本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建 議 者 提 供 之 資 料 ； 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 CRD/INAHTA/Cochrane/PubMed/Embase 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組 織之給付建議及目前成本效益研究結果。
來源 報告日期
CADTH/pCODR
（加拿大）
於 2012 年 4 月公告醫療科技評估報告 1 份。
PBAC（澳洲） 於 2011 年 7 月、2012 年 11 月公告公開摘要文件兩份。
NICE（英國） 於 2012 年 12 月公告醫療科技評估報告 1 份。
其他醫療科技評估 組織
SMC（蘇格蘭）醫療科技評估報告兩份：分別於 2012 年 4 月、2013 年 3 月公告。
電子資料庫 CRD/INAHTA/Cochrane/PubMed/Embase 的搜尋結果。
建議者提供之資料 一篇成本效益分析。
註：CRD 為 Centre for Reviews and Dissemination, University of York, England.的縮寫。
INAHTA 為 International Network of Agencies for Health Technology Assessment 的縮寫。
1. pCODR（加拿大）[16]
加拿大 pCODR 之評估報告於 2012 年 4 月公告。pCODR 評估 ipilimumab 是否給付先前經過治療，無法以手術切除(第ⅢC 期)或轉移性(第Ⅳ期)黑色素瘤 病人。廠商提供一份經濟評估報告，進行成本效用與成本效果分析，但由於廠商 要求，pCODR 報告中未公開經濟評估所比較的藥物。經濟評估相關摘要如下：
成本部分，廠商的經濟評估模型將 ipilimumab 藥費、相關治療費用、嚴重 不良反應監測費用皆納入分析，ipilimumab 藥費對評估結果的影響最大。模型應 用的療效證據，包括整體存活期與無惡化存活期，係依據 Hodi 於 2010 所發表的
文獻；效用值則來自一般大眾的數據。
在加拿大 ipilimumab10mL 包裝(5mg/mL)價格為 5,800 加幣，用於先前接受 過治療的病人，建議的用法用量為每三週使用一次，依據病人的體重，每次每公 斤使用 3 毫克，總共使用四次。若病人體重為 70 公斤，每次 ipilimumab 藥費為 24,360 加幣，四次總共藥費為 97,440 加幣。pERC 注意到 ipilimumab 的藥物費用，
相較於現行任何可用於曾接受過其他全身性治療的晚期黑色素瘤用藥(例如 dacarbazine)，昂貴許多。
在估算療程(使用次數)的部分，pERC 注意到臨床試驗中有部分病人再次使 用(re-induction)，但試驗中亦有部分病人使用次數未滿 4 次。因此雖然經濟指引 小組（Economic Guidance Panel）就 ipilimumab 可能使用次數，再次進行經濟評 估，但是 pERC 認為亦有使用較少次數的可能性。
pERC 也注意到經濟指引小組的敏感度分析，結果為若 ipilimumab 價格降低 10%，每一 QALY 所需增加費用，可減少 12.9%。
pERC 認為廠商或經濟指引小組的評估結果都呈現，ipilimumab 不具成本效 益，因此 pERC 認為廠商應降低 ipilimumab 價格，以增加 ipilimumab 之成本效 益。
最終，委員會決議若 ipilimumab 的成本效益比值改善到可以接受的範圍內，
同意給付 ipilimumab，用於先前接受過至少一次全身性治療，且身體狀況良好 (ECOG ≦ 1) 的 腫 瘤 無 法 切 除 之 第 三 期 或 第 四 期 黑 色 素 瘤 病 人 ， 每 次 給 予 Ipilimumab 的劑量為 3 毫克/公斤/每 3 周，共給予 4 次。病人可以再次使用 ipilimumab，條件為若疾病惡化前，至少曾有 3 個月處於疾病穩定期(stable disease)，或者病人先前使用 ipilimumab 曾有完全緩解或部分緩解的療效反應。
2. PBAC（澳洲）[17, 18]
澳洲藥物福利諮詢委員會（Pharmaceutical Benefits Advisory Committee，以 下簡稱 PBAC）先後發布的兩則公開摘要文件，首先於 2011 年 7 月建議不收載 ipilimumab 用於對先前已經過全身性化學治療無反應、或無法耐受之無法以手術 切除之第Ⅲ期或第Ⅳ期黑色素瘤病人。
其後於 2012 年 11 月公布的評估報告，經濟評估部分，廠商進行成本效用 分析，以及成本效果分析。
廠商的經濟評估模型將 CT-020 試驗之兩年期療效數據外推 10 年，並納入試 驗統計的效用值數據(EQ-5D)，評估結果為 ICER 值介於 45,000 澳幣-75,000 澳幣
/QALY。PBAC 認為廠商所估的 ICER 值過高且具不確定性。
由於在試驗第 28 個月，使用 ipilimumab 組僅剩 18 名受試者，使用 gp100 組亦只剩 7 名受試者，PBAC 認為經濟評估模型中依據少數受試者的數據，藉由 Kaplan Meier hazard function 方法外推可能的療效，可能由於病人數太少而不適 合外推 5 年、10 年，因此建議在 Kaplan Meier hazard function 改變的點(例如平原 反應的起始點)，應予以執行敏感度分析。
PBAC 認為廠商所估的 ICER 值過高且具不確定性。PBAC 注意到外推的方 式以及 Kaplan Meier hazard function 改變的點，對於經濟評估結果的影響很小。
敏感度分析呈現，評估時間長短影響經濟評估的結果，若評估時間改為五年，則 ICER 值介於 105,000 澳幣-200,000 澳幣/QALY；效用值數據亦影響經濟評估結 果，若改採用其他效用值數據(SF-6D)，則 ICER 值介於 75,000 澳幣-105,000 澳 幣/QALY。
預估使用人數部分，廠商認為 ipilimumab 在納入給付五年後，每年使用人 數不到 10,000 人。在 ipilimumab 納入給付的第五年，年度財務衝擊約為六千萬 到一億澳幣。PBAC 認為實際使用人數可能更多，廠商應修改預估使用人數與財 務影響分析。
PBAC 考量黑色素瘤的病人，臨床上希望能有可延長生命的治療選擇，屬尚 未滿足的醫療需求(unmet clinical need)，因此認為若模型所預估 ipilimumab 延長 生命的效果，能夠在臨床應用時觀察到相同的療效，就 ICER 值介於 45,000 澳幣 -75,000 澳幣/QALY，PBAC 認為這樣的 ICER 值雖高但能夠接受，且 PBAC 注意 到存活時間將影響 ICER 值的高低。
PBAC 考量廠商所宣稱可延長生命的效果，不一定真實發生於澳洲的臨床照 護情境，PBAC 建議於廠商有提供風險分攤的前提下(參考療效部分)，收載 ipilimumab 於給付的藥物清單中。
3. NICE（英國）[23]
英國國家健康及照護卓越研究院（National Institute for Health and Care Excellence，以下簡稱 NICE）在 2012 年 12 月發布的科技評估報告(technology appraisal guidance 268 ）， 建 議 若 廠 商 提 供 出 風 險 分 擔 方 案 (patient access scheme)，則可建議收載 ipilimumab 用於先前接受過治療的晚期(第Ⅲ期或第Ⅳ期) 黑色素瘤病人。
廠商建立了一個經濟評估模型，在模型中病人可能進入四個健康狀態，包括 (1)基礎期、(2)疾病無惡化期、(3)疾病惡化期、及(4)死亡期。評估用於曾接受治
療的黑色素瘤病人，使用 ipilimumab 及最佳支持性療法兩方案之成效。此模型 以英格蘭及威爾斯之國家健康服務（National Health Service，NHS）、個人與社會 服務（Personal Social Service）觀點切入，分析時間為終生(30 年)。
此研究係依據 MDX010-20 試驗之無疾病惡化存活期與整體存活期，以估算 病人於不同健康狀態的比例。若病人使用最佳支持療法，雖然無法直接自試驗中 得到無疾病惡化存活期與整體存活期，但考量試驗中單獨使用 gp100 組之存活時 間中位數為 6.4 個月，接近最佳支持療法的估計值。因此廠商採用試驗中 gp100 組的數據，以推估最佳支持療法組可能的治療效果。ipilimumab 的副作用發生率 亦來自 MDX010-20 試驗；成本部分包括藥物費用、各健康狀態疾病相關診療費 用、與副作用的處理費用。
廠商以兩個方式尋求適合存活分析模型的參數曲線(parametric curve)。先是 以單一參數曲線個別嘗試，結果未找到任何符合 MDX010-20試驗數據的參數曲 線；接著廠商以兩段式，尋找適合的參數曲線，結果廠商發現 ipilimumab 的無 疾病惡化存活期(前面 18 個月)，適合 exponential 參數曲線，整體存活期適合以 Gompertz 參數曲線；最佳支持療法組則是適合 exponential 參數曲線。
在廠商原來的基礎方案分析中，若未進行折現，則 ipilimumab 相較於最佳 支持療法，可以增加存活期 33.8 個月，ICER 值為 60,737 英鎊/QALY(效果增加 1.37 QALYs，成本增加 83,351 英鎊 )。此分析主要是基於臨床試驗經驗，假設 若病人使用 ipilimumab，可能使用 3.3 劑，本藥品劑量估算方法則為每公斤使用 3 毫克。機率敏感度分析指出 ipilimumab 相較於最佳支持性療法，有 14%的機會 ICER 值落在 50,000 英鎊/QALY 以下。廠商模擬使用 ipilimumab 不同劑量下之情 境分析，結果為若 ipilimumab 使用最低劑量(3 x 50 mg)，則 ICER 值為 38,387 英 鎊/QALY；若 ipilimumab 使用最大劑量(2 x 200 mg)，則 ICER 值為 88,788 英鎊 /QALY；另外，廠商模擬若同一支針劑可分給不同病人使用，以減少藥物浪費，
則 ICER 值為 55,824 英鎊/QALY。
廠商提出風險分擔方案(patient access scheme)，同意提供 ipilimumab 一個保 密的藥價折扣。
其後，廠商另外提供修改後的經濟評估模型，將病人的存活曲線，分成三階 段，包括前 18 個月依據 MDX010-20 試驗數據，於 18 個月到 5 年將以參數曲線 (Gompertz)方式估算，5 年之後則將美國黑色素瘤病人的登錄資料作為基礎值，
並以試驗結果調整。分析結果為使用 ipilimumab 相較於最佳支持治療，可以增 加 30.0 個月(原來評估模型預估可增加 33.8 個月)。在考慮風險分擔方案的情況 下，若同時納入 MDX010-20 試驗以及 CA 184-022 試驗中使用劑量為每公斤 3 毫克的病人數據，修改後的經濟評估分析結果 ICER 值為 46,739 英鎊/QALY；若
僅納入 MDX010-20 試驗，則 ICER 值為 42,211 英鎊/QALY。機率敏感度分析指 出，若有風險分擔方案，ipilimumab 相較於最佳支持性療法有 81%的機會，ICER 值可能落在 50,000 英鎊/QALY 以下。
ERG（evidence review group）評估廠商提供之分析，在療效證據上，ERG 注意到現行未有臨床試驗，將 ipilimumab 與羅列的對照品(包括最佳支持性療 法 、 以 carboplatin 為 基 底 的 化 學 治 療 、 dacarbazine) 進 行 比 較 。 ERG 認 為 MDX010-20 試驗的設計良好，且符合英國臨床的照顧情況，若病人使用 gp100，
對於存活時間並沒有益處，因此以 gp100 組的病情狀態，代表最佳支持性療法的 疾病進展，是合宜的方法。
評議委員會綜合評估廠商資料以及ERG的評估報告後，認為雖然ERG質疑 MDX010-20試驗的追蹤時間過短，恐無法提出穩健證據評估病人的整體存活時 間，但評議委員會基於另外3個小型試驗結果，接受經濟評估採用MDX010-20試 驗數據。另一方面，委員會認為經濟評估分析，不適合納入MDX010-20試驗以 及CA 184-022 試驗的病人數據。若僅納入MDX010-20試驗數據，廠商的經濟分 析結果ICER值為42,200英鎊/QALY，ERG的評估結果為ICER值為58,600英鎊 /QALY。委員會認為廠商的評估結果雖具不確定性，但沒有證據支持ERG的分析 結果較為恰當，因此委員會認為廠商分析結果ICER值為42,200英鎊/QALY，是可 以接受的。
生命末期規定(end-of-life)的部分，評議委員會注意到晚期黑色素瘤的病人族 群，繼續存活超過24個月的機會很低；委員會認為有足夠的證據支持，相較於目 前NHS能提供的治療方案，若病人使用ipilimumab，預期可至少增加3個月的壽
生命末期規定(end-of-life)的部分，評議委員會注意到晚期黑色素瘤的病人族 群，繼續存活超過24個月的機會很低；委員會認為有足夠的證據支持，相較於目 前NHS能提供的治療方案，若病人使用ipilimumab，預期可至少增加3個月的壽