朗斯弗 ® 膜衣錠 15 毫克/ 20 毫克 (LONSURF ® Film-Coated Tablet 15 mg /20 mg)
醫療科技評估報告
「藥物納入全民健康保險給付建議書-藥品專用」資料摘要
藥品名稱 LONSURF® Film-Coated
Tablet 15 mg /20 mg 成分 trifluridine/tipiracil HCl
建議者 台灣東洋藥品工業股份有限公司
藥品許可證持有商 台灣東洋藥品工業股份有限公司 含量規格劑型 15 mg/tab 8~1000 粒 PTP 鋁箔盒裝
20 mg/tab 8~1000 粒 PTP 鋁箔盒裝
主管機關許可適應症
適用於治療先前曾接受下列療法的轉移性大腸直腸癌之成人患 者，包括 fluoropyrimidine, oxaliplatin 及 irinotecan 為基礎的化 療，和抗血管內皮生長因子療法;若 RAS 為原生型(wild type)，
則需接受過抗表皮生長因子受體(anti-EGFR)療法。
建議健保給付之適應
症內容 同主管機關許可適應症。
建議健保給付條件 ■無
□有，
建議療程
建議劑量為每劑 35 毫克/平方公尺，至多每劑 80 毫克（劑量以 trifluridine 之含量表示），每日兩次，早晚餐後一小時內服用。
一個週期為 28 天，於第 1 天至第 5 天及第 8 天至第 12 天服藥，
直到疾病惡化或是發生無法耐受之副作用。
建議者自評是否屬突 破創新新藥
■非突破創新新藥
□突破創新新藥 健保是否還有給付其
他同成分藥品
■無同成分（複方）健保給付藥品
□有，藥品名為 ，從民國 年 月 日起開始給付
醫療科技評估報告摘要
摘要說明：
一、 參考品：本報告考量目前臨床指引、ATC 分類、適應症、直接比較及間接比較證 據後，建議療效部分參考品可為 regorafenib。
二、 主要醫療科技評估組織之給付建議：如表二。
三、 相對療效與安全性（人體健康）：3 項試驗（TERRA 試驗、RECOURSE 試驗、Yoshino et al. (2012)）均證實 trifluridine/tirpiracil 複方相對於最佳支持療法（best supportive care）而言具有效性；然而根據 Abrahao et al. (2017) 此份網絡統合分析結果，
regorafenib 與 trifluridine/tirpiracil 複方兩者整體存活並未發現統計上顯著差異。3 項試驗、一份系統性回顧、一份網絡統合分析、一份回溯性世代研究皆顯示兩者 在安全性部分則呈現不同樣態：trifluridine/tirpiracil 複方以血液學方面不良事件為 主，而 regorafenib 則以手足症候群及肝功能不良較為明顯。
四、 醫療倫理：在主要醫療科技評估組織中，其中，蘇格蘭藥物委員會，依據生命臨 終及孤兒相似藥品(end-of-life and orphan-equivalent)審議流程審理此案，建議在特 定限縮條件之下收載 trifluridine/tipiracil。
五、 成本效益：建議者未提供適用我國情境之成本效益分析。澳洲 PBAC 的評估報告 中指出，本品的 ICER 估計值為 15,000 至 45,000 澳幣/LY 以及 45,000 至 75,000 澳 幣/QALY。英國 NICE 的評估報告中指出，FTD/TPI 複方符合生命臨終治療的標準，
ICER 估計值為 49,392 英鎊/QALY。英國 SMC 的評估報告中指出，基礎分析結果 顯示，在考量 PAS 的情況下，FTD/TPI 複方相較於最佳支持性療法的 ICER 值為 49,225 英鎊/QALY。
六、 財務衝擊：本報告依據 107 年 6 月健保署藥品專家諮詢會議初核之本品價格，重 新計算本品之財務影響。預估 2019 至 2023 年，有 168 至 1,028 名病患使用本品，
本品年度藥費約為第一年的 3,100 萬元至第五年的 1 億 8,700 萬元，扣除取代費用 後，對健保的財務影響約為第一年增加 145 萬元至第五年增加 885 萬元。在敏感 度分析的部分，針對本品劑量、regorafenib 既有市佔率、本品市佔率等參數進行調 整後，對健保的財務影響約為第一年增加 70 萬元至 524 萬元之間，第五年增加 800 萬元至 3,200 萬元之間。
表一 本次提案藥品與目前健保已收載藥品（參考品）之比較資料
本案藥品 參考品 1
商品名 LONSURF® Film-Coated Tablet 15 mg /20 mg
朗斯弗®膜衣錠 15 毫克／20 毫克
Stivarga® Film-Coated Tablets 40mg 癌瑞格®膜衣錠 40 毫克
主成分/
含量
15 mg: trifluridine 15mg/
tirpiracil hydrochloride 7.065 mg
regorafenib 40 mg
20 mg: trifluridine 20 mg/
tirpiracil hydrochloride 9.42 mg 劑型/包
裝 膜衣錠 膜衣錠
WHO/A
TC 碼 L01BC59 L01XE21 主管機
關許可 適應症
適用於治療先前曾接受下列療法 的轉移性大腸直腸癌之成人患 者，包括 fluoropyrimidine, oxaliplatin 及 irinotecan 為基礎的 化療，和抗血管內皮生長因子療 法;若 RAS 為原生型(wild type)，
則需接受過抗表皮生長因子受體 (anti-EGFR)療法。
大腸直腸癌： Regorafenib 適用於治療 先前曾接受下列療法的轉移性大腸直 腸癌(mCRC)患者，療法包括
fluoropyrimidine-、oxaliplatin-、
irinotecan-為基礎的化療，和抗血管內皮 生長因子((anti-VEGF)等療法；若 KRAS 為原生型(wild type)，則需接受過抗表皮 生長因子受體(anti-EGFR)療法。 腸胃 道間質腫瘤： 適用於治療先前曾接受 imatinib mesylate 和 sunitinib malate 患者 之局部晚期、無法切除或轉移性的胃腸 道間質瘤。 肝細胞癌： 適用於治療曾 接受 sorafenib 治療的肝細胞癌(HCC)病 患。
健保給 付條件
擬訂中 轉移性大腸直腸癌(mCRC)：
1. 用於治療先前曾接受下列療法的轉 移性大腸直腸癌(mCRC)患者，療法 包括 fluoropyrimidine、oxaliplatin、
irinotecan 為基礎的化療，和抗血管 內皮生長因子(anti-VEGF)等療法；
若 K-ras 為原生型(wild type)，則需 接受過抗表皮生長因子受體
(anti-EGFR)療法。
2. 須經事前審查核准後使用，每次申 請事前審查之療程以 8 週為限，再 次申請必須提出客觀證據（如：影 像學）證實無惡化，才可繼續使用。
健保給 付價
擬訂中 941 元/錠
仿單建 議劑量 與用法
建議劑量為每劑 35 毫克/平方公 尺，至多每劑 80 毫克（劑量以 trifluridine 之含量表示），每日兩 次，早晚餐後一小時內服用。劑
一個服藥週期為 28 天，建議劑量為每 每日一次口服 160 mg (四顆 40 mg 藥 錠)。
量的計算為進位至最接近之 5 的 倍數。
療程 一個週期為 28 天，於第 1 天至第 5 天及第 8 天至第 12 天服藥，直 到疾病惡化或是發生無法耐受之 副作用。
每 28 天服藥 21 天。持續接受治療直到 病況惡化或發生無法接受的毒性。
每療程 花費
擬訂中 每 28 天療程 79,044 元。
具直接比較試驗
（head-to-head comparison）
具間接比較
（indirect comparison）
近年來，最多病人使用或使用量最多的藥品
目前臨床治療指引建議的首選
其他考量因素，請說明：
註 1：若經審議認定本品屬於突破創新新藥，則表列之參考品僅供療效比較，而不做為核價之依據；若 審議認定本品尚不屬於突破創新新藥，則表列之參考品可做為療效比較及核價之依據。
註 2：與本案藥品無關適應症以灰階呈現。
表二 主要醫療科技評估組織之給付建議
來源 最新給付建議
CADTH/pCODR
（加拿大）
民國 107 年 4 月 25 日查詢到一筆申請紀錄。該申請於 106 年 11 月 6 日提交，pCODR 預計於 107 年 5 月 17 日公布初步結果。
PBAC（澳洲）
民國 105 年 11 月、106 年 3 月、106 年 7 月、106 年 11 月公布。
PBAC 皆不建議收載本品用於先前曾接受或不適用於下列療法 的轉移性大腸直腸癌(mCRC)患者，包括以 fluoropyrimidine 為基 礎，及以 oxaliplatin 為基礎，及以 irinotecan 為基礎之化療、抗 血管內皮生長因子療法(anti-VEGF)和抗表皮生長因子受體療法 (anti-EGFR)。此建議乃基於 PBAC 認為本品的臨床效益有限 (modest clinical benefit)，且在試驗中所觀察到的臨床效益可能無 法反映在臨床實踐上，而本品納入給付後將帶來 3,000 萬至 6,000 萬澳幣的財務衝擊，對澳洲聯邦(Commonwealth)來說所承 擔的機會成本相當可觀，故不建議收載本品。
NICE（英國）
民國 105 年 8 月 24 日公告與本品相關之醫療科技評估報告 (TA405)，建議收載 trifluridine-tipiracil 在其上市許可範圍內做為 轉移性大腸直腸癌(mCRC)之治療用藥，須符合以下條件：(1) 先 前 曾 接 受 下 列 療 法 的 成 年 患 者 ， 包 括 fluoropyrimidine 、 oxaliplatin 或 irinotecan 為基礎的化療、抗血管內皮生長因子療 法(anti-VEGF)和抗表皮生長因子受體療法(anti-EGFR)，或不適 用於上述療法的病患；且(2)廠商願意提供於病人用藥可近性方 案(patient access scheme)中同意的價格折扣(discount)。
註：CADTH 為 Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 加拿大藥品及醫療科技評估機構的 縮寫；
pCODR 為 pan-Canadian Oncology Drug Review 加拿大腫瘤藥物共同評估組織的縮寫，於 2010 年成 立成為 CADTH 的合作夥伴，主要負責評估新腫瘤藥物的臨床證據及成本效益；
PBAC 為 Pharmaceutical Benefits Advisory Committee 藥品給付諮詢委員會的縮寫；
NICE 為 National Institute for Health and Care Excellence 國家健康暨照護卓越研究院的縮寫。
VEGF: vascular endothelial growth factor, EGFR: epidermal growth factor receptor
【朗斯弗 ® 膜衣錠 15 毫克/ 20 毫克】醫療科技評估報告
報告撰寫人：財團法人醫藥品查驗中心醫藥科技評估組 報告完成日期: 民國 107 年 10 月 03 日 前言：
近年來世界各國積極推動醫療科技評估制度，做為新藥、新醫材給付決策參 考，以促使有限的醫療資源能發揮最大功效，提升民眾的健康福祉。醫療科技評 估乃運用系統性回顧科學實證證據的方式，對新穎醫療科技進行療效與經濟評 估。為建立一專業、透明、且符合科學性的醫療科技評估機制，財團法人醫藥品 查驗中心（以下簡稱查驗中心）受衛生福利部委託，對於建議者向衛生福利部中 央健康保險署（以下簡稱健保署）所提出之新醫療科技給付建議案件，自收到健 保署來函後，在 42 個日曆天內完成療效與經濟評估報告（以下稱本報告），做為 全民健康保險審議藥品給付時之參考，並於健保署網站公開。惟報告結論並不代 表主管機關對本案藥品之給付與核價決議。
本報告彙整國外主要醫療科技評估組織對本案藥品所作之評估結果與給付 建議，提醒讀者各國流行病學數據、臨床治療型態、資源使用量及單價成本或健 康狀態效用值可能與我國不同。另本報告之臨床療效分析僅針對本建議案論述，
讀者不宜自行引申為其醫療決策之依據，病人仍應與臨床醫師討論合適的治療方 案。
一、疾病治療現況
轉移性結腸直腸癌（metastatic colorectal cancer [mCRC]）臨床分期為第四 期。轉移途徑常經由淋巴或血行散布，故常見轉移位置包含淋巴結、肝臟、肺臟、
腹膜。根據民國 104 年癌症登記年報[1]，新診斷為結腸癌人數為 10,749 人，其 中有 1,736 人臨床期別為第四期（即已遠端轉移），佔 16.2%；新診斷為直腸癌人 數為 5,755 人，臨床期別為第四期者人數為 875 人，佔 15.2%。mCRC 病人可能 會發生與轉移位置有關症狀；右上腹痛、腹脹、早期飽腹感（early satiety）、鎖 骨上腺病（supraclavicular adenopathy）、肚臍周圍結節（periumbilical nodules）
等皆可能為轉移後產生之徵兆或症狀。
mCRC 在治療方面為連續過程，其中間界線並無明確界定，而是依照個別病 人共病（comorbidity）、體能狀態（performance status）、藥品毒性反應、腫瘤對 療程反應等等來選擇治療以及決定劑量。
歐洲腫瘤學學會 ESMO（European Society for Medical Oncology Congress）
mCRC 治療指引共識[2]中指出，mCRC 病人可由臨床表徵將病人分為「適合（fit）」
及「不適合（unfit）」接受治療兩類。適合治療病人又可依可切除與否區分，可 切除者則應先接受手術以及後續化學治療（化療）；初始無法切除者，再依腫瘤 情形判斷，有機會可切除者應接受積極（intensive）化學治療，臨床治療目標為 縮小腫瘤（tumor shrinkage）、達到「治癒」（無疾病證據）；完全無法切除者臨床 治療目標為控制病情、減緩疾病進展（control of progression）。不適合積極治療 病人則以最佳支持療法為主（best supportive care [BSC]），臨床目標為使病人進 入安寧緩和狀態（palliative）。對於「適合」進行治療之病人，還可依 RAS 及 BRAF 基因型決定最適當之治療策略；此外，當一段積極治療之主要療程結束後且反應 良好時，可接受低強度維持療法直至疾病再度進展。對於「不適合」之病人，若 醫師認為仍可接受（suitable）治療並得到益處，第一線首選為 fluoropyrimidine + bevacizumab、次選為降低劑量之雙重化學治療（CT doublet）；若表皮生長因子 受體（epidermal growth factor receptor [EGFR]）為野生型（wild type），還可有第 三選擇為 EGFR 抗體（cetuximab 或 panitumumab）。維持治療首選為合併 FP, bevacizumab，次選為 fluoropyrimidine；若醫師認為完全無法接受治療之病人則 建議接受 BSC。ESMO mCRC 治療共識指引改編版治療部分整理於表三。
美國國家癌症資訊網（National Comprehensive Cancer Network [NCCN]）結 腸癌治療指引[3]及直腸癌治療指引[4]將晚期或轉移性病人分為適合接受積極治 療者，及不適合接受積極治療者者。對於可接受積極治療者，NCCN 建議第一線 可 接 受 化 療 療 程 包 含 mFOLFOX6, FOLFIRI, CapeOX, infusional 5-fluorouracil/leucovorin (5-FU/LV), capecitabine, FOLFOXIRI 等六種b；另外再依 腫瘤位置與 RAS 基因型選擇加入 EGFR 受體抑制劑或血管內皮生長因子
（vascular endothelial growth factor [VEGF]）抑制劑。對於不適合接受積極治療 者，NCCN 建議以毒性較低之 5-FU/LV 或 capecitabine、或 EGFR 受體抑制劑
（KRAS/NRAS wild type 且腫瘤位於左側者）、或 programmed cell death 1 （PD-1）
受體抑制劑（核酸誤配修復酵素喪失 [defective mismatch repair]／微小衛星體不 穩定性 [microsatellite instability]者）等治療；若病人恢復至可接受積極治療者時 再考慮上述第一線治療，若未能恢復時則給予 BSC。
疾病進展後，後續治療骨幹是依首次治療時選擇 oxaliplatin 或 irinotecan 決 定，即第二線治療應換用另一種。若第一線未曾用過 bevacizumab，在後線應加 入併用；若第一線已用過，則可考慮續用或改用 aflibercept（需考慮主幹必搭配 FOLFIRI，故僅適用於第一線使用 FOLFOX）或 ramucirumab 等。使用 EGFR 抑 制劑c需考量 RAS 基因型；除基因型考量外，在 ESMOd mCRC 治療共識指引改
b mFOLFOX6: oxaliplatin, leucovorin, 5-fluorouracil (5-FU); FOLFIRI: irinotecan, leucovorin, 5-FU;
CapeOX: capecitabine, oxaliplatin; FOLFOXIRI: irinotecan, oxaliplatin, leucovorin, 5-FU
c Cetuximab and panitumumab
編版中認為 EGFR 抑制劑僅適用於腫瘤位於左側，而 NCCN 指引則認為在第一 線治療時腫瘤需位於左側，若於後線考量時腫瘤位於右側亦可選用。除此之外，
若 BRAF 基因有突變者亦不建議使用 EGFR 抑制劑。NCCN 轉移性結腸癌與直腸 癌指引整理於表四。
在最後線治療選擇方面，ESMO 指引共識[2]與 NCCN 指引[3, 4]中皆建議 regorafenib 或合併 trifluridine, tipiracil (FTD/TPI)複方；而 NCCN 在第二線、第三 線、第四線多建議 PD-1 受體抑制劑，但使用後若無療效則是回到同階段其他治 療。
d European Society for Medical Oncology，歐洲腫瘤醫學會
表三、ESMO mCRC 治療指引共識治療部分整理[2]
治療目標 減 少 癌 細 胞 （ 縮 小 腫 瘤）
疾病控制（控制疾病進 展）
Molecu- lar profile
RAS wt RAS mt BRAF mt RAS wt RAS mt BRAF mt
第一線 首選 原 發 位 置 為左側
CT doubleta + EGFR antibodyb, c
CT doubleta + bevaci- zumab
FOLFOXIRI + bevaci- zumab
CT doubleta + EGFR antibodyb
CT doubleta + bevaci- zumab
FOLFOXIRI ± bevaci- zumab
原 發 位 置 為右側
FOLFOXIRI + bevaci- zumab
CT doubleta + bevaci- zumab
FOLFOXIRI + bevaci- zumab
CT doubleta + bevaci- zumab
CT doubleta + bevaci- zumab
FOLFOXIRI ± bevaci- zumab
次選 CT doubleta + bevaci- zumab
FOLFOXIRI + bevaci- zumab
CT doubleta + bevaci- zumab
FP + bevacizumab CT doubleta + bevaci- zumab
第三選擇 FOLFOXIRI FOLFOXIRI
維持治療
首選 FP + bevacizumab FP + bevacizumab FP + bevacizumab FP + bevacizumabd FP + bevacizumab FP + bevacizumab
次選 pause
第二線
首選 CT doubleta + bevaci- zumab
CT doubleta + bevaci- zumab
CT doubleta + bevaci- zumab
CT doubleta + bevaci- zumab or CT doubleta + EGFR antibodyb
CT doubleta + bevaci- zumab
CT doubleta + bevaci- zumab
次選 CT doubleta + EGFR antibodyb, e or FOLFIRI
+ afliber-
cept/ramucirumab
FOLFIRI + afliber- cept/ramucirumab
FOLFIRI + afliber- cept/ramucirumab
FOLFIRI + afliber- cept/ramucirumab
FOLFIRI + afliber- cept/ramucirumab
FOLFIRI + afliber- cept/ramucirumab
第三線
首選 CT doubleta + EGFR antibodyb, e or irinotecan + cetuximabe
Regorafenib or FTD/TPI
Regorafenib or FTD/TPI
CT doubleta + EGFR antibodyb,e or irinotecan + cetuximabg
Regorafenib or FTD/TPI
Regorafenib or FTD/TPI
次選 EGFR antibody mono- therapye
EGFR antibody mono- therapye
第三選擇 Regorafenib or Regorafenib or
FTD/TPI FTD/TPI
aCT doublet, SOX (S-1 plus oxaliplatin) is an alternative to FOLFOX (infusional 5-fluorouracil, leucovorin and oxaliplatin) or, CAPOX, (capecitabine plus oxaliplatin), and S-1 plus irinotecan is an alternative to FOLFIRI (infusional 5-fluorouracil, leucovorin and irinotecan).
bCetuximab and panitumumab EGFR-targeting monoclonal antibody therapies. Panitumumab is approved first line in combination with FOLFOX and second line in combination with FOLFIRI for patients who have received first-line fluoropyrimidine-based chemotherapy (excluding irinotecan).
cIn patients in need of a rapid reduction of tumour burden because of impending clinical threat, impending organ dysfunction and severe disease-related symptoms a similar strategy can be proposed, although the con- sensus on the preferred treatment of choice was less strong. For those patients who have RAS wt disease, a cytotoxic doublet plus an EGFR antibody is a preferred option. A cytotoxic triplet plus or minus bevacizumab may be an alternative for selected, very fit and motivated patients.
dIn patients where a bevacizumab-containing regimen was started. In patients where a cetuximab-containing combination was started: pause or less intensive regimen.
eIf not yet pretreated with EGFR antibody.
BSC, best supportive care; CT, chemotherapy; EGFR, epidermal growth factor receptor; FP, fluoropyrimidine; FOLFOXIRI, infusional 5-fluorouracil, leucovorin, irinotecan and oxaliplatin; mt, mutant; FTD/TPI, trifluridine/tipiracil; wt, wild-type.
表四、NCCN 轉移性結腸癌／直腸癌指引治療部分整理[3, 4]
第一線治療 惡化後接續治療 1 惡化後接續治療 2 惡化後接續治療 3 惡化後接續治療 4 惡化後接續治療 5
FOLFOX ± bevaci- zumab or
CAPEOX ± bevaci- zumab or
FOLFOX + (cetuxi- mab or panitumumab)
FOLFIRI or irinotecan
FOLFIRI + (bevaci- zumab or ziv-aflibercept or ramucirumab)
Irinotecan + (bevaci- zumab or ziv-aflibercept or ramucirumab)
Irinotecan + (cetuximab or panitumumab)
Regorafenib
Trifluridine + tipiracil
Regorafenib
Trifluridine + tipiracil
Best supportive care
Regorafenib
Trifluridine + tipiracil Nivolumab or pembrolizumab*
FOLFIRI + (cetuximab or panitumumab)
Irinotecan + (cetuximab or panitumumab)
Irinotecan + (cetuximab or panitumumab) + vemurafeninib
Regorafenib
Trifluridine + tipiracil
Nivolumab or pembrolizumab*
Nivolumab or pembrolizumab*
FOLFIRI ± bevaci- zumab
FOLFIRI ± (cetuxi- mab or panitumumab)
FOLFOX
FOLFOX + bevaci- zumab
CAPEOX + bevaci- zumab
Irinotecan + (cetuximab or panitumumab)
Regorafenib
Trifluridine + tipiracil
Regorafenib
Trifluridine + tipiracil
Best supportive care
Regorafenib
Trifluridine + tipiracil Nivolumab or pembrolizumab*
Irinotecan + (cetuximab or panitumumab)
Irinotecan + (cetuximab or panitumumab) + vemurafeninib
FOLFOX
CAPEOX
Regorafenib
Trifluridine + tipiracil
Nivolumab or pembrolizumab* Nivolumab or pembrolizumab*
FOLFOXIRI ± bevaci- zumab
Irinotecan + (cetuximab or panitumumab)
Irinotecan + (cetuximab or panitumumab) +
Regorafenib
Trifluridine + tipiracil Nivolumab or pembrolizumab*
vemurafeninib
Regorafenib
Trifluridine + tipiracil Nivolumab or pembrolizumab*
5-FU/LV ± bevaci- zumab
Capecitabine ± bevacizumab
FOLFOX
FOLFOX + bevaci- zumab
CAPEOX + bevaci- zumab
Irinotecan ± (cetuximab or panitumumab)
Irinotecan + (cetuximab or panitumumab) +
vemurafeninib Irinotecan + (cetuximab or panitumumab)
Regorafenib
Trifluridine + tipiracil
Nivolumab or pem brol- izumab*
前一線使用 Irinotecan + (cetuximab or pani- tumumab) 者，尚可選 擇 Regorafenib
Trifluridine + tipi- racil
其它 治療則進至 最後 線
Regorafenib
Trifluridine + tipiracil
Best supportive care
Nivolumab or pembroli- zumab*
FOLFIRI or irinotecan
(FOLFIRI or irinotecan) + (bevacizumab or ziv-aflibercept or ramu- cirumab)
FOLFOX
CAPEOX
Nivolumab or pembroli- zumab*
Irinotecan + oxaliplatin ± bevacizumab
*PD-1 抑制劑無效後重新考量該階段其他治療
^前一階段接受 irinotecan + (cetuximab or panitumumab)者，其他直接進到下一階段
FOLFOX: leucovorin, 5-fluorouracil (5-FU) and oxaliplatin; FOLFIRI: leucovorin, 5-FU and irinotecan; CAPEOX: capecitabine and oxaliplatin; FOLFOXIRI: 5-fluorouracil, leucovorin, irinotecan and oxaliplatin.
二、疾病治療藥品於我國之收載現況
本案藥品朗斯弗（Lonsurf®）為 trifluridine/tipiracil hydrochloride 複方口服膜 衣錠，衛生福利部食品藥物管理署核發適應症為「適用於治療先前曾接受下列療 法的轉移性大腸直腸癌之成人患者，包括 fluoropyrimidine, oxaliplatin 及 irinotecan 為基礎的化療，和抗血管內皮生長因子療法;若 RAS 為原生型(wild type)，則需 接受過抗表皮生長因子受體(anti-EGFR)療法。」Trifluridine 為 thymidine 類似物，
進入癌細胞後會嵌入 DNA 並干擾 DNA 合成及抑制細胞增生。Tipiracil 為 thymidine phosphorylase 抑制劑，可抑制 trifluridine 被 thymidine phosphorylase 代 謝而增加 trifluridine 的暴露。
FTD/TPI 複方製劑在世界衛生組織（World Heath Organization）ATC/DDD 網 站中分類碼為 L01BC59[5]，屬於 L ANTINEOPLASTIC AND IMMUNOMOD- ULATING AGENTS/L01 ANTINEOPLASTIC AGENTS/ L01B ANTIMETABO- LITES/ L01BC Pyrimidine analogues。ATC 分類碼同為 L01BC 且適應症中含直腸 癌或結腸癌（不分期別）者，包含 tegafur, combinations, fluorouracil, combinations, capecitabine, fluorouracil。
在衛生福利部食品藥物管理署《西藥、醫療器材、含藥化妝品許可證查詢》
網頁[6]中，以「直腸結腸癌」、「大腸直腸癌」、「結腸癌」、「直腸癌」等關鍵字 於適應症欄位進行搜尋，註銷狀態設定為未註銷時，獲得 cetuximab, irinotecan, leucovorin, tegafur/gimeracil/oteracil potassium 複 方 製 劑 , bevacizumab, pani- tumumab, aflibercept, regorafenib, ramucirumab, oxaliplatin, fluorouracil, capecita- bine, protein bound polysaccharide extracted from mycelia of coriolus versicolor (kawaratake)，以及本案藥品 trifluridine/tipiracil hydrochloride 複方製劑等藥品。
指引方面，ESMOe mCRC 治療指引共識[2]及 NCCN 指引[3, 4]，皆將 FTD/TPI 與 regorafenib 共同列於最後線治療。
綜 合 上 述 資 料 ， 適 應 症 主 要 為 轉 移 性 或 晚 期 結 腸 直 腸 癌 之 藥 品 包 含 cetuximab、irinotecan、bevacizumab、panitumumab、aflibercept、regorafenib、
ramucirumab、oxaliplatin、capecitabine、tegafur/gimeracil/oteracil potassium 複方 製劑等；fluorouracil 適應症為直腸癌及結腸癌，leucovorin 適應症為與 fluorouracil 併用治療大腸直腸癌。其中僅有 regorafenib 適應症與本案藥品類似且治療地位 與本品相同，適用於曾接受過 fluoropyrimidine 類、oxaliplatin、irinotecan 以及 VEGF 抑制劑治療過後仍惡化之病人，並已被健保給付[7]。因此，本報告認為可 能之療效參考品為 regorafenib。Regorafenib 相關資料整理於表五。
e European Society for Medical Oncology，歐洲腫瘤醫學會
表五、與本案藥品具有相近治療地位之藥品 ATC 分類碼
成分名 我國許可適應症 劑
型 單位含量 健保現行給付條件
L01BC59
trifluridine/tipiracil hydrochloride 本案藥品
適用於治療先前曾 接受下列療法的轉 移性大腸直腸癌之 成人患者，包括 fluoropyrimidine, oxaliplatin 及 irinotecan 為基礎的 化療，和抗血管內 皮生長因子療法;
若 RAS 為原生型 (wild type)，則需接 受過抗表皮生長因 子受體(anti-EGFR) 療法。
膜 衣 錠
20mg/9.42
mg 健保收載中
L01XE21 regorafenib
大腸直腸癌：
Regorafenib 適用於 治療先前曾接受下 列療法的轉移性大 腸直腸癌(mCRC) 患者，療法包括 fluoropyrimidine-、
oxaliplatin-、
irinotecan-為基礎 的化療，和抗血管 內皮生長因子 ((anti-VEGF)等療 法；若 KRAS 為原 生型(wild type)，則 需接受過抗表皮生 長因子受體
(anti-EGFR)療法。
腸胃道間質腫瘤：
適用於治療先前曾 接受 imatinib me- sylate 和 sunitinib
膜 衣 錠
40 mg
1.轉移性大腸直腸癌 (mCRC)：
(1)用於治療先前曾 接受下列療法的轉 移性大腸直腸癌 (mCRC)患者，療法包 括 fluoropyrimidine、
oxaliplatin、irinotecan 為基礎的化療，和抗 血管內皮生長因子 (anti-VEGF)等療 法；若 K-ras 為原生 型(wild type)，則需接 受過抗表皮生長因 子受體(anti-EGFR) 療法。
(2)須經事前審查核 准後使用，每次申請 事前審查之療程以 8 週為限，再次申請必 須提出客觀證據
malate 患者之局部 晚期、無法切除或 轉移性的胃腸道間 質瘤。 肝細胞癌：
適用於治療曾接受 sorafenib 治療的肝 細胞癌(HCC)病 患。
（如：影像學）證實 無惡化，才可繼續使 用。
2.胃腸道間質瘤 (GIST) (105/8/1）
(1)先前曾接受 imatinib 與 sunitinib 治療的局部晚期、無 法切除或轉移性的 胃腸道間質瘤患者。
(2)需經事前審查核 准後使用，每次申請 之療程以 3 個月為 限，送審時需檢送影 像資料，每 3 個月評 估一次。
註：與本案無關適應症及給付規定以灰體顯示。
三、療效評估報告（含文獻回顧摘要）
本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建 議 者 提 供 之 資 料 ； 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 Cochrane/PubMed/Embase 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組織之給付建議 及目前相關臨床研究結果。
來源 報告日期
CADTH/pCODR（加拿大） 2018 年 4 月 25 日查詢到 1 筆申請紀錄。
PBAC（澳洲）
2018 年 4 月 3 日查詢到 4 筆會議紀錄，分別於 2016 年 11 月、2017 年 3 月、2017 年 7 月、2017 年 11 月公布。
NICE（英國） 於 2016 年 8 月 24 日公布。
其他實證資料 SMC（蘇格蘭）醫療科技評估報告。
SMC（蘇格蘭） 2017 年 2 月 13 日公布。
Cochrane/PubMed/Embase 的搜尋結果。
建議者提供之資料
註：SMC 為 Scottish Medicines Consortium 蘇格蘭藥物委員會的縮寫。
（一）CADTH/pCODR（加拿大）
2018 年 4 月 25 日於 CADTH 網站[8]以「trifluridine」查詢得到一筆紀錄，
為 Taiho Pharma Canada, Inc.申請用於治療 mCRC 病人；mCRC 病人必須曾以 fluoropyrimidine, oxaliplatin, irinotecan 為基礎之化療，和抗血管內皮生長因子療 法治療過，或是無法接受前述治療；若病人之 RAS 基因為原生型，則需接受過 抗表皮生長因子受體療法。該申請於 2017 年 11 月 6 日提交，pCODR 預計於 2018 年 5 月 17 日公布初步結果。
（二）PBAC（澳洲）
2018 年 4 月 3 日於 PBAC 網站上以「trifluridine」為關鍵字查詢，得到 4 筆 與本案藥品相關紀錄，摘錄如下。
許可證持有商 Servier Laboratories (Australia) Pty Ltd.共申請 4 次，PBAC 分 別於 2016 年 11 月[9]、2017 年 3 月[10]、2017 年 7 月[11]、2017 年 11 月[12]會 議中討論。四次會議摘要整理如表六。FTD/TPI 複方於 Therapeutic Goods Ad- ministration (TGA)獲得之許可適應症為「用於治療已經 fluoropyrimidine, oxali- platin, irinotecan 等為基礎之化學療法，以及 VEGF 抑制劑f、EGFR 抑制劑g等治 療過後之 mCRC 成年病人，或是不為上述治療目標對象之病人。」
f Anti-VEGF agent
g Anti-EGFR agent
表六、PBAC 四次會議結果整理[11, 12]
項目 2016 年 11 月[9] 2017 年 3 月[10] 2017 年 7 月[11] 2017 年 11 月[12]
申 請 給 付 適 應 症 及 給 付規定
Servier Laboratories (Australia) Pty Ltd.建 議以簡化式事先申請（Authority Required [STREAMLINED]）給付用於治療經過任 何可得治療後或不適用之 mCRC 病人。
請求以事先申請或簡化式 事先申請方式給付。
以 簡 化 式 事 先 申 請
（ Authority Required [STREAMLINED]）給付 用於治療經過任何可得 治 療 後 或 不 適 用 之 病 人。但此次申請中將處方 箋再調劑次數設定為 0 次 （ 前 二 次 中 皆 為 2 次）。
以 簡 化 式 事 先 申 請
（ Authority Required [STREAMLINED]）給付 用於治療經過任何可得 治 療 後 或 不 適 用 之 病 人。此次申請將處方箋再 調劑次數設定回 2 次。
比較品 最佳支持療法 未改變。 未改變。 未改變。
PBAC 對 比 較 品 選 擇 意見
PBAC 認為最佳支持療法為適當比較對 象。
臨 床 證 據
主要試驗：RECOURSE 試驗（n = 800），
為一項直接比較 RCT。（經濟模型中所使 用之資料來源）
支持試驗：J003 試驗（n = 169），由於試 驗 對 象 為 亞 洲 族 裔 故 認 定 為 支 持 性 研
修正後之經濟模型是利用 合 併 RECOURSE 試 驗 及 J003 試驗之無惡化存活期 資料。
未改變。 未改變。
究。（因為回報 ECOG 資料故未使用於經 濟模型中）。
PBAC 對 臨 床 證 據 意 見
J003 試驗結果與 RECOURSE 試驗結果類 似。
關 鍵 相 對 療 效 證據
RECOURSE 試驗 平均整體存活：
trifluridine/tipiracil: 9.7 個月（95% CI 9.2 至 10.3）
安慰劑：7.2 個月（95% CI 6.6 至 7.9）
惡化至 ECOG-PS ≥ 2 平均時間：
trifluridine/tipiracil: 6.5 個月（6.1 至 6.9）
安慰劑：4.8 個月（4.3 至 5.3）
合 併 RECOURSE 試 驗 及 J003 試驗結果
平均整體存活：
trifluridine/tipiracil: 10.0 個 月
安慰劑：7.4 個月 平均無惡化存活期：
trifluridine/tipiracil: 3.7 個月 安慰劑：1.9 個月
無新增證據 無新增證據
臨 床 宣 稱
在有效性上優於最佳支持療法，但在安全
性上較劣。 未改變 未改變 未改變
PBAC 對 建 議 者 所 提
有效性：其提供之證據可適當支持其宣 稱，然而其效益強度不大且可能無法在臨 床實踐中達成。
安全性：安全性劣於最佳支持療法是合理
PBAC 認為其有效性強度不 大，並重申前次考量點，即 試驗中所看到之效益強度 可能無法在臨床實踐中實
未改變 未改變
出 之 臨 床 宣 稱 意見
的。Trifluridine/tipiracil 之毒性可預測，
骨髓抑制（myelosuppression）是重要不良 事件。
現。
風 險 分 攤
建議者有提出但於此評估報告中無細節 說明。
此部分百分比被隱匿。對於 超過年度補助上限者會還 款特定百分比（最高至特定 百分比）；再超過特定百分 比者會再額外還款特定百 分比。
超過年度補助上限者會 依任何實際支出還款特 定百分比。
提出特別價格協議，以及 超過支出上限時還款一 定比例。
PBAC 對 風 險 分 攤 意 見
儘管 PBAC 認為不大可能 達到財務上限，提議之還款 百分比被認為是不足的。
PBAC 認為儘管經調整 後 對 聯 邦 財 務 影 響 下 降，但仍然是相當巨大。
PBAC 認為預測可能會 高估，故可能不會碰觸到 支出上限。PBS 給付意味 著有顯著機會成本。
PBAC 討 論 結 果
PBAC 不建議 PBS 給付 FTD/TPI 複方用 於之前已接受過治療或不適合任何現有 治療之 mCRC 病人。此決定是基於不大 的臨床效益、高且不確定之遞增成本效益 比（incremental cost-effectiveness ratio）、
PBAC 不建議給付，理由與 首次申請時相同。
PBAC 不建議給付，理由 與首次申請時相同。
PBAC 不建議給付，理由 與首次申請時相同。
臨床試驗中所觀察到之效益可能無法在 臨床應用中實現等原因。
PBAC 對 再 申 請建議
PBAC 認為任何再申請皆須提供涵蓋以疾 病進展為基礎之健康狀態經濟模型，並且 應使用 regorafenib 治療 mCRC 之研究中 之效用值（utility）。PBAC 認為此情境下 基礎 ICER 在每 QALY 不應超過 45,000 至 75,000 澳幣。
Servier Laboratories (Aus- tralia) Pty Ltd.提供一項修 正後模型，ICER 估計值在 45,000 至 75,000/QALY 之 間。
PBAC 認為應考量實際在臨 床應用後可能獲得益處；風 險分攤協議應適當包含財 務風險。
PBAC 認為此次申請中 所呈現之估計模型是以 臨床試驗中之最佳案例 來計算，故實際臨床應用 時之 ICER 應會高於申請 估計。PBAC 建議降低藥 品價格以達到具有成本 效益的結果。
ICER: incremental cost-effectiveness ratio, mCRC: metastasis colorectal cancer, PBAC: Pharmaceutical Benefits Advisory Committee, PBS: Pharmaceutical Benefits Scheme, QALY: quality-adjusted life year
1. 首次申請 （2016 年 11 月會議）[9]
(1) 建議給付對象
Servier Laboratories (Australia) Pty Ltd.建議以簡化式事先申請（Authority Required [STREAMLINED] ） 給 付 用 於 治 療 經 過 任 何 可 得 治 療 ， 包 含 以 fluoropyrimidine 為基礎，及以 oxaliplatin 為基礎，及 irinotecan 為基礎之化學治 療，以及 VEGF 抑制劑及 EGFR 抑制劑後用之 mCRC 病人；或不適用之病人。
(2) 給付條件
病人必 須為 WHO 體 能狀態 為 1 以下 ； 並且先 前必 須曾 經接 受過 以 fluoropyrimidine 為基礎，及以 oxaliplatin 為基礎，及 irinotecan 為基礎之化學治 療及 VEGF 抑制劑、EGFR 抑制劑等，或非為上述治療對象。
(3) 背景
首次申請時是以 TGA/PBAC 平行送審模式進行。PBAC 開會時已收到 TGA 臨床評估者首輪報告，但尚無法獲得 TGA 最終臨床報告及 TGA 代表概觀報告。
2016 年 8 月 24 日英國 NICE 亦發布其對於 FTD/TPI 複方用於治療已接受過 其他治療之 mCRC 病人評議結果。其與 PBAC 申請主要差異在於經濟模型之結 構及應用之效用值。
在 2014 年 7 月時 PBAC 拒絕 regorafenib 申請用於治療對先前治療無效或無 法耐受之 mCRC 病人。雖然此次申請提供之臨床結果與前述申請大部分相似，
但效應程度及安全性仍有不同。
(4) 臨床地位
直腸結腸癌在澳洲是癌症診斷第二位，五年存活期約為 68%。診斷為 mCRC 之存活期中位數大約為兩年。此次申請將 FTD/TPI 複方置於最後線治療，病人 必須經第一線及第二線化學治療、VEGF 抑制劑、EGFR 抑制劑（若 RAS 基因型 為 wild type）治療且失敗，或是無法耐受或不適用上述治療。
(5) 比較品
此申請書基於 FTD/TPI 複方提案之臨床位置推選 BSC 作為主要比較對象。
經濟評估次委員會（Economics Sub Committee [ESC]）評估後認為此為適當比較 對象；PBAC 亦認為此為適當之比較對象。
(6) 臨床試驗
此申請書是基於一項 FTD/TPI 複方與 BSC 直接比較試驗。RECOURSE 試驗 招納 800 名受試者並依 2:1 比例隨機分派至 FTD/TPI 複方組及 BSC 組。第二項
試驗（J003）被排除在主要分析外；主要原因為此試驗招納受試者主要為亞洲族 裔且相較於 RECOURSE 試驗，受試者在進入試驗前接受之治療較少（因為限制 必須先接受過 bevacizumab 及 EGFR 抑制劑）。而在次要分析中，兩試驗結果皆 被 納 入 分 析 。 雖 然 J003 試 驗 之 受 試 者 同 樣 符 合 提 議 之 澳 洲 健 保 給 付
（Pharmaceutical Benefits Scheme [PBS]）條件，排除此試驗並不合理，但在次要 分 析 中 納 入 此 試 驗 之 分 析 結 果 與 RECOURSE 試 驗 結 果 類 似 。 由 於 未 來 regorafenib 可能會提出再申請，故 ESC 在以間接比較方式比較了 FTD/TPI 複方 與 regorafenib；其中 regorafenib 之資料部分是利用 CORRECT 試驗結果。試驗特 徵參見表七。
表七、PBAC 納入考量試驗整理[9]
試驗 N 設計
Risk of bi- as
受試者 結果
Trifluridine/tipiracil 複方比上安慰劑
RECOURSE 800
2:1 R (介 入：安慰 劑), DB
低 難 治 性 mCRC
OS, PFS, ECOG PS 低於 2 分病人惡化至 2 分以上 時間、安全性、耐受性
J003 169
2:1 R (介 入：安慰 劑), DB
低 難 治 性 mCRC
OS, PFS、安全性、耐受 性
統合分析 969 納入 RECOURSE 試驗及 J003；評估 OS Regorafenib 比上安慰劑
CORRECT 760
2:1 R (介 入：安慰 劑), DB
低
曾 接 受 過
治 療
mCRC 病 人
OS, PFS, EORTC QLQ-C30, EQ-5D, 安全 性及耐受性
DB: double blind, OS: overall survival, PFS: progression-free survival, R: randomized, mCRC: metastatic colorectal cancer, ECOG PS: Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status, EORTC QLQ C30: European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core 30, EQ-5D: EuroQol-5 dimension
(7) 相對療效
ESC 及 PBAC 以 RECOURSE 試驗更新至 2014 年 10 月 8 日為止之資料進行 評估。RECOURSE 試驗結果整理參考表八。
表八、PBAC 整理 RECOURSE 試驗結果[9]
指標 Trifluridine/tipiracil 複 方
（N = 534） 安慰劑（N = 266）
整體存活發生事件人數（百分比）
未設限（死亡） 463 (86.7) 249 (93.6) 設限 71 (13.3) 17 (6.4) 存活曲線估計存活月
數中位數（95% CI） 7.2 (6.6 to 7.8) 5.2 (4.6 to 5.9) HR (95% CI) 0.69 (0.59 to 0.81), p <0.0001
無惡化存活期發生事件人數（百分比）
未設限（惡化或死
亡） 496 (92.9) 254 (95.5)
設限 38 (7.1) 12 (4.5)
存活曲線估計無惡化 存活期中位數（95%
CI）
2.0 (1.9 to 2.1) 1.7 (1.7 to 1.8) HR (95% CI) 0.49 (0.42 to 0.58), p <0.0001
ECOG PS 發生事件人數（百分比）
未設限（ECOG PS
≥ 2） 470 (88.0) 251 (94.4)
設限 64 (12.0) 15 (5.6) ECOG PS 惡化至 ≥ 2 時間
中位數（95% CI） 6.2 (5.6 to 6.8) 4.4 (3.6 to 5.1) 平均（95% CI） 6.5 (6.1 to 6.9) 4.8 (4.3 to 5.3) HR (95% CI) 0.74 (0.64 to 0.84), p = 0.0002
CI: confidence interval, HR: hazard ratio
影像學診斷之無惡化存活期（progression-free survival [PFS]）中位數在 FTD/TPI 複方組要比安慰劑組多 0.3 個月。建議者 Servier Laboratories (Australia) Pty Ltd.認為 PFS 作為測量效益之準確指標是不適合的，因 RECOURSE 試驗中 每 8 週才以影像學評估 PFS。最終經濟評估中並未使用 PFS，然而 ESC 談論到 由於 FTD/TPI 複方組與安慰劑組在 PFS 部分皆進展快速，因此兩組 PFS 中位數 差異不大。
J003 試驗方面，其 hazard ratio (HR)i在數值上低於 RECOURSE 試驗（J003 試驗 HR 為 0.56，95% CIj為 0.39 至 0.81，p = 0.0011；RECOURSE 試驗 HR 為 0.69，95% CI 為 0.59 至 0.81，p < 0.0001）。以隨機效應模式將兩者合併分析後 可得到一致之 OS 結果（HR 為 0.67，95% CI 為 0.57 至 0.78）。J003 試驗之 OS 中位數為 FTD/TPI 複方組比安慰劑組多出 2.4 個月，而合併後 OS 中位數為多出 2.04 個月。經影像學診斷之 PFS 部分，FTD/TPI 複方組在統計上優於安慰劑組（HR
i 瞬時風險比
j Confidence interval，信賴區間
為 0.41，95% CI 為 0.28 至 0.59，p < 0.0001），與 RECOURSE 試驗結果類似；
FTD/TPI 複方組 PFS 中位數亦較安慰劑組多 1 個月，比 RECOURSE 試驗中多 0.3 個月要長。此情形可能是由於在 J003 試驗中每四週才進行一次影像學評估。
在間接比較方面，結果發現 FTD/TPI 複方與 regorafenib 相比在死亡 HR 上 並未有統計上顯著差異（HR 為 0.90，95% CI 為 0.70 至 1.15）。
(8) 相對安全性
RECOURSE 試驗結果顯示，FTD/TPI 複方組在 Grade 3 以上不良事件
（adverse events [AE]）發生次數較安慰劑組多（FTD/TPI 複方組 69%，安慰劑組 52%）；其中主要 AE 為骨髓抑制。此外，Grade 3 以上貧血與 Grade 3 血小板低 下（thrombocytopenia）k在 FTD/TPI 複方組發生率顯著高於安慰劑組。其他較常 回報之 AE 包含噁心、嘔吐、食慾降低、疲憊、腹瀉等；另有一名與治療有關，
因敗血性休克導致之死亡發生在 FTD/TPI 複方組。
FTD/TPI 複方之安全性資料不同於 regorafenib。在 CORRECT 試驗中，
regorafenib 組最常發生 Grade 3 以上 AE 為手足皮膚反應（hand-foot skin reac- tion）、疲憊、腹瀉、高血壓、紅疹或脫屑（desquamation）。在 Grade 3 以上之間 接比較中，FTD/TPI 複方組與 regorafenib 組相比之 odds ratio 為 0.58（95% CI 為 0.37 至 0.89）。在 2014 年 11 月審查中，PBAC 提到該試驗中，regorafenib 組比 起安慰劑組，每治療 100 名病人會有一名死於與治療有關 AE。RECOURSE 試驗 血液學相關 AEs 整理於表九。
表九、PBAC 整理 RECOURSE 試驗血液學相關 AEs 整理[9]
FTD/TPI 複方
安慰劑 RR (95% CI) 每百名病人發生率 RD (95% CI)
FTD/TPI 複方 安慰劑 嗜中性球低下
任何等級 353/528 2/263
87.9
(22.1 to 350.1) 66.9 0.8
66.1 (61.9 to 70.2) Grade ≥ 3 200/528 0/263 Not calculable 38 0 38 (24 to 42) 白血球減少症
任何等級 407/528 12/263 16.9 (9.7 to 29.4) 77.1 4.6 72.5 (68.1 to 76.9) Grade ≥ 3 113/528 0/263 Not calculable 21 0 21 (18 to 25) 貧血
任何等級 404/528 87/263 2.3 (1.9 to 2.8) 76.5 33.0 43.4
k 在 RECOURSE 試驗中，貧血發生率在 FTD/TPI 複方組 18%，安慰劑組為 3%；血小板低下在
FTD/TPI 複方組 5%，安慰劑組為< 1%。
(36.9 to 50.1) Grade ≥ 3 96/528 8/263 6.0 (3.0 to 12) 18 3 15 (11 to 19) FTD/TPI: trifluridine, tipiracil; RR: risk ratio; RD: risk difference; CI: confidence interval
(9) 廠商臨床宣稱
Servier Laboratories (Australia) Pty Ltd.在此次申請中宣稱 FTD/TPI 複方在治 療難治性 mCRC 之有效性上較安慰劑佳，亦宣稱其在安全性上劣於安慰劑；AEs 主要為骨髓抑制，但可由劑量調整或延長治療間隔來控制。ESC 同意此宣稱但論 及 OS 及 PFS 在臨床上顯著性可能存有不確定性。PBAC 認為有適當證據支持 FTD/TPI 複方相對於安慰劑之有效性，但認為此效益不大，且在實際臨床應用中 所看到之效益可能會更小。PBAC 認為安全性部分宣稱是合理的。Servier La- boratories (Australia) Pty Ltd.在申請中另宣稱與 regorafenib 相比，FTD/TPI 複方在 有效性上不劣於 regorafenib；而安全性部分是不同的。PBAC 認為在有效性上兩 者相似，但談到 FTD/TPI 複方似乎耐受性較好。
(10) PBAC 建議
PBAC 不建議 PBS 給付 FTD/TPI 複方用於之前已接受過治療或不適合任何 現有治療之 mCRC 病人。此決定是由於臨床效益不大、遞增成本效益比值
（incremental cost-effectiveness ratio [ICER]）高且不確定、臨床試驗中所觀察到 之效益可能無法在臨床應用中實現等原因。
在申請中主要依據為二項隨機對照試驗（randomized controlled trials [RCT]）
結果，但其 PFS 中位數差異不大（0.3 個月）；PBAC 注意到這反應了在兩組中大 部分受試者在第一次評估（8 週）前疾病就已惡化，但也認同有部分病人的確自 FTD/TPI 複方獲益。PBAC 同意 Servier Laboratories (Australia) Pty Ltd.在 PSCR 回應中所述（平均 OS 差異可提供資訊），因為在試驗追蹤結束時多數病人已死 亡（FTD/TPI 複方組為 87%，安慰劑組為 94%），故存活資料近乎完整。PBAC 認為較為優越之有效性宣稱是有適當證據支持的，但認為其效益強度不大。在安 全性宣稱方面，PBAC 認為 FTD/TPI 複方較安慰劑差是合理的。PBAC 認為與 FTD/TPI 複方有關之毒性是可預測的，其中骨髓抑制是最主要 AE。與 regorafenib 相比，兩者有效性相似，但 FTD/TPI 複方似乎耐受性較佳。
PBAC 提出試驗結果於澳洲臨床應用性等議題，並論及試驗中觀察到之效益 強度可能無法在臨床應用中實現。首先，試驗受試者平均而言較日常臨床病人健 康，特別是 FTD/TPI 複方組中大部分病人 ECOG PSl分數為 0（RECOURSE 試驗 中 63%，J003 試驗中 57%）；而實際臨床上治療之病人會有較高比例 ECOG PS 為 1。其次，RECOURSE 試驗中有 9.4% 病人因嗜中性球低下（neutropenia）有
l Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status，美國東岸癌症臨床合作組織日常體能狀 態
接受 GCSFm。PBAC 考量點為在澳洲臨床應用中，GCSF 並未常規用於治療嗜中 性球低下，因此可能會降低 FTD/TPI 複方治療劑量或延遲接受治療，對有效性 造成衝擊。
2. 第二次申請（2017 年 3 月會議）[10]，及第三次申請（2017 年 7 月會議）
[11]，及第四次申請（2017 年 11 月會議）[12]
(1) 背景
澳洲許可證持有商 Servier Laboratories (Australia) Pty Ltd 在 2016 年 11 月 FTD/TPI 複方以與 TGA/PBAC 平行送審方式進行 PBAC 主要申請，但被拒絕給 付；第三度申請在 2017 年 7 月時進入 PBAC 會議討論，仍被拒絕給付；第四次 申請在 2017 年 11 月時進入 PBAC 會議討論，仍然被拒絕給付。
(2) 與首次申請主要差異
第二次再申請、第三次再申請、第四次再申請皆為次要申請，並未提供更多 臨床證據，僅是在相對療效部分將 RECOURSE 試驗及 J003 試驗兩者結果合併 分析（表十），並納入經濟評估分析；在給付適應症、給付條件、比較品、臨床 證據等並無差異。
表十、合併 RECOURSE 試驗及 J003 試驗結果分析
結果（月） Trifluridine/tipiracil 安慰劑 差異
平均無惡化存活期 3.7 1.9 1.8
平均整體存活期 10.0 7.4 2.6
對於首次申請時 PBAC 所提出之議題（試驗所納入之受試者其 ECOG PS 分 數主要為 0，而臨床應用時病人大多為 1），第二次再申請時，廠商同意藥品上市 後接受 FTD/TPI 複方治療之病人不僅限於 ECOG PS 分數為 0。
(3) PBAC 建議
三次再申請結果皆為 PBAC 不建議給付，理由與首次申請時相同，皆因 ICER 過高且具不確定性、效益不大、還款百分比不足等原因而拒絕給付此藥品。PBAC 再次申明其觀點為，對於接受現行可使用之治療方式治療後失敗或不適合使用之 mCRC 病人，確實有未滿足之醫療需求。PBAC 注意到 MOGAn表示對 FTD/TPI 複方之支持，且是基於 ESMO-MCBSo評分為 2 分（最高 5 分，其中 5 和 4 分代 表具有重大進步）。
在第二次再申請中，PBAC 注意到此次再申請是基於 RECOURSE 試驗及
m granulocyte colony stimulating factors，顆粒性白血球聚落刺激因子
n The Medical Oncology Group of Australia
o European Society for Medical Oncology Magnitude of Clinical Benefit Scale
J003 試驗合併分析結果，而合併分析後之整體存活與 RECOURSE 試驗單獨結果 相似。PBAC 認為此效益不大，並重申在首次申請中即提出之疑慮：在試驗中觀 察到此效益強度可能無法在臨床應用中實現。
在第三次再申請中，PBAC 注意到 Servier Laboratories (Australia) Pty Ltd 在 第二次申請中對於 GCSF 議題提出之理由並未提供任何佐證。
在第四次再申請中，PBAC 認為 FTD/TPI 複方淨財務影響巨大及效益不大且 須考慮藥品不良事件產生等因素，認為即便給付 FTD/TPI 複方亦無法解決「未 滿足之醫療需求」之議題。
（三）NICE（英國）
2018 年 4 月 3 日於 NICE 網站上以「trifluridine」為關鍵字查詢，得到一筆 與本案藥品相關紀錄[13]，摘錄如下。
1. 建議
NICE 於 2016 年 8 月 24 日公告與本品相關之醫療科技評估報告（TA405）， 建議收載 FTD/TPI 複方在其上市許可範圍內做為轉移性大腸直腸癌之治療用 藥 ， 但 須 符 合 以 下 條 件 ： (1) 先 前 曾 接 受 下 列 療 法 的 成 年 患 者 ， 包 括 fluoropyrimidine 或 oxaliplatin 或 irinotecan 為基礎之化學治療、和抗血管內皮生 長因子療法(anti-VEGF)、和抗表皮生長因子受體療法(anti-EGFR)；或不適用於 上述療法的病患；且(2)廠商願意以於病人用藥可近性方案（patient access scheme [PAS]）中同意之價格折扣（discount）提供藥品。
2. 委員會討論議題 (1) 病人觀點
病人專家表示在多線治療後 mCRC 更有可能對其他藥品產生抗性，因此新 增另一項治療，特別是口服且可提供一些存活效益者，可給病人一線希望。委員 會認同病人專家看法。
(2) 臨床地位
委員會注意到 NICE 在 CRC 臨床診療指引建議 FOLFOX 或 XELOXp做為第 一線治療；FOLFIRI 和 irinotecan 單獨使用做為第二線治療（irinotecan 單獨使用 只能接在 FOLFOX 之後）。委員會了解當時 NICE 未有第 3 線或後續治療指引。
委員會討論到 FTD/TPI 複方之核准適應症，並了解建議者提案將 FTD/TPI
p Xeloda (capecitabine), oxaliplatin 合併治療
複方置於第三線或後續線治療。臨床專家亦同意此論點。
(3) 臨床療效
委員會考量了二項 Servier Laboratories 提供之臨床試驗，Yoshino et al. (2012) 及 RECOURSE 試驗。二項試驗皆為 RCTs，比較 FTD/TPI 複方與安慰劑用於治 療已接受過 2 項以上標準化學治療療程，其中包含 fluoropyrimidine, oxaliplatin, irinotecan 等已經無效或無法使用之 mCRC 成年病人；二項試驗主要結果指標亦 皆為整體存活期。委員會同意二項試驗皆與待決定問題有關且適合用於評估 FTD/TPI 複方臨床療效。
在試驗結果外推性方面，委員會了解到二項試驗皆提供了 FTD/TPI 複方在 已接受過 2 項以上治療病人之證據，但並未提供用於治療不適用可得治療病人之 證據。委員會知道僅有一些病人是不被認為可以接受 NICE 建議之第一線及第二 線治療的。此外，臨床專家表示 FTD/TPI 複方應不會取代上述治療。最終委員 會同意這些證據可被外推至不適用可得療法之病人。
委員會瞭解到在 RECOURSE 試驗中受試者在進入試驗前必須已接受過 bevacizumab 治療，而 KRAS wild type 者必須先接受過 cetuximab 或 panitumumab 治療，但 Yoshino et al. (2012) 並無此條件。委員會談論到上述治療皆未被 NICE 建議或被 Cancer Drug Fund 資助用於治療曾接受過治療之 mCRC 病人。因此，
英格蘭之病人不大可能在接受 FTD/TPI 複方前先接受 bevacizumab 或 cetuximab 或 panitumumab 治療。Servier Laboratories 認為並無生物學上之因素會使 FTD/TPI 複方治療病人時，會因病人先前接受過生物製劑療法與否而產生差異。委員會注 意到在 Yoshino et al. (2012) 試驗中有 22%病人未曾接受過 bevacizumab 治療。在 此次族群中，整體存活之 HR 為 0.37（95% CI 為 0.16 至 0.86），而曾接受過 bevacizumab 治療者之整體存活 HR 為 0.63（95% CI 為 0.42 至 0.95）；在兩組間 並未有統計上顯著之交互作用。儘管如此，由於不清楚兩次族群間以前治療差異 是否會影響存活結果，委員會認為這些結果並無定論。委員會從專家處得知隨著 每多一線治療，療效減弱是可預期的。此外，臨床專家對 bevacizumab 是否則延 長存活抱有疑問；因此，先前曾以 bevacizumab 治療之長期效益並不清楚。委員 會結論認為，FTD/TPI 複方用於治療，先前曾接受過 bevacizumab 治療者，或未 曾接受過者，此二次族群之效果相似；且這些試驗結果可外推至未曾接受過 bevacizumab 之英國國民健康服務英格蘭s病人。
在臨床試驗部分，經討論試驗結果後，委員會注意到存活資料是「完整的」，
意即大多數病人在追蹤結束時已死亡（Yoshino et al. [2012]: 72.8%; RECOURSE:
89.0%）。相較於安慰劑組，FTD/TPI 複方在 Yoshino et al. (2012) 研究中可增加 整體存活中位數 2.4 個月，在 RECOURSE 試驗中可增加 2.0 個月。在 Servier
s National Health Service (NHS) England
Laboratories 進行之統合分析結果顯示，FTD/TPI 複方在統計上可顯著提高整體 存活（HR 為 0.67，95% CI 為 0.58 至 0.78）及 PFS（HR 為 0.46，95% CI 為 0.40 至 0.53）。委員會自臨床專家及病人專家處得知，在最後線治療中延長生命，即 使只有小幅度亦為重要。委員會結論認為 FTD/TPI 複方之存活效益儘管相對小，
但臨床上仍有意義。
在不良事件部分，委員會注意到在臨床試驗中比起安慰劑組，FTD/TPI 複方 與不良事件發生率有關（Yoshino et al. [2012]: 96.5%, 70.2%; RECOURSE: 85.7%, 54.7%）。委員會得知病人認為此安全性是可接受的。臨床專家亦表示 FTD/TPI 複方在有參加 named patient programme 之病人中表現出良好耐受性，且引起疲憊 情形少於 regorafenib（此藥品在治療路徑中可能與 FTD/TPI 複方用於相同階 段）。委員會結論認為 FTD/TPI 複方之不良事件負擔是可接受的。
（四）其他實證資料
1. 其他醫療科技評估組織 (1) SMC（蘇格蘭）
2018 年 4 月 13 日於 SMC 網站以關鍵字「trifluridine」查詢獲得二筆紀錄，
其中一筆與本案有關[14]，相關意見摘錄如下。
A. SMC 建議
SMC 於 2017 年 2 月 13 日發布的第 1221/17 號報告中，依據生命臨終及孤 兒相似藥品（end-of-life and orphan-equivalent）審議流程審理此案，建議在有條 件之下收載 FTD/TPI 複方，用於先前曾接受或不適用於下列療法之 mCRC 成年 病人，包括以 fluoropyrimidine 為基礎、以 oxaliplatin 為基礎、以 irinotecan 為基 礎之化療、抗血管內皮生長因子療法（anti-VEGF）和抗表皮生長因子受體療法
（anti-EGFR）。SMC 建議收載的理由為 FTD/TPI 複方相較於最佳支持性療法，
可改善 mCRC 病人之整體存活期，且 PAS 可改善本品之成本效益；惟此項建議 是基於 PAS 能持續於蘇格蘭國民健康服務（National Health Service [NHS] Scot- land）中執行，或 FTD/TPI 複方定價與 PAS 協議中有效價格相當或較低時才建 議給付。
B. 臨床議題
CRC 為蘇格蘭第三常診斷出之癌症，大約占每年癌症診斷量之 12%；此外，
CRC 在蘇格蘭是死因第二位。在蘇格蘭，治療 mCRC 方式包含手術切除及系統 性抗腫瘤治療。抗癌症治療骨幹為 fluoropyrimidine 化學療法，搭配 oxaliplatin 或 irinotecan，組成 FOLFOX, FOLFIRI, CapOX 等療程。生物製劑如 EGFR 之單 株抗體（cetuximab）及 VEGF 抑制劑（afliberecpt）會經由 SMC/Healthcare Im-
provement Scotland 建 議 給 付 於 特 定 病 人 ； 而 其 他 治 療 選 擇 如 VEGF 抗體 bevacizumab、EGFR 抗體 panitumumab、多重激酶（multi-kinase）抑制劑 regorafenib 等有獲得許可治療 mCRC，但並未被推薦在 NHS Scotland 使用。FTD/TPI 複方 被核准使用之臨床情境及地位為最後線。從 RECOURSE 試驗及 regorafenib 之樞 紐試驗（CORRECT 試驗）中可以得知此情境下以 BSC 處置之病人存活中位數 分別為 5.2 及 5.0 個月。因此，FTD/TPI 複方符合 SMC 之臨終及孤兒藥等價
（orphan-equivalent）標準。
在比較品部分，BSC 是最相關之比較品。Regorafenib 被核准用於治療 mCRC，但並未被 SMC 建議使用。
SMC 所諮詢之臨床專家認為此治療範疇有未滿足需求，即在蘇格蘭中此類 病人缺乏治療選擇。
RECOURSE 試驗在 BSC 背景下提供了 FTD/TPI 複方對比安慰劑之比較資 料；BSC 被認為是當時 NHS Scotland 實務上相關比較對象。FTD/TPI 複方與顯 著整體存活有相關，HR 為 0.69、整體存活中位數可增加 2 個月，一年整體存活 率為 10%。歐洲藥物管理局（European Medicines Agency）認為在此疾病階段背 景中，雖然效益絕對值微小，但臨床上是有關連性的。然而，研究並未監測受試 者健康相關生活品質（health-related quality of life [HRQoL]）之衝擊。申請中並 未呈現任何 HRQoL 資料。兩組間 PFS 中位數差異微小（FTD/TPI 複方組多 0.3 個月），但 PFS 存活曲線在中位數後分離。在 4 個月時，PFS 之效益較為明顯。
RECOURSE 試驗受試者被要求在先前需經過 VEGF 抗體 bevacizumab 治 療，而此並未被 NHS Scotland 給付。一項在日本進行之第二期研究可提供支持 性證據，即 FTD/TPI 複方用於治療未曾接受 bevacizumab 之病人。此研究之次族 群分析結果顯示以 FTD/TPI 複方治療未曾接受 bevacizumab 病人之效果並未有負 面影響。另一方面，約有五分之一 RECOURSE 試驗受試者在進入試驗前曾接受 regorafenib 治療，而 regorafenib 在 NHS Scotland 並非常規可獲得給付之藥品。
次族群分析結果顯示 FTD/TPI 複方在治療未曾接受 regorafenib 治療之病人時，
仍有維持住治療效果。
給付 FTD/TPI 複方對處理全身性抗腫瘤療程治療失敗後之未滿足需求有幫 助。SMC 諮詢之臨床專家則認為 RECOURSE 試驗整體而言是穩健的；而基於此 試驗所展現出 FTD/TPI 複方之有效性，此複方在治療上確有優勢。
從處理 AEs 角度而言，特別是骨髓抑制及胃腸道毒性，可能會有需要醫療 服務意義，且藥品特性整理建議對此應調整劑量。在上市前研究中，有約 50%
病人需要延後療程起始時間，15%病人需要降低劑量。
2. 電子資料庫相關文獻 (1) 搜尋方法
本報告用於搜尋 Cochrane/PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如下：
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、療效測 量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：
Population 轉移性結腸直腸癌 Intervention Trifluridine/tipiracil Comparator 不設限
Outcome 不設限
Study design 隨機對照試驗、系統性文獻回顧、統合分析
依照上述之 PICOS，透過 Cochrane/PubMed/Embase 等文獻資料庫，以 colorectal cancer、trifluridine、tipiracil、TAS-102 及相關字詞做為關鍵字進行搜 尋，搜尋策略請見附錄一。
(2) 搜尋結果
2018 年 4 月 16 日以上述關鍵字進行搜尋後，於 Pubmed 搜尋到 42 筆紀錄、
Embase 搜尋到 10 筆紀錄、Cochrane Library 搜尋到 68 筆紀錄。最終納入 3 項 RCTs 及 1 項系統性文獻回顧（systematic review [SR]）及 1 項網絡統合分析
（network meta-analysis [NMA]）。
A. TERRA Study (Xu et al. [2018])[15]
TERRA 試驗為一項第三期、雙盲、多國多中心隨機對照試驗。此試驗收納 406 名已接受過或無法耐受至少 2 項療程，包含 fluoropyrimidine, irinotecan, ox- aliplatin 等化學治療之 mCRC 病人；不限制病人先前是否曾接受過 EGFR 抑制劑 或 VEGF 抑制劑；受試者須為 18 歲以上，且 ECOG PS 分數須為 1 或 0。
此試驗共納入 406 受試者，其中 305 名為中國籍、81 名為韓國籍、20 名為 泰國籍，以 KRAS 基因型、國籍分層後，依 2:1 比例隨機分派至 FTD/TPI 複方組
（271 名）及安慰劑組（135 名）。主要治療停止條件為疾病惡化；此外，若受試 者發生不良反應或耐受性問題時，試驗人員可依試驗計畫書暫停治療或降低治療 劑量至多三次；若超過 3 次或降低劑量後無法達到回復治療標準，則受試者須停 止治療。主要試驗結果為整體存活；關鍵次要指標為無惡化存活及安全性、耐受 性。
文獻中說明整體存活截止日期為 2016 年 2 月 16 日。在結果方面，FTD/TPI 複方組較安慰劑組延長整體存活中位數 0.7 個月；PFS 較安慰劑組延長 0.2 個月
