本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建 議 者 提 供 之 資 料 ； 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 CRD/
Cochrane/PubMed/Embase 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組織之給付建議 及目前成本效益研究結果。
來源 報告日期
CADTH/pCODR
（加拿大）
至 2018 年 4 月 3 日止查無資料。
PBAC（澳洲） 於 2016 年 11 月、2017 年 3 月、2017 年 7 月、2017 年 11 月發佈共 4 份公開摘要文件。
NICE（英國） 於 2016 年 8 月公告一份相關醫療科技評估報告(TA405)。
其他醫療科技評估 組織
SMC（蘇格蘭）於 2017 年 2 月公告一份相關醫療科技評 估報告(1221/17)。
電子資料庫 CRD/ Cochrane/PubMed/Embase 共搜尋到 3 篇相關文獻。
建議者提供之資料 建議者未提出相關資料。
註：CRD 為 Centre for Reviews and Dissemination, University of York, England.的縮寫。
1. CADTH/pCODR（加拿大）[8]
加 拿 大 藥 品 及 醫 療 科 技 評 估 機 構 （ Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health, CADTH）預計於 2018 年 4 月 19 日召開專家審查委員會 會議(pERC Meeting)，對 FTD/TPI 複方用於先前曾接受或不適用於下列療法的轉 移性大腸直腸癌(metastatic colorectal cancer, mCRC)患者，包括 fluoropyrimidine、
oxaliplatin 和 irinotecan 為基礎的化療、抗血管內皮生長因子療法(anti-VEGF)和 抗表皮生長因子受體療法(anti-EGFR)，進行醫療科技評估，報告發布日期待確認。
2. PBAC（澳洲）[9-12]
澳洲藥品給付諮詢委員會（Pharmaceutical Benefits Advisory Committee，以 下簡稱 PBAC）於 2016 年 11 月、2017 年 3 月、2017 年 7 月、2017 年 11 月發佈 共 4 份公開摘要文件(Public Summary Document)，皆不建議收載本品用於先前曾 接 受 或 不 適 用 於 下 列 療 法 的 轉 移 性 大 腸 直 腸 癌 (mCRC) 患 者 ， 包 括 fluoropyrimidine、oxaliplatin 和 irinotecan 為基礎的化療、抗血管內皮生長因子療 法(anti-VEGF)和抗表皮生長因子受體療法(anti-EGFR)。此建議乃基於 PBAC 認 為本品的臨床效益有限(modest clinical benefit)，且在試驗中所觀察到的臨床效益 可能無法反映在臨床實踐上，而本品納入給付後將帶來 3000 萬至 6000 萬澳幣的 財務衝擊，對澳洲聯邦(Commonwealth)來說所承擔的機會成本相當可觀，故不建 議收載本品。
以下針對經濟分析內容進行摘述：
廠商提交以試驗為基礎(trial-based analysis)的經濟分析，比較 FTD/TPI 複方 與最佳支持性療法(best supportive care, BSC)。其使用分段存活模型(partitioned survival model)，將循環週期設為一個月，並以日常體能狀態(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status, ECOG-PS)定義病人的健康狀態，將其分為 ECOG-PS<1 、 ECOG-PS≥2 及 死 亡 三 種 ， 主 要 參 數 來 源 為 第 三 期 臨 床 試 驗 RECOURSE。分析結果顯示，FTD/TPI 複方相較於最佳支持性療法的遞增成本 效果比值(incremental cost-effectiveness ratio, ICER)為每個生命年(life year, LY) 45,000 至 75,000 澳幣，以及每個經健康生活品質校正生命年(quality-adjusted life year, QALY) 75,000 至 105,000 澳幣。PBAC 對此表示，以 ECOG-PS 定義病人的 健康狀態具有不確定性，過去 mCRC 相關的經濟評估模型皆使用疾病惡化來定 義，因透過影像檢查來評估疾病為較客觀的作法，且雖有研究證實 ECOG-PS 與 生活品質的相關性，但廠商參考的文獻中僅有部分病人為 mCRC，故 PBAC 對 於其效用值能否應用在 mCRC 病患存有疑慮。再者，PBAC 注意到廠商提交至 英國 NICE 的本品評估報告，係以疾病惡化來定義，且採用評估 regorafenib 的臨 床試驗 CORRECT 中的效用值。因此，PBAC 認為在模型中應以疾病是否惡化來 定義健康狀態會較合適，也有較完整的資料可使用。廠商於 PBAC 會議前嘗試 修正經濟模型，包括將存活期進行外推、以疾病惡化來定義健康狀態、採用臨床 試驗 CORRECT 的效用值參數等，修正後的 ICER 估計值為 45,000 至 75,000 澳 幣/QALY。然而，PBAC 表示修正後的分析結果與先前差異過大，具有不確定性。
整體來說，PBAC 認為在廠商所提的價格之下，FTD/TPI 複方的 ICER 估計值高 於可接受的程度，且有低估之虞。
財務影響方面，廠商預估 FTD/TPI 複方納入給付後未來六年，每年的淨成 本約為 3000 萬至 6000 萬澳幣。PBAC 針對廠商的財務分析表示，其在估算病人 數時未將符合「不適用於第一線與第二線療法」此條件之病人族群納入分析。再 者，廠商以國內病人的樣本數進行分析雖為合理，但未提供分析細節，故難以驗
證其估計結果。此外，考量到病人的 WHO 體能狀態必須為 1 或少於 1 才能使 用本品，PBAC 認為廠商可能高估了符合本品適應症之病人數。本品滲透率的部 分，廠商以問卷調查 13 位腫瘤科醫師的意見，然而 PBAC 表示部分醫師的行為 難以代表其他亦能開立處方之臨床人員，認為本品滲透率有高估之虞，且對於其 他國家的滲透率能否反映澳洲的臨床狀況亦有所疑慮。
廠商針對 PBAC 的評論多次修正提案內容，調整經濟模型的架構及各項參 數，亦進一步調降本品價格並提高還款(rebate)比例，最終的 ICER 估計值為 15,000 至 45,000 澳幣/LY 以及 45,000 至 75,000 澳幣/QALY。PBAC 表示該 ICER 值仍然 過高且具有不確定性。此外，PBAC 認為在試驗中所觀察到的本品效益，並不能 完全反映在臨床實踐上，因實際在臨床上以本品治療的病人，相較於被納入 RECOURSE 試驗的病人有較差的預後，對於本品副作用的耐受度較低。PBAC 另外提到試驗中部分病人曾接受過顆粒性白血球聚落刺激因子 (granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF)，但在澳洲臨床實踐上並無常規性地給予轉移性 癌症患者該藥品，故 PBAC 認為嗜中性白血球低下症(neutropenia)可能導致本品 劑量降低或延遲，進而影響本品的實際療效。廠商雖針對此部分進行敏感度分 析，然而，PBAC 表示此分析仍無法解決國內病人族群相較於試驗的病人族群有 較多合併症的事實。在財務影響的部分，廠商調降本品價格及提高還款比例後，
仍無法有效處理顯著的財務衝擊，本品納入給付未來六年的淨成本約為 3,000 萬 至 6,000 萬澳幣，對澳洲聯邦來說所承擔的機會成本相當可觀。綜合上述，PBAC 決議不建議收載本品。
3. NICE（英國）[13]
英國 國家健康及 照 護卓越 研 究院 (National Institute for Health and Care Excellence，以下簡稱 NICE)於 2016 年 8 月 24 日公告與本品相關之醫療科技評 估報告(TA405)，建議收載 FTD/TPI 複方在其上市許可範圍內做為轉移性大腸直 腸癌(mCRC)之治療用藥，須符合以下條件：(1)先前曾接受下列療法的成年患 者，包括 fluoropyrimidine、oxaliplatin 或 irinotecan 為基礎的化療、抗血管內皮生 長因子療法(anti-VEGF)和抗表皮生長因子受體療法(anti-EGFR)，或不適用於上 述療法的病患；且(2)廠商願意提供於病人用藥可近性方案(patient access scheme) 中同意的價格折扣(discount)。經濟評估內容摘要如下：
廠商提交一份比較 FTD/TPI 複方與安慰劑的經濟分析，使用分段存活模型 (partitioned-survival model)，並針對治療組與對照組分別建構兩個獨立模型。
NICE 的證據審查小組(Evidence Review Group, ERG)則偏好使用單一模型，且將 治療變項設為共變量(covariate)，因其認為存活模型具有等比例風險的假設 (proportional hazards assumption)。委員會表示整體存活期(overall survival)與無惡 化存活期(progression-free survival)的資料已相當完整，模型的選擇對分析結果並
無太大影響，認為廠商的作法較為合理。此外，本品劑量須依據病人的體表面積 (body surface area, BSA)計算，廠商以對數常態分佈(log-normal distribution)外推 病人的 BSA，而 ERG 認為應直接使用 RECOURCE 臨床試驗的真實數據。委員 會對此表示，試驗中病人的 BSA 雖較英國整體帄均值來的低，但經臨床專家證 實，晚期大腸直腸癌患者的 BSA 小於一般常規族群(general population)實屬合 理 ， 故 委 員 會 認 為 使 用 試 驗 中 的 資 料 為 較 佳 方 式 。 在 健 康 相 關 生 活 品 質 (health-related quality of life)方面，與本品相關的臨床試驗並無資料可參採，故廠 商的效用值來源為評估 regorafenib 的 CORRECT 試驗與先前 cetuximab 的 NICE 醫療科技評估報告，並將兩者的效用值取帄均值。然而 ERG 對 cetuximab 醫療 科技評估報告的效用值存有疑慮，認為僅需採用 CORRECT 試驗的參數。委員 會表示 CORRECT 試驗的病人族群與本案的目標族群相近，故同意 ERG 僅使用 CORRECT 試驗的數據即可。分析結果顯示，廠商估計 FTD/TPI 複方相較於最佳 支持性療法(best supportive care)的 ICER 值為 42,674 英鎊/QALY，然而委員會認 為 ERG 有較佳的分析方式，因此較認同 ERG 所估計的 49,392 英鎊/QALY。
生命臨終(end-of-life)的部分，符合本品適應症的 mCRC 病人帄均餘命(life expectancy)少於 24 個月，且在病人存活期僅有 7.9 個月的情況下，本品相較於最 佳支持性療法仍可延長病人壽命 3 個月以上，委員會認為其在臨床上提供了顯著 效益，故同意 FTD/TPI 複方做為 mCRC 第三線或更後續的用藥，符合生命臨終 治療的標準。
整體來說，委員會認為 FTD/TPI 複方符合生命臨終治療的標準，且最可信 的 ICER 估計值為 49,392 英鎊/QALY，是具有成本效益的治療選項，故建議收載 FTD/TPI 複 方 用 於 先 前 曾 接 受 下 列 療 法 的 mCRC 成 人 病 患 ， 包 括 fluoropyrimidine、oxaliplatin 或 irinotecan 為基礎的化療、抗血管內皮生長因子療 法(anti-VEGF)和抗表皮生長因子受體療法(anti-EGFR)，或不適用於上述療法的 病患，且廠商願意提供於病人用藥可近性方案中同意的價格折扣。
4. 其他醫療科技評估組織 (1) SMC（蘇格蘭）[14]
蘇格蘭藥物委員會（Scottish Medicines Consortium，以下簡稱 SMC）於 2017 年 2 月 13 日發布的第 1221/17 號報告中，依據生命臨終及孤兒相似藥品 (end-of-life and orphan-equivalent) 審 議流程 審 理此案 ，建議 在條 件之下收 載 FTD/TPI 複方，用於先前曾接受或不適用於下列療法的轉移性大腸直腸癌(mCRC) 成年患者，包括 fluoropyrimidine、oxaliplatin 和 irinotecan 為基礎的化療、抗血管 內皮生長因子療法(anti-VEGF)和抗表皮生長因子受體療法(anti-EGFR)。SMC 建 議收載的理由為本品相較於最佳支持性療法能改善 mCRC 病患的整體存活期，
且病人用藥可近性方案(Patient Access Scheme, PAS)可改善本品的成本效益，惟 此項建議是基於 PAS 能持續於蘇格蘭國民健康服務(NHS Scotland)中執行，或在 本品定價與目前藥品的價格相當或較低的條件之下建議給付。
以下針對經濟分析內容進行摘述：
廠商提交比較 FTD/TPI 複方最佳支持性療法的成本效用分析(cost-utility analysis)，目標族群為先前曾接受或不適用於 fluoropyrimidine、oxaliplatin 和 irinotecan 為基礎的化療、anti-VEGF 和 anti-EGFR 的 mCRC 患者。本品的臨床 地位為第三線或更後續的治療，因目前並無針對第三線治療的相關建議，故 SMC 認為以最佳支持性療法做為比較品應屬合理。廠商使用包含三個疾病狀態的分段 存活模型(partitioned-survival model)，評估期間為 10 年，每天為一個循環週期。
療效參數來源為第三期臨床試驗 RECOURSE 及第二期的日本臨床試驗，將兩試 驗的療效資料合併，並透過函數外推整體存活期與無惡化存活期。效用值方面，
療效參數來源為第三期臨床試驗 RECOURSE 及第二期的日本臨床試驗，將兩試 驗的療效資料合併，並透過函數外推整體存活期與無惡化存活期。效用值方面，