1. 療效參考品
本案申請藥品 ipilimumab 之許可適應症為「適用於治療成人曾接受其他療 法之無法切除或轉移性黑色素瘤」，其臨床治療定位將作為後線治療用藥。
如依廠商提出申請之給付條件：(1)無法切除或轉移性黑色素瘤、(2)曾經接 受過任何治療方法的病人，其臨床治療定位亦為後線治療用藥。考量「無法 切除或轉移性黑色素瘤」目前於國內臨床實務上標準療法包括 dacarbazine、
interleukin-2 以及其他全身性治療藥物等，並綜合考量 ESMO 與 NCCN 治療 指引建議、藥物成分之 ATC 碼、國內健保已給付(或未給付)藥品、ipilimumab
樞紐詴驗等因素後，查驗中心認為 ipilimumab 適合的療效比較品為最佳支 持療法。
2. 相對療效與安全性
(1) 廠商擬申請突破創新新藥，並認為無合適療效參考品。於送審資料中，
提供一國外進行之間接比較分析用以證明 ipilimumab 之療效顯著性。
惟查驗中心於報告完成時，尚未接獲完整廠商送審資料，無法確定該項 間接分析是否符合我國情境。
(2) 樞紐詴驗(ipilimumab vs. ipilimumab,gp100 vs. gp100)
根據歐洲藥品管理局 2011 年 5 月公布的報告內容，ipilimumab 之樞紐 詴驗(MDX010-20)為一隨機、雙盲、多國多中心第三期臨床詴驗，比較 ipilimumab 單方、 ipilimumab 合併 gp100 以及 gp100 單方 ，對 於 HLA-A*0201 陽性、先前接受過治療且無法切除之第三或第四期黑色素 瘤病人的治療成效。
詴驗收納 676 位 18 歲以上、HLA-A*0201 陽性、經組織學確診、屬可 測量 (measurable)但無法切除之第三或四期黑色素瘤病人。這些病人先 前接受過 IL-2、dacarbazine、temozolomide、fotemustine 和/或 carboplatin 等藥物治療至少一個療程，對一或多項治療藥物有反應但後來：(1)於客 觀的反應(objective response, PR/CR)之後復發；(2)無法顯示出客觀的反 應(PR/CR)；(3)因無法接受的藥物毒性而對治療不耐受者，得納入詴驗 中，並預期生命存活期大於等於 4 個月。
病人以 3:1:1 的比例隨機分派至三組。詴驗藥物用法為 ipilimumab 每三 周給予一次，最多給予 4 次注射，每次每公斤體重給予 3 毫克。主要療 效指標為「比較 ipilimumab 合併 gp100 治療與 gp100 單方治療在整體存 活期方面的差異」。
詴驗結果顯示，來自歐洲、非洲和美洲 13 個國家 125 個詴驗中心的受 詴者，帄均年齡為 56.2 歲(中位數 57.0 歲)，多為白種人(94.4%)，71.4%
受詴者的癌症分期屬 M1C 期。幾乎所有受詴者先前都接受過與腫瘤相 關的手術治療，所有受詴者都曾接受過全身性治療，91.9%的受詴者接 受過化學治療。療效分析是以治療意向族群(Intention to Treat, ITT)為範 圍。三組分別有 60.0% (ipilimumab+gp100 組)、64.2%(ipilimumab 組)、
57.4% (gp100 組)的受詴者完整接受 4 次 ipilimumab(或安慰劑)注射。中 斷詴驗最常見的原因為疾病進展。
療效部分，ipilimumab 組的整體存活期中位數為 10.1 個月(95%信賴區
間 8.02-13.80)，gp100 組的整體存活期中位數為 6.4 個月(95%信賴區間 5.49-8.71)，ipilimumab 合併 gp100 組的整體存活期中位數則為 10.0 個 月(95%信賴區間 8.48-11.50)。藥物安全性部分，超過 96%的受詴者都經 驗過程度不同之藥物副作用。接受 ipilimumab 治療組受詴者最常見的副 作用為胃腸道和皮膚方面的不適。治療相關之嚴重副作用如腹瀉和結腸 炎比例，ipilimumab 組為 16.8%、gp100 組為 3.8%、ipilimumab 合併 gp100 組為 12.6%。因治療相關副作用而退出詴驗的比例，ipilimumab 組為 9.9%、gp100 組為 3.0%、ipilimumab 合併 gp100 組為 6.8%。治療相關 死亡的比例，ipilimumab 組為 3.1%、gp100 組為 1.5%、ipilimumab 合併 gp100 組為 2.1%。受詴者生活品質評估部分，報告中並無詳細數據可以 參考，僅陳述三組受詴者詴驗前後生活品質改變多屬「無變化」~「中 等影響」。受詴者整體健康狀態傾向回歸至進入詴驗時之基礎值。長期 存活數據顯示，24/137(17.5%)位 ipilimumab 組的病人、16/136(11.8%) 位 gp100 組的病人，以及 54/403(13.4%)位 ipilimumab 合併 gp100 組的 病人存活至少 2 年。
對於使用 ipilimumab 在療效以及安全性上仍有一些不確定之處。舉例來 說，對於年齡大於 50 歲以上的女性病患，使用 ipilimumab 治療黑色素 瘤的整 體 存活期 效 益仍有 侷 限。對 於目前有腦 部轉移 的病人使用 ipilimumab 治療的資料有限，對於罹患眼黑色素瘤病人則並無任何使用 ipilimumab 治療的數據可以參考。
3. 主要醫療科技評估組織之給付建議 (1) 加拿大 pCODR
根據加拿大腫瘤藥物共同評估組織 2012 年 4 月公告之審議結果，基於 將 成 本 效 益 比 值 改 善 到 可 以 接 受 的 範 圍 內 ， 委 員 會 同 意 給 付 ipilimumab，給付條件如下：
腫瘤無法切除之第三期或第四期黑色素瘤病人，先前接受過至少一 次全身性治療，且身體狀況良好(ECOG≦1)。
Ipilimumab 每 3 周給予 1 次，共給予 4 次，每次每公斤體重注射 3 毫克。
當疾病進展時，如果之前病人至少有 3 個月處於疾病穩定期(stable disease)，或者，之前使用 ipilimumab 時曾達到完全緩解或部分緩 解診斷，則此時可能可以考慮給予 ipilimumab 治療。
(2) 澳洲 PBAC
根據搜尋到的兩篇科技評估報告，2011 年 7 月份，PBAC 基於無法確定 之臨床效益、臨床治療地位、財務支出，以及高而且不確定之成本效益 比例，拒絕收載 ipilimumab。2012 年 11 月，PBAC 因為瞭解到臨床上 目前沒有有效的治療方案可以供病患使用，又基於廠商提供風險分攤方 案(risk- share arrangements)，所以建議收載 ipilimumab 作為單方治療，
用以治療無法切除之第三期或第四期黑色素瘤病人。基於風險分攤方 案，有以下各項說明：
合理使用
PBS 訂定的給付條件內容需與 TGA 核准的適應症內容不相衝突，但這 並不代表病人一定需要經過化學治療使得給予 ipilimumab。基於給付條 件可能的複雜程度，因此，最終的規定內容將於日後決定。事實上，這 種狀況即准予給付 ipilimumab 作為一線治療(每公斤體重給予 3 毫克)。
維持成本效益比值
建立一項機制可以確認 ipilimumab 預期的整體存活效益在澳洲臨床上 的真實表現為何。設計這項機制所獲得的結果需要能夠展現出，廠商送 審資料中存活效益模型所評估的 ipilimumab 存活效益是否與臨床實際 結果相符，因為這項數值也會影響到成本效益的計算。如果臨床實際結 果與廠商預期值有所差異，那麼廠商需要返還因這項差異值所造成的 ipilimumab 給付費用。
處理財務風險
因為需要管控病人數以及 ipilimumab 使用量可能對澳洲醫療財政支出 所產生的風險，需與廠商協商出一項合宜的風險分攤方案(包含支出返 還計畫)。
(3) 英國 NICE
只有在廠商同意風險分攤方案(patient access scheme)中給予折讓的情況 下，NICE 始建議給付 ipilimumab，用於先前接受過治療的晚期(無法切 除或轉移)黑色素瘤病人。
4. 醫療倫理
查無國內相關資料可供參考。
5. 電子資料庫文獻搜尋結果
依照事先設定之 PICOS，透過 Cochrane Library/Embase 等文獻資料庫，於 2014 年 3 月，以（ipilimumab）做為關鍵字進行搜尋。搜尋結果較值得注意 的是兩篇研究藥物副作用的文獻。摘要內容如下：
(1) The risk of rash associated with ipilimumab in patients with cancer: a systematic review of the literature and meta-analysis.
Minkis 等人 2013 年在 JAAD (Journal of the American Academy of Dermatology)期刊上發表的文獻，研究方向是以系統性文獻回顧方式，
去瞭解使用 ipilimumab 病人皮疹(rash)的發生率。
作者在 PubMed 與 Science 等資料庫搜尋 1998 年 1 月至 2011 年 7 月發 表的文獻，並納入 2004~2011 年在美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology)會議報告的研究摘要。
詴驗結果顯示，在所有被納入分析 1208 位病人中，(不同嚴重程度的) 皮疹的整體發生率bb為 24.3%(95%信賴區間 21.4%-27.6%)，相對危險性 為 4.00(95%信賴區間 2.63-6.08，P<0.001)。程度較嚴重的皮疹發生率為 2.4%(95% 信賴 區間 1.1%-5.1%)， 相對 危險 性為 3.31(95% 信賴 區 間 0.70-15.76，P=0.13)。
作者總結接受 ipilimumab 治療的病人有顯著較高的風險會產生皮疹。
然而，治療的劑量與癌症種類和出現皮疹的風險並不具統計顯著的差 異。適當監測和及早治療是預防生活品質下降與 ipilimumab 使用劑量 前後不一致的方法。
(2) Severe adverse events from the treatment of advanced melanoma: a systematic review of severe side effects associated with ipilimumab, vemurafenib, interferon alfa-2b, dacarbazine and interleukin-2.
本文是由 Ma 等人 2014 年在 Journal of Dermatological Treatment 期刊上 發表的文獻，研究方向是以系統性文獻回顧的方法，針對美國食品藥物 管理局(U.S. FDA)核准的 5 項抗黑色素瘤藥品，可能產生的嚴重副作用 表現進行分析。本文作者宣告未與任何廠商(或學會)有利益關係。
作者在 MEDLINE、EMBASE、Cochrane Central Register 等電子資 料 庫，搜尋 1980~2012 年間以英文發表的臨床詴驗，詴驗藥物限制於 ipilimumab、vemurafenib、IFN alfa-2b 或 IL-2 單方使用，病人限制為轉 移性(第三期或第四期)黑色素瘤患者。分析的數據僅針對第三級以上的
bb 即 overall incidence of all-grade rash。
嚴重副作用。
共有 32 篇詴驗符合納入條件，包含 5802 位病人。這些臨床詴驗中心散 佈於歐洲、美洲、亞洲、澳洲以及非洲。病人年齡(中位數)介於 42-66 歲。研究型態包括第一期臨床詴驗 1 篇、第二期臨床詴驗 10 篇、第一/
二期臨床詴驗 1 篇、第三期臨床詴驗 17 篇，以及 3 篇未標明詴驗期數。
詴驗結果請參閱附錄表三。
總結來說，使用 ipilimumab 可能會出現免疫相關腹瀉和腸炎，發生率 0.0017 事件/每百人年(per 100 person year)，使用 vemurafenib 可能會出 現鱗狀上皮細胞癌和角質棘皮瘤（keratoacanthoma），發生率為 0.0025 事件/每百人年，使用 IFN alfa-2b 可能會出現憂鬱症，發生率為 0.0002 事件/ 每百人年，使用 dacarbazine 可能會出現呼吸毒性 (respiratory toxicity)/呼吸困難，發生率為 0.0001/0.00008 事件/每百人年，使用 IL-2 可能會出現低血壓/少尿，發生率為 0.17/0.15 事件/每百人年。