1. 其他醫療科技評估組織 (1) SMC（蘇格蘭）
2018 年 4 月 13 日於 SMC 網站以關鍵字「trifluridine」查詢獲得二筆紀錄，
其中一筆與本案有關[14]，相關意見摘錄如下。
A. SMC 建議
SMC 於 2017 年 2 月 13 日發布的第 1221/17 號報告中，依據生命臨終及孤 兒相似藥品（end-of-life and orphan-equivalent）審議流程審理此案，建議在有條 件之下收載 FTD/TPI 複方，用於先前曾接受或不適用於下列療法之 mCRC 成年 病人，包括以 fluoropyrimidine 為基礎、以 oxaliplatin 為基礎、以 irinotecan 為基 礎之化療、抗血管內皮生長因子療法（anti-VEGF）和抗表皮生長因子受體療法
（anti-EGFR）。SMC 建議收載的理由為 FTD/TPI 複方相較於最佳支持性療法，
可改善 mCRC 病人之整體存活期，且 PAS 可改善本品之成本效益；惟此項建議 是基於 PAS 能持續於蘇格蘭國民健康服務（National Health Service [NHS] Scot-land）中執行，或 FTD/TPI 複方定價與 PAS 協議中有效價格相當或較低時才建 議給付。
B. 臨床議題
CRC 為蘇格蘭第三常診斷出之癌症，大約占每年癌症診斷量之 12%；此外，
CRC 在蘇格蘭是死因第二位。在蘇格蘭，治療 mCRC 方式包含手術切除及系統 性抗腫瘤治療。抗癌症治療骨幹為 fluoropyrimidine 化學療法，搭配 oxaliplatin 或 irinotecan，組成 FOLFOX, FOLFIRI, CapOX 等療程。生物製劑如 EGFR 之單 株抗體（cetuximab）及 VEGF 抑制劑（afliberecpt）會經由 SMC/Healthcare
Im-provement Scotland 建 議 給 付 於 特 定 病 人 ； 而 其 他 治 療 選 擇 如 VEGF 抗體 bevacizumab、EGFR 抗體 panitumumab、多重激酶（multi-kinase）抑制劑 regorafenib 等有獲得許可治療 mCRC，但並未被推薦在 NHS Scotland 使用。FTD/TPI 複方 被核准使用之臨床情境及地位為最後線。從 RECOURSE 試驗及 regorafenib 之樞 紐試驗（CORRECT 試驗）中可以得知此情境下以 BSC 處置之病人存活中位數 分別為 5.2 及 5.0 個月。因此，FTD/TPI 複方符合 SMC 之臨終及孤兒藥等價
（orphan-equivalent）標準。
在比較品部分，BSC 是最相關之比較品。Regorafenib 被核准用於治療 mCRC，但並未被 SMC 建議使用。
SMC 所諮詢之臨床專家認為此治療範疇有未滿足需求，即在蘇格蘭中此類 病人缺乏治療選擇。
RECOURSE 試驗在 BSC 背景下提供了 FTD/TPI 複方對比安慰劑之比較資 料；BSC 被認為是當時 NHS Scotland 實務上相關比較對象。FTD/TPI 複方與顯 著整體存活有相關，HR 為 0.69、整體存活中位數可增加 2 個月，一年整體存活 率為 10%。歐洲藥物管理局（European Medicines Agency）認為在此疾病階段背 景中，雖然效益絕對值微小，但臨床上是有關連性的。然而，研究並未監測受試 者健康相關生活品質（health-related quality of life [HRQoL]）之衝擊。申請中並 未呈現任何 HRQoL 資料。兩組間 PFS 中位數差異微小（FTD/TPI 複方組多 0.3 個月），但 PFS 存活曲線在中位數後分離。在 4 個月時，PFS 之效益較為明顯。
RECOURSE 試驗受試者被要求在先前需經過 VEGF 抗體 bevacizumab 治 療，而此並未被 NHS Scotland 給付。一項在日本進行之第二期研究可提供支持 性證據，即 FTD/TPI 複方用於治療未曾接受 bevacizumab 之病人。此研究之次族 群分析結果顯示以 FTD/TPI 複方治療未曾接受 bevacizumab 病人之效果並未有負 面影響。另一方面，約有五分之一 RECOURSE 試驗受試者在進入試驗前曾接受 regorafenib 治療，而 regorafenib 在 NHS Scotland 並非常規可獲得給付之藥品。
次族群分析結果顯示 FTD/TPI 複方在治療未曾接受 regorafenib 治療之病人時，
仍有維持住治療效果。
給付 FTD/TPI 複方對處理全身性抗腫瘤療程治療失敗後之未滿足需求有幫 助。SMC 諮詢之臨床專家則認為 RECOURSE 試驗整體而言是穩健的；而基於此 試驗所展現出 FTD/TPI 複方之有效性，此複方在治療上確有優勢。
從處理 AEs 角度而言，特別是骨髓抑制及胃腸道毒性，可能會有需要醫療 服務意義，且藥品特性整理建議對此應調整劑量。在上市前研究中，有約 50%
病人需要延後療程起始時間，15%病人需要降低劑量。
2. 電子資料庫相關文獻 (1) 搜尋方法
本報告用於搜尋 Cochrane/PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如下：
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、療效測 量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：
Population 轉移性結腸直腸癌 Intervention Trifluridine/tipiracil Comparator 不設限
Outcome 不設限
Study design 隨機對照試驗、系統性文獻回顧、統合分析
依照上述之 PICOS，透過 Cochrane/PubMed/Embase 等文獻資料庫，以 colorectal cancer、trifluridine、tipiracil、TAS-102 及相關字詞做為關鍵字進行搜 尋，搜尋策略請見附錄一。
(2) 搜尋結果
2018 年 4 月 16 日以上述關鍵字進行搜尋後，於 Pubmed 搜尋到 42 筆紀錄、
Embase 搜尋到 10 筆紀錄、Cochrane Library 搜尋到 68 筆紀錄。最終納入 3 項 RCTs 及 1 項系統性文獻回顧（systematic review [SR]）及 1 項網絡統合分析
（network meta-analysis [NMA]）。
A. TERRA Study (Xu et al. [2018])[15]
TERRA 試驗為一項第三期、雙盲、多國多中心隨機對照試驗。此試驗收納 406 名已接受過或無法耐受至少 2 項療程，包含 fluoropyrimidine, irinotecan, ox-aliplatin 等化學治療之 mCRC 病人；不限制病人先前是否曾接受過 EGFR 抑制劑 或 VEGF 抑制劑；受試者須為 18 歲以上，且 ECOG PS 分數須為 1 或 0。
此試驗共納入 406 受試者，其中 305 名為中國籍、81 名為韓國籍、20 名為 泰國籍，以 KRAS 基因型、國籍分層後，依 2:1 比例隨機分派至 FTD/TPI 複方組
（271 名）及安慰劑組（135 名）。主要治療停止條件為疾病惡化；此外，若受試 者發生不良反應或耐受性問題時，試驗人員可依試驗計畫書暫停治療或降低治療 劑量至多三次；若超過 3 次或降低劑量後無法達到回復治療標準，則受試者須停 止治療。主要試驗結果為整體存活；關鍵次要指標為無惡化存活及安全性、耐受 性。
文獻中說明整體存活截止日期為 2016 年 2 月 16 日。在結果方面，FTD/TPI 複方組較安慰劑組延長整體存活中位數 0.7 個月；PFS 較安慰劑組延長 0.2 個月
（表十一）。
在安全性方面，32 名（8.5%）FTD/TPI 複方組受試者及 1 名（0.7%）安慰 劑組受試者至少降低一次劑量。此外，療程起始時間在 FTD/TPI 複方組有 77 名
（33.2%）受試者延後 4 至 7 天，安慰劑組則有 5 名病人（4.5%）；延後超過 8 天者在 FTD/TPI 複方組有 33 名（14.2%），在安慰劑組有 2 名（1.8%）。在 AE 部分，FTD/TPI 複方組有 27 名（10.0%）受試者因 AEs 導致治療停止，而在安 慰劑組有 13 名（9.6%）病人；前者最常之原因為小腸阻塞、嘔吐、疲勞，後者 最 常 之 原 因 為 食 慾 不 振 （ anorexia ）。 在 治 療 期 間 發 生 之 不 良 事 件
（treatment-emergent AEs）導致死亡部分，FTD/TPI 複方組有 5 名受試者（原因 分別為小腸阻塞、未知原因、肝衰竭、肺炎、急性腎衰竭），安慰劑組有 1 名受 試者，原因為食慾不振。上述二組之 AE 導致死亡案例皆不被認為與治療有關。
FTD/TPI 複方組共有 63 名（23.2%）受試者發生 SAEs，安慰劑組則有 31 名（23.0%）
受試者。在 AE 種類部分，FTD/TPI 複方組在血液學相關異常明顯要比安慰劑組 高；但未有回報嗜中性球低下發燒（febrile neutropenia）。TERRA 試驗主要 AEs 整理於表十二。
TERRA 試驗由大鵬藥品（Taiho Pharmaceutical）贊助。
表十一、TERRA 試驗主要結果整理 FTD/TPI 複方
（n = 271） 安慰劑（n = 135） Hazard ratio P value 整 體 存 活 月 數 中
位數（95% CI） 7.8 (7.1 to 8.8) 7.1 (5.9 to 8.2) 0.79 (0.62 to 0.99) P = 0.035 無 惡 化 存 活 期 中
位數（95% CI） 2.0 (1.9 to 2.8) 1.8 (1.7 to 1.8) 0.43 (0.34 to 0.54) P < 0.001
FTD/TPI: trifluridine, tipiracil; CI: confidence interval
表十二、TERRA 試驗主要不良事件及實驗室檢查異常整理，摘錄任何 Grade 發 生率 5%以上
不良事件 FTD/TPI 複方（n = 271） 安慰劑（n = 135）
任何 Grade Grade 3 以上 任何 Grade Grade 3 以上 與治療有關，但非血液相關之 TEAE
任何事件 244 (90.0) 124 (45.8) 70 (51.9) 14 (10.4) 噁心 98 (36.2) 2 (0.7) 15 (11.1) 0 食 慾 不 振
（anorexia） 67 (24.7) 2 (0.7) 10 (7.4) 0 疲勞（fatigue） 55 (20.3) 4 (1.5) 9 (6.7) 0 嘔吐 50 (18.5) 2 (0.7) 5 (3.7) 0 腹瀉 40 (14.8) 2 (0.7) 3 (2.2) 1 (0.7)
虛弱（asthenia） 20 (7.4) 2 (0.7) 5 (3.7) 0 差於起始之臨床指標
血液學方面
貧血 209 (77.1) 48 (17.7) 52 (38.5) 8 (5.9) 白血球低下 190 (70.1) 56 (20.7) 4 (3.0) 0 嗜中性球低下 182 (67.2) 90 (33.2) 1 (0.7) 0 淋巴球低下 146 (53.9) 39 (14.4) 34 (25.2) 3 (2.2) 血小板低下 96 (35.4) 8 (3.0) 10 (7.4) 2 (1.5) 淋巴球增生 4 (1.5) 1 (0.4) 1 (0.7) 0 生化指標方面
鹼性磷酸酶升
高 91 (33.6) 11 (4.1) 58 (43.0) (3.7) 高血糖 98 (36.2) 7 (2.6) 50 (37.0) 3 (2.2) 總膽紅素升高 99 (36.5) 19 (7.0) 28 (20.7) 10 (7.4) 低白蛋白血症 78 (28.8) 8 (3.0) 44 (32.6) 0 低血鈉 81 (29.9) 12 (4.4) 38 (28.1) 6 (4.4) 低血鈣 77 (28.4) 3 (1.1) 33 (24.4) 1 (0.7) AST 升高 63 (23.2) 10 (3.7) 40 (29.6) 7 (5.2) ALT 升高 48 (17.7) 3 (1.1) 29 (21.5) 4 (3.0) 肌酸酐 31 (11.4) 2 (0.7) 11 (8.1) 1 (0.7)
FTD/TPI: trifluridine, tipiracil;TEAE: treatment-emergent adverse events; AST: aspartate aminotransferase; ALT: alanine ami-notransferase
B. RECOURSE 試驗 (Mayer et al. [2015])[16]
此試驗為第三期雙盲隨機臨床對照試驗。受試者必須罹患細胞學證實或有病 史之結腸或直腸腺癌，且已轉移，並經過至少 2 項療程治療無效；療程必須包含 fluoropyrimidines, irinotecan, oxaliplatin, bevacizumab 等；KRAS 基因型為 wild type 者須再接受至少一項 EGFR 抗體。若病人是因耐受性問題而停止上述治療亦符合 納入條件；若病人在接受輔助性化學治療（adjuvant chemotherapy）後 6 個月內 或是在治療期間內復發，該輔助性治療亦可算做一項療程。此外，受試者須為 18 歲以上，ECOG PS 分數必須為 0 或 1 分
此試驗共納入 800 名受試者，依腫瘤 KRAS 基因型、距離首次診斷 mCRC 時間（小於 18 個月及 18 個月以上）、地理位置等分層後，再依 2:1 比例隨機分 派至 FTD/TPI 複方組（534 名）及安慰劑組（266 名）。試驗計劃書中允許最多 可減少劑量 3 次。主要治療停止條件為疾病惡化、發生嚴重不良事件（severe adverse events）、死亡、醫師判斷停止治療符合受試者最佳利益等。
主要試驗指標為整體存活。次要試驗指標包含無惡化存活、腫瘤反應、疾病
控制、安全性等。
FTD/TPI: trifluridine, tipiracil; CI: confidence interval
安全性部分，在 FTD/TPI 複方組中有 53%受試者在開始新療程時因毒性而 延遲 4 天以上；其中又約有半數延遲超過 8 天。FTD/TPI 複方組中有 73 名（14%）
受試者需要降低劑量，其中分別有 53 名受試者降低一次、18 名降低兩次、2 名 降低三次。FTD/TPI 複方組中有 4%受試者因 AE 停止治療，而安慰劑組有 2%。
RECOURSE 試驗不良事件整理參見表十三。
RECOURSE 試驗由大鵬藥品（Taiho Pharmaceutical）贊助。
表十三、RECOURSE 試驗不良事件整理[16]
不良事件 與 fluoropyrimidine 治療有關之 AEs
嗜 中 性 球 低 下 發 燒 （ febrile
neutropenia） 20 (4) 20 (4) 0 0
口炎（stomatitis） 43 (8) 2 (<1) 17 (6) 0 手足症候群（hand–foot
syn-drome） 12 (2) 0 6 (2) 0 肌酸酐（creatinine）升高 71/527
(13) 5/527 (<1) 32/263
(12) 2/263 (<1)
FTD/TPI: trifluridine, tipiracil; AE: adverse event; AST: aspartate aminotransferase; ALT: alanine aminotransferase;
*包含心肌梗塞、心絞痛、心肌缺血
†百分比所使用之分母為開始治療後至少有一次測量之病人數
C. Yoshino et al. (2012)[17]
此試驗為第 2 期、多中心、雙盲隨機對照試驗。受試者必須年滿 20 歲，確 診為 mCRC 並已接受過至少 2 項療程（包含 fluoropyrimidines, irinotecan, oxali-platin）而無效或無法耐受之。受試者 ECOG PS 分數必須介於 0 至 2。
（objective response）、疾病控制、反應持續時間、不良事件等等。
此試驗整體存活截止日為 2011 年 2 月 4 日。在結果方面，FTD/TPI 複方組 整體存活中位數為 9.0 個月（95% CI 為 7.3 至 11.3），安慰劑組為 6.6 個月（4.9
此試驗整體存活截止日為 2011 年 2 月 4 日。在結果方面，FTD/TPI 複方組 整體存活中位數為 9.0 個月（95% CI 為 7.3 至 11.3），安慰劑組為 6.6 個月（4.9