益伏注射劑 (Yervoy Injection) 醫療科技評估報告
「藥物納入全民健康保險給付建議書-藥品專用」資料摘要
藥品名稱 益伏注射劑 Yervoy Injection
成分 ipilimumab
建議者 台灣必治妥施貴寶股份有限公司
藥品許可證持有商 台灣必治妥施貴寶股份有限公司 含量規格劑型 (1) 單位含量：5mg/mL
(2) 包裝規格量：50mg/10mL，200mg/40mL(不申請給付) (3) 劑型：注射劑
主管機關許可適應症 治療成人曾接受其他療法之無法切除或轉移性黑色素瘤 建議健保給付之適應
症內容
患者符合以下所有條件：
(1) 無法切除或轉移性黑色素瘤 (2) 曾經接受其他治療方法 建議健保給付條件 ■有
患者符合下列所有條件：
(1) 無法切除或轉移性黑色素瘤 (2) 曾經接受過任何治療方法
建議療程 (1) 一般劑量：靜脈注射方式投予 3mg/kg，每次持續 90 分鐘。
(2) 單一療程：每隔 3 週治療 1 次，總共給予 4 次治療a。 建議者自評是否屬突
破創新新藥
□非突破創新新藥
■突破創新新藥 健保是否還有給付其
他同成分藥品
■無同成分（複方）健保給付藥品
□有，藥品名為 ，從民國 年 月 日起開始給付
醫療科技評估報告摘要
摘要說明：
一、 參考品：本品以第 1 類新藥進行收載建議，若審議結果認可 ipilimumab 屬於 第 1 類新藥，則 ipilimumab 不需核價參考品。若 ipilimumab 不被認可為第 1 類新 藥，考量核價參考品之選取原則之後，查驗中心認為無合適之核價參考品。
二、 主要醫療科技評估組織之給付建議：請參見表二。
a 由於報告完成時尚未收到完整仿單資料，此部份內容係以建議者送審資料為依據。
三、 相對療效與安全性（人體健康）：
相對療效實證資料來自於一篇由歐洲醫藥品管理局公布之 ipilimumab 樞紐試驗報 告。
1. 樞紐試驗 MDX010-20 (study CT-20)：本試驗為一隨機、雙盲、多國多中心第三期 臨床試驗，比較 ipilimumab 單方、ipilimumab 合併 gp100 治療以及安慰劑合併 gp100 單方治療，對於 HLA-A*0201 陽性、先前接受過治療且無法切除之第三或第四期 黑色素瘤病人的治療效果。試驗收納 676 位 18 歲以上病人以 3:1:1 的比例隨機分 派至三組。這些病人先前接受過 IL-2、dacarbazine、temozolomide、fotemustine 和/
或 carboplatin 等藥物治療至少一個療程，對一或多項治療藥物有反應。試驗藥物 ipilimumab 每三周給予一次注射，每次每公斤體重 3 毫克，最多給予 4 次。主要療 效指標為整體存活期(overall survival, OS)。
2. 結果：ipilimumab 合併 gp100 組的整體存活期中位數則為 10.0 個月(95%CI:
8.48-11.50)，安慰劑合併 gp100 單方治療組的整體存活期中位數為 6.4 個月 (95%CI:5.49-8.71)，兩者的死亡風險比值 HR=0.68 (95% CI 0.55 to 0.85)；而 ipilimumab 單方治療組的整體存活期中位數為 10.1 個月(95%CI: 8.02-13.80)，與安 慰劑合併 gp100 單方治療組的死亡風險比值 HR=0.66 (95% CI: 0.51 to 0.87)；均達 到統計顯著差異。
3. 安全性：接受 ipilimumab 治療組最常見的副作用為胃腸道和皮膚方面的不適。治 療相關之嚴重副作用如腹瀉和結腸炎比例，ipilimumab 組為 16.8%、gp100 組為 3.8%、ipilimumab 合併 gp100 組為 12.6%。因治療相關副作用而退出試驗的比例，
ipilimumab 組為 9.9%、gp100 組為 3.0%、ipilimumab 合併 gp100 組為 6.8%。治療 相關死亡的比例，ipilimumab 組為 3.1%、gp100 組為 1.5%、ipilimumab 合併 gp100 組為 2.1%。
四、 醫療倫理：查無醫療倫理相關之國內資料可供參考。
五、 成本效益：無具本土決策情境之成本效果研究可供參考。
六、 財務衝擊：廠商預估每年使用人數約 50-60 人，年度藥物費用介於 1.36 億元 至 1.71 億元。查驗中心的敏感度分析結果顯示廠商的分析結果應屬合宜。
表一 本次提案藥品與目前健保已收載藥品（參考品）之比較資料
本案藥品 參 品 1 參考品 2
商品名 Yervoy 主成分/含量 Ipilimumab
劑型/包裝 50 mg/10 mL WHO/ATC
碼
L01XC11
主管機關許 可適應症
(依據廠商提供 核可通知函)
治療成人曾接受其他 療法之無法切除或轉 移性黑色素瘤
健保給付 條件
擬訂中
健保給付價 擬訂中 仿單建議
劑量與用法
(尚未領證，資 料來源廠商建
議書內容)
每隔 3 週透過靜脈注 射方式投與 3mg /kg，每次持續 90 分 鐘。
療程 每隔 3 週治療，總共 給予四次治療，合計 10 周四次治療。
每療程 花費
擬訂中
參考品建議理由（請打勾””）
具直接比較試驗
（head-to-head comparison）
具間接比較
（indirect comparison）
近年來，最多病人使用或使用量最多 的藥品
目前臨床治療指引建議的首選 其他考量因素，請說明：
註：若經審議認定本品屬於突破創新新藥，則表列之參考品僅供療效比較，而不做為核價之依據；若審 議認定本品尚不屬於突破創新新藥，則表列之參考品可做為療效比較及核價之依據。
表二 主要醫療科技評估組織之給付建議
來源 最新給付建議
CADTH/pCODR
（加拿大）
於民國 101 年 4 月公告，基於將成本效益比值改善到可以接受 的範圍內，委員會同意給付 ipilimumab，給付條件如下：
腫瘤無法切除之第三期或第四期黑色素瘤病人，先前接受 過至少一次全身性治療，且身體狀況良好(ECOG≦1)。
Ipilimumab 每 3 周給予 1 次，共給予 4 次，每次每公斤體 重注射 3 毫克。
當疾病進展時，如果之前病人至少有 3 個月處於疾病穩定 期(stable disease)，或者，之前使用 ipilimumab 時曾達到完 全 緩 解 或 部 分 緩 解 診 斷 ， 則 此 時 可 能 可 以 考 慮 給 予 ipilimumab 治療。
PBAC（澳洲） 於民國 101 年 11 月公告，委員會因為瞭解到臨床上目前沒有有 效的治療方案可以供病患使用，又基於廠商提供風險分攤方案 (risk- share arrangements)，所以建議收載 ipilimumab 作為單方治 療，用以治療無法切除之第三期或第四期黑色素瘤病人。
NICE（英國） 於民國 101 年 12 月公告，只有在廠商同意風險分攤方案(patient access scheme) 中 給 予 折 讓 的 情 況 下 ， NICE 始 建 議 給 付 ipilimumab，用於先前接受過治療的晚期(無法切除或轉移)黑色 素瘤病人。
註：CADTH 為 Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 加拿大藥品及醫療科技評估機構的 縮寫；
pCODR 為 pan-Canadian Oncology Drug Review 加拿大腫瘤藥物共同評估組織的縮寫，於 2010 年成 立成為 CADTH 的合作夥伴，主要負責評估新腫瘤藥物的臨床證據及成本效益；
PBAC 為 Pharmaceutical Benefits Advisory Committee 藥品給付諮詢委員會的縮寫；
NICE 為 National Institute for Health and Care Excellence 國家健康暨照護卓越研究院的縮寫。
【益伏注射劑】醫療科技評估報告
報告撰寫人：財團法人醫藥品查驗中心醫藥科技評估組 報告完成日期: 民國 103 年 4 月 18 日
前言：
近年來世界各國積極推動醫療科技評估制度，做為新藥、新醫材給付決策參 考，以促使有限的醫療資源能發揮最大功效，提升民眾的健康福祉。醫療科技評 估乃運用系統性回顧科學實證證據的方式，對新穎醫療科技進行療效與經濟評 估。為建立一專業、透明、且符合科學性的醫療科技評估機制，財團法人醫藥品 查驗中心（以下簡稱查驗中心）受衛生福利部委託，對於建議者向衛生福利部中 央健康保險署（以下簡稱健保署）所提出之新醫療科技給付建議案件，自收到健 保署來函後，在 42 個日曆天內完成療效與經濟評估報告（以下稱本報告），做為 全民健康保險審議藥品給付時之參考，並於健保署網站公開。惟報告結論並不代 表主管機關對本案藥品之給付與核價決議。
本報告彙整國外主要醫療科技評估組織對本案藥品所作之評估結果與給付 建議，提醒讀者各國流行病學數據、臨床治療型態、資源使用量及單價成本或健 康狀態效用值可能與我國不同。另本報告之臨床療效分析僅針對本建議案論述，
讀者不宜自行引申為其醫療決策之依據，病人仍應與臨床醫師討論合適的治療方 案。
一、疾病治療現況[1-11]
針對本案申請藥品 ipilimumab 之適應症，經以關鍵字“黑色素瘤”或“惡 性黑色素癌”網頁搜尋結果，我們僅發現數篇由國內臨床醫事人員發表的文章，
查無相關治療指引可供參考。因此，本節將重點摘要美國國家癌症資訊網 (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) 以及歐洲腫瘤內 科醫學會 (European Society for Medical Oncology, ESMO) 發表的最新治療指引[1, 2]，並輔 以國內醫師發表的文獻以供參考。
一般來說，最常見的皮膚癌有三種，分別是發生率最高但惡性度最低的基底 細胞癌、發生率及惡性度居中的鱗狀細胞癌，以及發生率最低但惡性度最高的黑 色素瘤。黑色素瘤，是所有惡性皮膚癌中最惡毒的一種，較少見但死亡率最高，
通常會轉移到其他組織或器官a而致命[3]。
黑色素瘤的發生率有地域上的分別，地中海國家的每年每十萬人中有 3-5 人，北歐國家則有 12-20 人；而數字仍在持續上升之中[2]。在我國，根據衛生福
a 例如眼睛(脈絡膜、虹膜、睫狀體)、呼吸道、消化道等器官。
利部最新公布的癌症登記報告[4]顯示，2010 年皮膚惡性腫瘤發生個案數佔全部 惡性腫瘤發生個案數的 3.29%，當年因惡性腫瘤死亡人數佔全部惡性腫瘤死亡人 數的 0.50%。發生率的排名於男性為第八位、女性為第十位。在當年被初次診斷 為皮膚惡性腫瘤的 2978 人中，腫瘤組織型態屬黑色素瘤有 212 人，包括 125 位 男性以及 87 位女性患者。這些黑色素瘤病人中，有 81%接受手術治療、15%接 受放射線治療、11%接受化學治療、5%接受免疫治療。另一方面，根據陳長齡 在 2005 年發表的研究結果，蒐集台北榮民總醫院過去 22 年診治過的 64 個黑色 素瘤病例顯示，其中男性 46 人，女性 18 人；年齡分布從 27 到 87 歲，帄均年齡 69 歲；發生在肢端的黑色素瘤有 57 例，佔 89.1%，與歐美人士的肢端黑色素瘤 約佔 8%，有明顯的差異。而其中腫瘤有潰瘍的有 33 例，顯示多屬晚期的黑色素 瘤，預後很差[5]。
黑色素瘤源自於黑色素細胞，常見於成人，較少出現於小孩及年輕人[6]。
紫外線照射、結構不良痣、遺傳、外傷或不良刺激等因素，均與黑色素瘤的發生 有關[11]。臨床表現為不規則外形及不同程度黑色表現。與歐美病人相比，亞洲 病人的黑色素瘤較常見於手掌、腳掌、指甲以及指縫，通常被發現時已是末期，
不易根治[5] 。臨床上判斷黑色素瘤 的外觀特徵有五點 (ABCDE)要留意。 A (Asymmetry)不對稱性：腫瘤長得不勻稱。B (Border)邊緣：不規則或不帄滑。C (Color)顏色：不一致，深淺不一。D (Diameter)大小：腫瘤直徑大於六公釐b。E (Elevation)隆起，另外如有流血、潰瘍、疼痛的情形出現也要立即就醫檢查[5]。
在腫瘤分期部分，根據美國癌症聯合委員會(American Joint Committee on Cancer, AJCC) 2010 年的分期系統，黑色素瘤的臨床分期可分成第零期到第四期 [1]。本案申請藥品 ipilimumab 的治療族群為「無法切除或轉移性黑色素瘤」患 者應屬第三期或第四期c。
早期黑色素瘤的治療以手術切除為主，放射線多用於黑色素瘤轉移到腦或骨 骼時的症狀治療，化學治療則用於轉移性黑色素瘤[11]。有時惡性黑色素瘤可以 自行消退，因而認為其與免疫功能有關。此外，結合化學和免疫療法的藥物，效 果較單一化學藥物更為有效[11]。
第四期黑色素瘤病人的治療選擇大致包括手術治療、放射治療、全身性治療
d(systemic therapy)、參與新藥臨床詴驗等[1, 2]。根據美國國家癌症資訊網(NCCN) 指引(version 3.2014)，針對無法切除之轉移性黑色素瘤病人的治療建議如下[1]：
b 根據 ESMO 指引指出，目前有證據顯示許多原發性黑色素瘤(primary melanomas)的直徑都小於 5 公釐(5mm)[2]。
c 根據 NCCN 的分級標準，黑色素瘤第三期為 any T, ≧N1, M0，第四期為 any T, any N, M1。T 指腫瘤大小，any T 代表 從腫瘤小於 1 釐米到大於 4 釐米都符合此一期別之條件。N 指腫瘤侵入淋巴結的情況，N1-3 代表腫瘤已侵入 1-3 個淋 巴結，屬局部轉移。M 指腫瘤轉移情況，M0 代表尚未有腫瘤遠距離轉移的證據，而 M1 則代表腫瘤已經有遠距離轉 移[1]。
d 全身性療法可能包括化學藥物治療和/或免疫治療。
(1) 無腦部轉移：
A. 全身性治療：
(a) 首選方案：
Ipilimumab (證據等級 1e)
Vemurafenib (證據等級 1)
Dabrafenib (證據等級 1)
Dabrafenib + trametinib
加入臨床詴驗
高劑量 IL-2 (b) 其他方案：
Trametinib (證據等級 1)
Imatinib (C-KIT 突變者)
Dacarbazine
Temozolomide
Albumin-bound paclitaxel
Dacarbazine- 或 temozolomide- 合併化學治療 (證據等 級 2B)
Paclitaxel (證據等級 2Bf)
Paclitaxel/carboplatin (證據等級 2B) B. 加入新藥臨床詴驗
C. 對於有症狀的病人可以考慮姑息性切除(palliative resection)和/或放 射性治療。
D. 最佳支持療法 (2) 有腦部轉移：
A. 先考慮立體定位放射手術(stereotactic radiosurgery)和/或放射性治 療
B. 之後可以考慮選擇全身性療法、加入臨床詴驗、姑息性切除和/或 放射性治療、最佳支持療法等治療。
目前咸認為紫外線是誘導黑色素瘤發生的主要致癌物，有研究顯示預防暴露 於紫外線可以降低澳洲人黑色素瘤的發生率[2]。因此，如果觀察自己身上黑痣 的變化並注意防曬，應可以降低罹患皮膚癌的機會[2]。除此之外，如果有家族 成員罹患黑色素瘤者，其患病風險較高(證據等級ⅢBg)，但是，並不需要因此去
e 根據 NCCN 指引的定義，證據等級 1 代表其結論是依照高等級之實證資料做出的建議，所有 NCCN 代表一致認為該 項建議是合宜的。
f 根據 NCCN 指引的定義，證據等級 2B 代表其結論是依照較低等級之實證資料做出的建議，大部分 NCCN 代表認為該 項建議是合宜的。
g 根據 ESMO 指引的定義，證據等級ⅢB 代表其結論是依照前瞻性世代研究(prospective cohort studies)結果做出的建議，
療 效 的 證 據 力 屬 中 - 強 (strong or moderate) ， 但 是 臨 床 效 益 有 限 ， ESMO 代 表 的 推 薦 屬 一 般 推 薦 (generally recommended)，非屬強力推薦(strongly recommended)或不推薦(never recommended)。
進行基因檢測[2]。黑色素瘤病人的預後追蹤頻率以及檢測項目，目前尚未有共 識。但是，病人仍應定期回診以盡早發現是否復發或有其他部位的黑色素瘤 (secondary melanomas)產生(證據等級ⅢB)。大約有 8%的黑色素瘤病人在初次診 斷後兩年內又發展出其他部位的黑色素瘤(secondary melanomas)。
二、疾病治療藥品於我國之收載現況[12-15]
在世界衛生組織藥物統計方法整合中心[12](WHO Collaborating Center for Drug Statistics Methodology)頁面下，查詢到本案申請藥品 ipilimumab 之 ATC 碼 為 L01XC11，屬其他抗腫瘤藥物類(L01X, other antineoplastic agents)之單株抗體 (L01XC, monoclonal antibodies)成分。此一分類層級下，共有 15 項不同的藥物成 分，經逐一查核，目前已經獲得我國上市許可者共有 rituximab、trastuzumab、
cetuximab、bevacizumab、panitumumab、pertuzumab、trastuzumab emtansine、
ipilimumab 等 9 項。除本案申請藥品外，其中並無使用於黑色素瘤治療之成分。
在食品藥物管理署「西藥、醫療器材、含藥化妝品許可證查詢」[13]頁面下，
鍵入關鍵字「黑色素瘤、未註銷」，可獲得 4 筆資料，即 melphalan、hydroxyurea、
vemurafenib 以及一項 X 光檢驗用藥。如果將關鍵字改為「黑色素癌、未註銷」， 可獲得 1 筆資料，即 aldesleukin。如果將關鍵字改為「黑色素腫瘤、未註銷」，
可獲得另 1 筆資料，即 dacarbazine。如果將關鍵字改為「黑色素細胞瘤、未註銷」， 則獲得 2 筆資料，同為 interferon alpha – 2b。
以下表格所列者，為與本案藥品具有相近治療地位藥品之 ATC 分類碼、藥 品許可證查詢、健保是否給付[14]、健保藥品給付規定[15]搜尋結果的綜合整理。
表三 與本案藥品具相近治療地位之藥品：我國上市與健保給付狀況(黑體字者)
ATC 分類碼 成分名
我國許可適應症 劑型 健保現行給付條件
L01XC11 Ipilimumab
治療成人曾接受其他療法之無法切 除或轉移性黑色素瘤。
注射劑 本案申請藥品，建議收
載中 L01XE15
Vemurafenib
用於治療 BRAF V600 突變陽性且無 法以手術切除或轉移性的成人黑色 素瘤。
膜衣錠 健保未收載
L01XE23 Dabrafenib
我國尚未上市。 膠囊 我國尚未上市
L01XX05 Hydroxyurea
黑色素瘤、抵抗性慢性髓性白血病、
復發、轉移或不可開刀之卵巢癌、與 輻射線治療併用於除唇外之原發性
膠囊劑 健保收載一個品項
(500mg)
頭及頸麟狀細胞癌之局部控制。
L01AA03 Melphalan
局部惡性黑色素瘤、軟組織肉瘤、多 發性骨髓瘤、卵巢癌、神經母細胞 瘤。
錠劑、
注射劑
健保收載兩個品項， 一 為錠劑(2mg)、一為注射 劑(50mg)
L01AX04 Dacarbazine
惡性黑色素腫瘤症狀之改善。 注射劑 健保收載一個品項
(200mg) L03AB05
Interferon alfa -2b
慢性 B 型肝炎、慢性 C 型肝炎/非 A 非 B 型肝炎、多毛狀細胞白血球過多 病、慢性骨髓性白血病、多發性白血 病、非何杰金氏淋巴瘤、AIDS 病患 之卡波西氏肉瘤、惡性黑色素細胞 瘤。
注射劑 健保收載 9 個品項(規格 量不一)
L03AC01 Aldesleukin
治療轉移性腎細胞癌及惡性黑色素 癌。
注射劑 健保收載一個品項
(18MIU)
三、療效評估報告（含文獻回顧摘要）
本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建 議 者 提 供 之 資 料 ； 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 Cochrane/PubMed/Embase 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組織之給付建議 及目前相關臨床研究結果。
來源 報告日期
CADTH/pCODR
（加拿大）
於 2012 年 4 月公告。
PBAC（澳洲） 於 2011 年 7 月以及 2012 年 11 月公告。
NICE（英國） 於 2012 年 12 月公告。
其他實證資料 SMC（蘇格蘭）醫療科技評估報告。
Cochrane Library/Embase 等電子資料庫的搜尋結果。
建議者提供之資料 至此部份報告撰寫完成日尚未接獲完整送審資料。
註：SMC 為 Scottish Medicines Consortium 蘇格蘭藥物委員會的縮寫。
(一) CADTH
/pCODR（加拿大）[16]
在加拿大腫瘤藥物共同評估組織(pCODR)網頁下，搜尋到 2012 年 4 月
公告之 ipilimumab 審議結果。以下將重點摘要其內容以供參考。
1. 加拿大衛生部許可的適應症
先前接受過治療的晚期或轉移性黑色素瘤h。 2. 廠商申請給付之適應症
先前接受過全身性治療的晚期黑色素瘤(無法切除的第三期與第四期黑 色素瘤)病人i。
3. 疾病負擔與治療現況
僅有小部分病人罹患黑色素瘤，但是發生率仍持續上升中，也有年輕病 人罹患。目前的標準療法包括 dacarbazine、temozolomide、interleukin-2 以及其他全身性治療藥物。
4. pERC 專家審查委員會決議
基於將成本效益比值改善到可以接受的範圍內，委員會同意給付 ipilimumab。給付條件如下：
(1) 腫瘤無法切除之第三期或第四期黑色素瘤病人，先前接受過至少一 次全身性治療，且身體狀況良好(ECOG≦1)。
(2) Ipilimumab 每 3 週給予 1 次，共給予 4 次，每次每公斤體重注射 3 毫克。
(3) 當疾病進展時，如果之前病人至少有 3 個月處於疾病穩定期(stable disease)，或者，之前使用 ipilimumab 時曾達到完全緩解或部分緩 解診斷，則此時可能可以考慮給予 ipilimumab 治療。
5. 臨床療效評估
pERC 委員會參考的實證資料涵蓋以下幾項：
一份 pCODR 進行的系統性文獻回顧；
臨床治療指引與相關文獻；
廠商提供的經濟模型和預算衝擊評估；
pCODR 臨床與經濟評審小組的意見；
病人代表團體的意見；
h 原文為“Advanced or metastatic melanoma, previously treated.”
i 原文為“For the treatment of advanced melanoma (unresectable stage Ⅲ and stage Ⅳ melanoma) in patients who have received prior systemic therapy.”
廠商與病人團體對於 pERC 委員會初次審議結果的意見回覆j。 (1) pCODR 評估的範圍
pCODR 評估的範圍是「ipilimumab 作為單方治療或合併治療，與 其他常用治療用藥、安慰劑或最佳支持療法相互比較，對於先前接 受過全身性治療之晚期(第三期或第四期)無法切除的黑色素瘤病 人的治療成效如何？」
(2) 被納入分析的研究
系統性文獻回顧共納入一項雙盲隨機分派詴驗，即 ipilimumab 之 樞紐詴驗(MDX010-20, Hodi 2010)。本詴驗為一隨機、雙盲、多國 多中心第三期臨床詴驗，比較 ipilimumab 單方、ipilimumab 合併 gp100k以及安慰劑合併 gp100 單方治療，對於 HLA-A*0201 陽性、
先前接受過治療且無法切除之第三或第四期黑色素瘤病人的治療 成效。
(3) 目標族群
雖然樞紐詴驗僅收納 HLA-A*0201 陽性之黑色素瘤病人，但是，
根據 Robert 等人在 2011 年發表的詴驗結果l，pERC 委員會認為無 論病人是否為 HLA-A*0201 陽性，ipilimumab 皆顯現其療效，所以，
將 ipilimumab 用來治療先前接受過治療黑色素瘤病人時，即使樞 紐詴驗之資料侷限，亦不應將其限制在 HLA-A*0201 陽性的病人 使用上。委員會也注意到，在使用 ipilimumab 前無需進行 HLA 檢 測，也不會對給付 ipilimumab 造成影響。
(4) 主要療效結果
pERC 委員會評估之主要療效結果為整體存活期(overall survival, OS)。於 Hodi 2010 研究中，比較 ipilimumab 合併 gp100 治療與安 慰劑合併 gp100 單方治療在整體存活期的差異，在 ipilimumab 合 併 gp100 治療組的中位數 OS 為 10.0 個月，在安慰劑合併 gp100 單方治療組為 6.4 個月，pERC 委員會認為兩者間 OS 達到統計顯 著性差異 (hazard ratio [HR]=0.68, 95% CI 0.55 to 0.85, p<0.001)。詳
j pERC 委員會在 2012 年 3 月 29 日做出 ipilimumab 之初次審議結果，惟本報告(2012 年 4 月 18 日公告)並未摘要初次審 議之內容，pCODR 網頁亦未公告初次審議之報告以供參考。
k gp100 是一種合成胜肽的癌症疫苗(synthetic peptide cancer vaccine)，它是由黑色素小體蛋白(melanosomal protein)gp100 提煉而來。由於目前尚無晚期黑色素瘤的標準療法，因此，gp100 被選為對照組用藥。gp100 不是一項獲得上市許可 的藥品，對於黑色素瘤並無任何療效[3]。
l Robert 等人在 2011 年發表的詴驗為一比較 ipilimumab 與 dacarbazine 在治療先前未曾接受過任何治療之黑色素瘤病人 的研究。詴驗中所收納的病人包含 HLA-A*0201 陽性以及陰性的病人。
參附錄一。
(5) 再次接受 ipilimumab 治療(ipilimumab reinduction)
pERC 委員會注意到，樞紐詴驗中僅有一小部分受詴者接受超過 4 次 ipilimumab 注射。40 位(6%)受詴者因為疾病進展所以給予額外 一次 ipilimumab 的療程。在完成首次 ipilimumab 療程後，受詴者 如果需要再次接受 ipilimumab 治療需符合若干條件，即在治療 12 周後需有 3 個月的疾病穩定期，或者，對於 ipilimumab 治療曾達 到完全緩解或部分緩解診斷。雖然，委員會知道無法藉由樞紐詴驗 結果，獲得對於再次使用 ipilimumab 治療成效方面穩健的結論，
但是，權衡目前可以取得的資訊，委員會認為臨床上對於第二線治 療藥物仍有需求存在，在此情況下，針對 ipilimumab 初次療程有 反應的病人再次給予 ipilimumab 治療，從臨床觀點來看是合理的。
(6) 侷限性(limitations)
pERC 委員會討論到樞紐詴驗主要的侷限處，在於因使用 gp100 疫 苗，所以僅納入 HLA-A*0201 陽性病人。委員會討論到，廠商決 定選用 gp100 作為比較品並呈現 HLA-A*0201 陽性病人的詴驗結 果所帶來的挑戰。另一方面，委員會也考量 gp100 療效可能劣於安 慰劑的可能性。最終，綜合考量樞紐詴驗以及 pCODR 之黑色素瘤 指導小組(Melanoma Clinical Guidance Panel)專家意見，即根據一項 統合分析結果認為 gp100 的療效可能不劣於安慰劑，pERC 委員會 也認為 gp100 的療效可能不劣於安慰劑。
此外，委員會注意到樞紐詴驗期間，主要療效指標由整體最佳反應 率(best overall response rate)更改為整體存活期(overall survival)。因 為 存 活 數 據 仍 舊 維 持 盲 化 (blinded) 狀 態 ， 所 以 詴 驗 的 完 整 性 (integrity)並未因此而受到影響。
(7) 治療需求
pERC 委員會注意到，針對先前接受過治療的晚期黑色素瘤病人，
目前沒有有效的標準治療方案可以選擇，所以，有治療的需求存 在。委員會討論到，目前常用的全身性治療藥物包括 dacarbazine、
temozolomide 以及 interleukin-2。這些藥物改善病人整體存活期的 實證數據有限。另一方面，委員會也注意到，罹患轉移性黑色素瘤 的病人通常較其他癌症病人年輕，又，雖然患病人數不多，但是疾 病發生率仍持續上升，所以無法被視為罕見疾病。
6. 病人觀點(patient-based values) (1) 黑色素瘤病人的觀點
A. 病人代表團體(patient advocacy group)指出，由於晚期黑色素瘤 的治療方案有限，所以，可以延長生命的新藥對病人來說非常 重要。pERC 委員會從 Hodi 等人在 2010 年發表的研究瞭解到，
ipilimumab 合併 gp100 比上安慰劑合併 gp100，整體存活期改 善將近 3.6 個月。另一方面，委員會也注意到，目前尚未有任 何藥物在治療晚期黑色素瘤方面，可以改善病人整體存活期。
B. 病人代表團體指出，病人一直希望能有一項治療方案可以改 善他們以及家人的生活品質。病人希望接受到副作用較輕但有 療效的治療，讓他們可以繼續工作並給予家庭財務上的支持。
pERC 委員會討論到生活品質的數據，他們發現 Hodi 的研究 提供的數據有限。委員會強調廠商應蒐集並呈現良好品質的生 活品質數據，因為這項指標對病人很重要。
(2) 病人對於接受 ipilimumab 治療的觀點
A. 病人代表團體指出，如果治療可以延長他們的壽命，他們願意 接受有一定程度副作用的藥物治療。pERC 委員會注意到，
ipilimumab 治療有嚴重的免疫相關副作用，病人需要被另外給 予藥物治療並監控，但是，委員會也瞭解到，如果副作用都能 夠被有效處理而該項治療又得以延長生命，病人對於新的治療 藥物會有較高的副作用耐受度。
B. 在檢視病人代表團體的陳述時，pERC 委員會注意到，所有的 意見來自少數病人。雖然認知到病人代表團體在獲取數目較多 的病人意見上有困難，但是，委員會仍舊希望病人代表團體能 夠提出正反兩種 ipilimumab 使用意見以供參考。
(二) PBAC（澳洲）[17, 18]
在 PBAC 網頁經鍵入關鍵字“ipilimumab”後，共獲得 53 筆資料，其中包 括兩份科技評估報告。以下將重點摘要這些內容以供參考。
2011 年 7 月份會議(初次申請) 1. 藥品許可證內容
2011 年 7 月 4 日澳洲治療用品管理局(Therapeutic Goods Administration, TGA)審查核准 ipilimumab 上市「Ipilimumab 作為單獨療法，用以治療 無法耐受先前的療法或治療失敗之無法切除或轉移性黑色素瘤病人」。
2. 廠商申請給付條件
(1) 對於初次接受 ipilimumab 治療者
Ipilimumab 作為單獨療法，用於無法耐受先前療法或治療失敗之無 法切除第三期或第四期黑色素瘤病人。
對藥物沒有反應定義為，無法達到或維持部分緩解、完全緩解 或疾病穩定狀態。
對先前全身性治療無法耐受之定義為，出現與該治療相關之第 三級或第四級毒性。
治療成效需等到整個 ipilimumab 療程結束(即 4 次注射)，同時 合併相關的免疫反應標準去判定。但是，如果在首次療程中，
疾病出現進展或者有無法耐受的副作用發生，基於臨床醫師判 斷接續治療可能帶給病人風險的情況下，可以停止或推延首次 療程。
腫瘤對於藥物的反應可能會在首次療程 12 周結束後一段時間 才出現。因此，接受 ipilimumab 治療第 1 年內，應常規監測 可能較晚出現的反應(later response)。
(2) 對於再次接受 ipilimumab 治療者
經過 ipilimumab 4 次注射後，得以再次接受 ipilimumab 治療的病人 僅限於那些對首個療程有反應的病人群。
對於治療有反應的定義為，疾病處於穩定期的時間大於等於 3 個月；或
達到部分緩解或完全緩解。
3. Ipilimumab 之臨床治療地位
由於澳洲所處的地理位置以及主要的族群為白種人，使得澳洲每單位人 口 的 晚 期 黑 色 素 瘤 發 生 率 (incidence of advanced melanoma per population)全世界最高。
治療晚期黑色素瘤的目標為，根據病情嚴重程度給予適當處理並延長壽 命。在澳洲獲得上市用以治療黑色素瘤的藥品有限，包括全身性治療
(dacarbazine, fotemustine, temozolomide)、姑息療法(palliative care)/放射 療法、姑息性手術以及不治療。
廠商於送審資料中提出 ipilimumab 的臨床治療地位為，治療晚期黑色 素 瘤 的 二 線 用 藥 ， 並 為 該 治 療 機 轉 之 第 一 項 申 請 給 付 之 藥 品 (first-in-class agent)。
4. 比較品
廠商於送審資料中提出以 dacarbazine(DTIC)與 fotemustine 作為主要比 較品。
5. 臨床詴驗
廠商僅陳送 ipilimumab 之樞紐詴驗 (MDX010-20 referred to as study CT-020) 作為療效部分證據；詳參附錄一。
6. 廠商宣稱
廠商於送審資料中宣稱， ipilimumab 之相對療效優於 DTIC 和/或 fotemustine，安全性表現則與 DTIC 和/或 fotemustine 不同。
PBAC 委員會認為廠商的宣稱不一定合理，因為，在免疫相關的安全性 表現上，ipilimumab 可能劣於(inferior)比較品。
7. 委員會建議與理由 委員會說明
PBAC 瞭解到：
(1) 目前轉移性黑色素瘤的治療方案有限，臨床對於新的藥品有高需 求。
(2) 高度專業化藥品工作小組(Highly Specialised Drugs Working Party) 並 不 支 持 給 付 ipilimumab( 作 為 Section 100 Highly Specialised Drug)。
(3) 消費者代表提供對於 ipilimumab 是否給付的意見。
(4) 認為廠商選取 DTIC 和 fotemustine 作為比較品是合適的，而且注意 到以 gp100 作為 DTIC/fotemustine 的替代物(a proxy)。
(5) 樞 紐 詴 驗 各 組 在 主 要 療 效 指 標 ( 整 體 存 活 期 ) 的 表 現 ， 以 及 ipilimumab 單方治療組與 gp100 單方治療組在 2 年存活期的差異
(23.5% vs. 13.7%)。
(6) Ipilimumab 作為一線用藥的詴驗結果o降低某些其作為二線用藥時 的不確定性，即可以使用在非 HLA-A 陽性的病人，以及未與 gp100 合併使用時的療效。
PBAC 考量的問題點：
(1) 依據 Robert 等人在 2011 年發表的詴驗結果，ipilimumab(每公斤體 重給予 10 毫克)做為第一線治療用藥，與 DTIC 合併使用比上 DTIC 單獨治療，存活期中位數為 11.2 個月比上 9.1 個月，有 2.1 個月的 存活期差異。基於 gp100 的療效與最佳支持療法相近但劣於化學治 療的情況，委員會認為 ipilimumab 樞紐詴驗(做為二線治療用藥) 可以獲得 3.6 個月存活期差異是一項高估的結果。另一方面，由於 樞紐詴驗各組受詴者罹患黑色素瘤的時間長短不一，所以委員會認 為 ipilimumab 做為二線用藥所增加的效益(incremental benefit)應與 其作為一線用藥時相近。
(2) 委員會認為 ipilimumab 的治療地位仍存在不確定性，特別是考量 到黑色素瘤的於分子學上的亞型(molecular subtypes)，例如 B-RAF 和 c-KIT，和其他因素諸如腦部轉移、對於治療的反應時間時，可 能會有不同的治療流程。因此，委員會認為 ipilimumab 比較可能 給予 B-RAF 原生型p(wild type)黑色素瘤病人。但是，對於產生 B-RAF 抑制者(B-RAF inhibitors)的療效仍未知。
委員會建議
基於無法確定之臨床效益、臨床治療地位、財務支出，以及高而且不確 定之成本效益比例，PBAC 拒絕收載 ipilimumab。
8. 廠商回覆意見
廠商願意與 PBAC 委員會合作，去釐清任何由不確定性所產生的問題，
以利澳洲病人在使用 ipilimumab 時可以獲得給付。
2012 年 11 月份會議(申覆)
1. 廠商申請給付條件
對 於 首 次 療 程 (induction treatment) 與 再 次 接 受 ipilimumab 治 療
o 此處係指 Robert 等人在 2011 年發表的詴驗結果，ipilimumab(每公斤體重給予 10 毫克)做為第一線治療用藥，與 DTIC 合併使用比上 DTIC 單獨治療。
p 原生型指某一物種典型的基因或表現形式係由自然界自然演化而來，而非實驗室基因突變產生[19]。
(re-induction treatment)之給付限制內容與前次審議時提出者相同，僅增 列一項關於使用 ipilimumab 的註解。這項註解通用於首次療程以及再 次接受新的療程時。
註：PBS 不會給付「劑量大於每公斤體重 3 毫克每 3 週注射一次共 4 次注射」以外之費用。病人之體重資料需於治療時記載於病例上。
2. Ipilimumab 之臨床治療地位
廠商於申覆資料中呈現三種治療情境(treatment algorithms)，即(1)當 ipilimumab 與 vemurafenib 皆未獲得給付時，(2)只有 ipilimumab 獲得給 付時，(3)ipilimumab 與 vemurafenib 皆獲得給付時。
3. 比較品
與前次審議時相同，廠商選取 dacarbazine(DTIC)和 fotemustine 作為比 較品。PBAC 委員會認為這項選擇是合宜的。
4. 臨床詴驗
廠商新檢附之資料包含兩個區塊，即「與 ipilimumab 療效持續性相關 的 研 究 」 以 及 「 ipilimumab 核 准 上 市 後 臨 床 實 務 上 的 資 料 (post-registration data)」，其中，並未包含任何相對療效數據以供參考。
以下為相關內容之統整：
與 ipilimumab 療效持續性相關的研究
詴驗 目標族群 劑量 追蹤期
CT-004 隨機分派 第 2 期臨床詴驗
無法切除之第三期或第 四期黑色素瘤病人
作為第一線與第二線治療用 藥。病人被給予每公斤 3 毫 克或 10 毫克。
4.5 年
CT-007 隨機分派 第 2 期臨床詴驗
先前接受過治療，且無 法切除之第三期或第四 期黑色素瘤病人
作為第二線治療用藥。病人 被給予 ipilimumab 單方(每公 斤 體 重 10 毫 克 ) 或 合 併 budesonide。
5.0 年
CT-008 公開標籤、單組、
多中心第 2 期臨床 詴驗
先前接受過治療，且無 法切除之第三期或第四 期黑色素瘤病人
作為第二線治療用藥。病人 被給予 ipilimumab(每公斤體 重 10 毫克)。
5.0 年
CT-022 隨機分派 第 2 期臨床詴驗
先前接受過治療，且無 法切除之第三期或第四 期黑色素瘤病人
作為第二線治療用藥。病人 被給予 ipilimumab 每公斤體 重 0.3 毫克、3 毫克或 10 毫 克。
5.0 年
CT-024 4 年存活數據
完全沒有接受過治療的 黑色素瘤病人
作為第一線治療用藥。病人 被給予 ipilimumab(每公斤體
4.0 年
重 10 毫 克 ) 合 併 dacarbazine，或者安慰劑合併 dacarbazine。
Prieto et al. 2012 針對 177 位轉移性黑色素瘤病人的長期(大於 5 年)追蹤結果
Ipilimumab 核准上市後臨床實務上的資料
(1) 最新公布之藥物安全監視期間藥品定期安全性報告(Periodic Safety Update Report, PSUR)；
(2) 歐洲腫瘤內科醫學會(ESMO)2012 年 10 月份研討會發表之 5 篇摘 要，內容係報告 ipilimumab 在義大利的臨床使用結果，包括療效、
安全性以及接受第二個療程的比例等資訊。
(3) 藉由病人藥品取得計劃(Patient Access Program)，呈現 2011 年 8 月 1 日至 2012 年 4 月 15 日間，澳洲的藥品使用實況。
5. 詴驗結果
樞紐詴驗 (CT-020)
療效指標 IPI (N=137) IPI+gp100(N=403) gp100(N=136) 整體存活期中位數(月)
(95%信賴區間)
10.1 (8.0, 13.8)
10.0 (8.5, 11.5)
6.4 (5.5, 8.7)
Landmark Analysis
廠 商 送 審 資 料 中 ， 提 供 一 項 針 對 樞 紐 詴 驗 重 新 分 析 之 結 果 稱 為 Landmark Analysis。廠商的立論基礎為「樞紐詴驗 ipilimumab 組有相當 大一部分受詴者因為副作用、疾病進展或死亡等因素，在整個療程結束 前便退出詴驗。所以，整體存活期的分析結果(危險比 0.66)有可能是具 偏差的(potentially biased)」。廠商將那些完整接受 4 次注射(詴驗 12 周) 的受詴者的存活數據重新進行分析q。
與 ipilimumab 療效持續性相關的研究
CT-004、CT-007、CT-008、CT-022 的追蹤結果(4.5 年或 5 年)顯示，病 人存活至 4.5 或 5 年的比例各異，但是整體表現與 Preito 等人發表的研 究結果相近。
Prieto 等人 2012 年於文獻發表針對 177 位轉移性黑色素瘤病人的長期(5 年及以上)的追蹤結果[20]，這項研究是由美國國家衛生研究院(National
q PBAC 報告中並未顯示重新分析之數據。
Institute of Health, NIH)支持的一項研究，內容涵蓋三項不同的詴驗計 畫，所有受詴者在 2002~2005 年間接受治療，並分別追蹤中位數 71~92 個月不等。PBAC 評估報告對本研究所呈現的內容請參閱附錄表一r。
Ipilimumab 核准上市後臨床實務上的資料
(A) 根據廠商送審資料宣稱，來自歐洲「擴大使用範圍計劃(Expanded Access Programme, EAP)s」在義大利的施行結果顯示，與先前 ipilimumab 的詴驗結果相近。
(B) 澳洲的病人藥品取得計劃，因為其設計並不是一項臨床詴驗，所以 並未擷取病人的存活數據或者其他相關指標的數據。呈現此項計畫 結果的主要目的是為了估計 ipilimumab 收載後財務衝擊的範圍。
(C) 最新公告之藥物安全監視期間藥品定期安全性報告(PSUR)中，並 未有任何新的 ipilimumab 藥物毒性資料被提出。
6. 廠商宣稱
廠商的宣稱與前次審議時內容相同，僅在相對安全性部分略做修改，即
「與最佳支持療法(DTIC/fotemustine)相比，ipilimumab 有不同的安全性 表現，即有免疫相關副作用出現，惟這些副作用是可以掌控的」。 PBAC 委 員 會 認 為 ， 由 於 廠 商 宣 稱 ipilimumab 可 以 增 加 的 效 益 (incremental benefit)是從詴驗結果外推至 10 年後所獲得的結論，使得這 項宣稱的不確定性依然存在，但是，基本上廠商所宣稱的內容是合理 的。另一方面，根據 Balch 等人 2009 年發表的研究，委員會注意到某 些研究顯示病人 10 年後的存活比例小於 10%。
7. 委員會建議與理由 委員會說明
(1) Ipilimumab 治療地位的問題
委員會瞭解到，廠商於送審資料中提出 ipilimumab 作為臨床第二 線治療用藥，即用於病人接受 BRAF 抑制劑(針對 BRAF 突變之黑 色素瘤患者)、全身性化學療法(針對 BRAF 原生型之黑色素瘤患者) 或詴驗性療法(針對參與臨床詴驗之黑色素瘤患者)等治療失敗
r 由於 PBAC 報告針對此一部分內容過於精簡，本中心重新重點摘要該項研究內容於附錄二以供參考。
s 經查證，EAP 係指在美國依據食品藥物管理局(FDA)的規範，一項研究藥物在臨床詴驗外，給予那些有嚴重病情、不 符合詴驗納入條件的病人。這項計畫的執行需在病人沒有其他治療選項以及廠商願意提供藥物等情況下始得進行 [22]。
後。基於臨床詴驗結果，委員會認為廠商高估 ipilimumab 作為第 一線用藥的機率。然而，由於全身性化學治療藥物 dacarbazine 與 fotemustine 的療效微弱但毒性顯著，且僅有 fotemustine 獲得給付，
所以 PBAC 認為，要求病人在第一線使用具毒性之化學治療藥物 且失敗後才給付 ipilimumab 是不適當的限制，亦即 PBS 的給付限 制應准予第一線使用的情境。
(2) 廠商提供的新資料的問題
廠商新檢附之資料中並未包含相對療效數據以供參考。但是，納入 了 ipilimumab 臨床使用 5 年後的效益分析結果，資料包括(1)追蹤 期達 5 年之 4 項 ipilimumab 臨床詴驗(CT-004, CT-007, CT-008, CT-22)，(2)追蹤期達 4 年之 1 項 ipilimumab 臨床詴驗(CT-024)，(3) 針對 177 位接受 ipilimumab 治療之黑色素瘤病人的長期(大於等於 5 年)追蹤結果，(4)專家提出關於 ipilimumab 及其療效持續力 (durability)的陳述。上述這些資料中，並未包含樞紐詴驗之追蹤結 果。整體而言，所有納入分析的詴驗皆未有對照組，因此，使得我 們無法更準確地知道，在沒有使用 ipilimumab 情況下，病人存活 時間延長的程度如何。
針對樞紐詴驗的重新分析(Landmark Analysis)，PBAC 並不認為對 於廠商的宣稱提供有用的參考資訊。
(3) 樞紐詴驗相關問題
整體而言，委員會認為詴驗結果顯示，ipilimumab 治療會達到 plateau effect，使得額外增加最多 10%的較長期的存活者。除此之 外，也有一些證據顯示 ipilimumab 的療效持續，但是，這項效益 的強度仍不確定，因為測量時間終點時的存活曲線是由極端少數幾 位病人的數據而來。另一方面，委員會也瞭解到樞紐詴驗中，每項 腫瘤分期病人的微小變化，可能就會造成 ipilimumab 存活效益改 善方面的顯著差異。委員會了解到，前述不確定性的問題不太可能 被解決。
委員會建議
因為瞭解到臨床上目前沒有有效的治療方案可以供病患使用，又基於廠 商提供風險分攤方案(risk- share arrangements)，所以 PBAC 委員會建議 收載 ipilimumab 作為單方治療，用於治療無法切除之第三期或第四期 黑色素瘤病人。基於風險分攤方案，有以下各項說明：
合理使用
PBS 訂定的給付條件內容需與 TGA 核准的適應症內容不相衝突，
但這並不代表病人一定需要經過化學治療始得使用 ipilimumab。基 於給付條件可能的複雜程度，因此，最終的給付規定內容將於日後 決定。事實上，這種狀況即准予給付 ipilimumab 作為一線治療(每 公斤體重給予 3 毫克)。
維持成本效益比值
建立一項機制可以確認 ipilimumab 的整體存活效益在澳洲臨床上 的真實表現為何。設計這項機制所獲得的結果需要能夠展現出，廠 商送審資料中存活效益模型所評估的 ipilimumab 存活效益是否與 臨床實際結果相符，因為這項數值會影響到成本效益的計算。如果 臨床實際結果與廠商預期值有所差異，那麼廠商需要歸還因差異值 所造成的 ipilimumab 給付費用。
處理財務風險
因為需要管控病人數以及 ipilimumab 使用量可能對澳洲醫療財政 支出所產生的風險，應與廠商協商出一項合宜的風險分攤方案(包 含支出歸還計畫)。
(三) NICE（英國）[23]
在 NICE 網頁經鍵入關鍵字“ipilimumab”後，共獲得 20 筆資料，其中，包 括兩份科技評估報告，主題為「Ipilimumab 用於已經接受過治療之晚期(無法切 除或轉移性)黑色素瘤病人t」以及「Ipilimumab 用於先前未接受過治療且無法切 除之第三或第四期黑色素瘤病人u」。其中，前者之審議結果已經公告，後者仍在 進行評估流程，預計 2014 年 6 月公告審議結果。以下將重點摘要已公告之審議 內容以供參考。
1. 科技評估指引 TA268 建議
只有在廠商同意風險分攤方案(patient access scheme)中給予折讓的情況 下，NICE 始建議給付 ipilimumab，用於先前接受過治療的晚期(無法切 除或轉移)黑色素瘤病人。
t 原文為“Ipilimumab for previously treated advanced (unresectable or metastatic) melanoma.”
u 原文為“Ipilimumab for previously untreated unresectable stage Ⅲ or Ⅳ malignant melanoma.”
2. 會議討論範圍
主要參數 NICE 建議的範圍
病人群 先前接受過治療、無法切除之第三或第四期黑色素瘤病人
治療方法 ipilimumab
療效對照品 最 佳 支 持 療 法 、 含 carboplatin 在 內 之 化 學 療 法 或 dacarbazine
療效測量指標 整體存活期、無病存活期、反應率、治療相關副作用、生
活品質評估
需考量的次族群 無
特殊需考量的問題 (如公帄性)
無
3. 實證資料審閱小組(Evidence Review Group, ERG)意見
廠商提供的送審資料包含三項臨床詴驗結果，即 MDX010-20 (樞紐詴 驗)、CA184-007 (提供安全性資料)以及 CA184-022 (dose-ranging trial, ERG 不清楚廠商提供此項詴驗的目的)。這些詴驗當中，沒有任何一項 是 ipilimumab 與 NICE 提出之對照品的直接比較詴驗。
ERG 評估廠商送審資料的結果如下：
(1) 優勢之處
將 ipilimumab 用於先前接受過治療且無法切除之黑色素瘤病 患，可以獲得整體存活期方面的效益。
臨床經驗顯示，隨著醫生使用 ipilimumab 經驗增加，相關副 作用(包括免疫相關副作用)可以更容易被辨別出來並處置。
(2) 弱點之處
Ipilimumab 的 療 效 證 據 主 要 來 自 一 項 隨 機 分 派 詴 驗 (MDX010-20)，但是，這項詴驗所比較者，並不包含 NICE 所 提出之對照藥品。
廠商假設樞紐詴驗中對照藥品(gp100)的療效與最佳支持療法 相同(clinically equivalent)。但是，詴驗結果顯示，gp100 組的 整體存活時間較未接受治療者預期的存活時間為差。
(3) 不確定之處
Ipilimumab 的最佳治療劑量為何仍未確定。廠商已經計畫進行 一項詴驗，去比較 ipilimumab 3 毫克/公斤與 10 毫克/公斤，在 治療晚期黑色素瘤病人療效和安全性方面的差異v。
應該有特定病人可以從 ipilimumab 治療獲得更多的效益，但 是，目前仍無法預測這些次族群病人為何。
病人對於免疫療法的反應各有不同，晚期黑色素瘤病人可能會 從疾病進展狀態轉變為疾病穩定狀態，或者，轉為部分緩解狀 態。現存評估腫瘤進展的標準(WHO 或 RECIST 標準)都無法 合宜的評估病人對於 ipilimumab 治療的反應。
(4) 主要的問題點
除了上述兩項弱點之處，ERG 認為的問題點尚有：
英國上市許可建議，只要病人可以耐受副作用，即使在疾病進 展情況下，亦應給予病人完整 4 次 ipilimumab 注射。如果 ipilimumab 被准予給付，ERG 不確定上市許可的限制是否會 影響到成本或整體存活期效益的表現。
廠商提供的臨床資料顯示 ipilimumab 在整體存活期的表現較 gp100 為佳。但是，這群病人的存活期預測方法是複雜且仍處 於未定論階段。ERG 認為廠商高估 ipilimumab 所帶來的存活 效益，並進而造成 ICER 值低估。ERG 無法預測 ipilimumab 真正的整體存活期為何。
4. NICE 委員會審議要點
委員會綜合考量廠商提供的送審資料、實證資料審閱小組(ERG)針對送 審資料的評估意見、臨床專家以及病人專家等多方意見。
療效證據主要來自 ipilimumab 樞紐詴驗(MDX010-20)，其他支持性證據 尚有劑量探索詴驗(CA184-022)以及安全性/耐受性詴驗(CA184-007)。
評估報告中，委員會針對樞紐詴驗結果進行討論，其中，值得我們注意 的地方如下：
(1) Ipilimumab 的治療地位
委員會瞭解到，雖然 ipilimumab 用於治療晚期黑色素瘤病人的臨
v 根據廠商送審資料中所提供之衛生福利部書函內容，廠商被要求「美國 FDA postmarketing requirement 所要求的執行 使用 ipilimumab 單一治療比較 3mg/kg 與 10mg/kg 劑量於無法切除或轉移之黑色素瘤病人的療效與安全性的臨床詴驗 (包括對抗藥物抗體與中和抗體)完成時，需檢送臨床詴驗報告至署備查。」
床 治 療 地 位 仍 有 爭 議 ， 但 是 ， 英 國 大 部 分 臨 床 醫 師 都 會 將 ipilimumab 作為二線治療藥物使用，與上市許可證內容一致。另一 方面，委員會從病人專家處亦瞭解到，無法切除之黑色素瘤病人的 生活品質差，沒有新的有效的治療方案可以選擇，預後不佳。所以，
委員會總結，對於此目標族群存在顯著的醫療需求。
(2) Ipilimumab 的療效
從樞紐詴驗結果得知，針對接受過一線治療後疾病進展的病人，將 gp100 組與 ipilimumab 組相互比較，ipilimumab 組病人獲得具統計 顯 著 之 整 體 存 活 效 益 (3.7 個 月 ； HR 0.66; 95% CI 0.51-0.87;
p=0.0026)。委員會從臨床專家處得知，接受 ipilimumab 治療的病 人會獲得一些存活效益，但是，只有 10%的病人可以得到長期存活 效益。此外，委員會注意到樞紐詴驗時間只有 56 個月，存活效益 僅限於詴驗期間，亦即 56 個月之後的療效持續結果如何仍不確 定。另一方面，委員會也注意到，完全根治性的治療是指預期會使 腫瘤達到完全緩解，但是樞紐詴驗中僅有不到 1%的病人出現腫瘤 完全緩解的反應。雖然詴驗中某些病人的病情在接受 ipilimumab 治療後維持穩定狀態，但是，不清楚這種情況可以維持多久。臨床 專家也同意目前將 ipilimumab 視為一項根治性治療藥物尚言之過 早。
(3) 廠商提供的額外資料 – 長期追蹤結果
廠商提供一項 50~70 個月的追蹤資料，想要進一步佐證 ipilimumab 的存活效益。委員會同意這些補充資料可以做為樞紐詴驗的支持性 證據，但是，也認同實證資料審閱小組(ERG)的觀點，認為合併樞 紐詴驗 資料 與補 充資 料是不 適當 的分 析方 式。委 員會 總結，
ipilimumab 的療效在 5 年以內的結果是穩健的，只有一小部分病人 可能可以獲得更長期的存活效益。
(4) Ipilimumab 的副作用
委員會從臨床專家與病人專家處瞭解到，接受 ipilimumab 治療會 出現免疫相關副作用，對病人生活品質產生負面影響。委員會由樞 紐詴驗得知，有 12 件與治療相關的死亡發生，但是，臨床專家指 出，ipilimumab 後續的詴驗(作為一線治療用藥)，並未有任何治療 相關死亡報導。臨床專家認為，隨著 ipilimumab 使用經驗的累積，
副作用將可以更迅速被判斷與診治。委員會總結，考量樞紐詴驗中 病人出現的副作用以及死亡等情形，他們認為大部分副作用，包括
需要住院者，都是可以被妥善處理的，而且隨著醫師的使用經驗增 加，相關副作用會被更有效率地處置。病人也願意在有存活效益的 情況下耐受 ipilimumab 相關藥物毒性。
(5) Ipilimumab 的療程
委員會瞭解到，英國的上市許可規定，即使治療過程中出現疾病進 展，病人亦應接受完整的 4 次 ipilimumab 注射。臨床專家表示，
由於有研究指出，ipilimumab 治療的反應較慢(late response)，所以，
除非疾病進展到某種程度被評斷可能不會對 ipilimumab 治療有反 應，或者，病人無法耐受副作用，否則應完成整個治療療程。委員 會同時瞭解到，醫師不太可能可以預測病人對 ipilimumab 治療的 反應，但是，如果病情出現大幅滑落的情況，則疾病進展會在短期 內出現，該名病人將無法從 ipilimumab 治療中獲得效益。臨床專 家指出，雖然指引(guidance)中載明給予 4 次 ipilimumab 注射，一 般情況下，醫師都會與病人討論病情發展情形，以決定是否繼續接 受治療。另一方面，委員會注意到，樞紐詴驗中約有 65%的病人接 受完整 4 次 ipilimumab 注射，臨床專家認為，這個比例應與臨床 實務情況相近。委員會總結，雖然英國上市許可規定給予 4 次 ipilimumab 注射，但是，做出臨床實務上不是所有病人都會完整接 受 4 次 ipilimumab 治療的假設是合理的。
(6) Ipilimumab 是否屬於臨終治療藥物
委員會瞭解到患有晚期黑色素瘤的病人，特別是具有遠端轉移者 (如樞紐詴驗之病人)，他們的存活時間少於 24 個月。臨床專家指 出，英國每年在接受化學治療後，疾病出現進展的晚期黑色素瘤病 人約有 400-500 位，人數並不多。因此，委員會同意 ipilimumab 符 合作為一項延長生命之臨終治療藥物條件，而樞紐詴驗的結果也提 供穩健的臨床支持證據。
(四) 其他實證資料
1. 其他醫療科技評估組織 (1) SMC（蘇格蘭）[24, 25]
在 SMC 網頁經鍵入關鍵字“ipilimumab”後，共獲得科技評估報告兩份，
即針對「Ipilimumab 用於已經接受過治療之晚期(無法切除或轉移性)黑色素瘤成
人病人w」此一主題之兩次審議結果。由於 SMC 委員會評估的依據為 ipilimumab 之樞紐詴驗，為避免資訊重覆，此處僅摘要 SMC 委員會的建議與理由以供參考。
2012 年 4 月份會議(初次申請)
A. 委員會建議
不給付 ipilimumab 於蘇格蘭地區使用。
B. 評估之適應症範圍
用於先前接受過治療之晚期(無法切除或轉移)黑色素瘤成年病人。
C. 建議理由
對於先前接受過治療之晚期黑色素瘤病人，ipilimumab 展現出存活效 益(與 gp100 相比)。廠商送審資料中，對於健康效益相關之治療成本的 說明不足，同時，亦未呈現穩健的經濟分析使 SMC 委員會可以接受。
2013 年 3 月份會議(申覆)
A. 委員會建議
建議給付 ipilimumab 於蘇格蘭地區使用。
B. 評估之適應症範圍
用於先前接受過治療之晚期(無法切除或轉移)黑色素瘤成年病人。
C. 建議理由
對於先前接受過治療之晚期黑色素瘤病人，ipilimumab 展現出存活效 益(與 gp100 相比)。由於風險分攤方案(Patient Access Scheme)改善了 ipilimumab 的成本效益值，所以，SMC 委員會同意在廠商持續執行風 險分攤方案的基礎下，或者，廠商同意以較收載價格為低之價格給付情 況下，有條件收載 ipilimumab。
2. 電子資料庫相關文獻 (1) 搜尋方法
w 原文為“Treatment of advanced (unresectable or metastatic) melanoma in adults who have received prior therapy.”
本報告用於搜尋 Cochrane/PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如下：
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、療效測 量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：
Population 納入條件：晚期黑色素瘤之成年病人
排除條件：無 Intervention ipilimumab Comparator 未設限 Outcome 未設限
Study design 系統性文獻回顧類
依照上述之 PICOS，透過 Cochrane Library/Embase 等文獻資料庫，於 2014 年 3 月，以（ipilimumab）做為關鍵字進行搜尋，搜尋策略請見附錄表二。
(2) 搜尋結果
A. The Cochrane Library
在 Cochrane Library 網頁，經鍵入關鍵字“ipilimumab”後，共得到 58 篇文獻，其中包括其他回顧類(other reviews)文獻 2 篇[26, 27]、詴驗類 46 篇、科技評估類 9 篇[28-36]，以及經濟評估類 1 篇。
針對其他回顧類的兩篇文獻以及科技評估類的 9 篇文獻，我們經過標題 與摘要閱讀後，共有兩篇其他回顧類文獻被納入分析。所排除之文獻除 研究主題與本案不符外，亦有非英文發表研究以及僅有研究計畫書等因 素。其中，一篇為英國利物浦大學協助 NICE 進行的科技評估報告[36]，
由於 NICE 完整之評估結果已經公佈，所以，此處予以排除。以下將重 點摘要兩篇其他回顧類研究以供參考。
The risk of rash associated with ipilimumab in patients with cancer: a systematic review of the literature and meta-analysis. [27]
本文是 Minkis 等人 2013 年在 JAAD (Journal of the American Academy of Dermatology)期刊上發表的文獻，研究方向是以系統性文獻回顧方式，
去瞭解使用 ipilimumab 病人皮疹(rash)的發生率。
作者在 PubMed 與 Science 等資料庫搜尋 1998 年 1 月至 2011 年 7 月發
表的文獻，以及 2004~2011 年在美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology)會議報告的研究摘要。
研究結果顯示，在所有被納入分析的 1208 位病人中，(不同嚴重程度的) 皮疹的整體發生率y為 24.3%(95%信賴區間 21.4%-27.6%)，相對危險性z 為 4.00(95%信賴區間 2.63-6.08，P<0.001)。程度較嚴重的皮疹發生率為 2.4%(95% 信賴 區間 1.1%-5.1%)， 相對 危險 性為 3.31(95% 信賴 區 間 0.70-15.76，P=0.13)。
作者總結，接受 ipilimumab 治療的病人有顯著較高的風險會產生皮疹。
然而，治療的劑量與癌症種類和出現皮疹的風險並不具統計顯著差異。
適當監測和及早治療是預防生活品質下降與 ipilimumab 使用劑量前後 不一致的方法。
Systematic review and network meta-analysis of overall survival comparing 3mg/kg ipilimumab with alternative therapies in the management of pretreated patients with unresectable stage Ⅲ or Ⅳ melanoma.[26]
本文是 Dequen 等人 2012 年在 The Oncologist 期刊上發表的文獻，研究 方向是以網絡統合分析(network meta-analysis)方法，比較 ipilimumab (3 毫克/公斤)與其他全身性療法，對於先前接受過治療的第三或第四期黑 色素瘤病人整體存活率的差異。本研究由廠商贊助完成。
作者以系統性文獻回顧方式搜尋 1970~2010 年發表的隨機分派研究，並 以 Bayesian 網絡統合分析方法進行不同類藥品之間的比較。
在被納入的 38 項臨床詴驗中，有 15 項詴驗可以形成網絡統合分析。依 據藥品分類不同，網絡分析由「ipilimumab 0.3 毫克/公斤單方」、
「ipilimumab 3 毫克/公斤單方或合併治療」、「ipilimumab 10 毫克/公斤 單方」、「化學治療單方」、「不同化學藥物合併治療」、「免疫療法單方」、
「免疫療法合併治療」、「生化療法」等組成間接比較。分析結果如下表 所示。作者認為病人使用 ipilimumab 的整體存活比例較其他全身性藥 物(無論單方或合併使用)為高，且此一分析結果與已發表的臨床詴驗結 果相近。
藥品 存活時間(95%信賴區間)
Ipilimumab 18.8 個月(95% CI 15.5-23.0)
y 即 overall incidence of all-grade rash。
z 相對危險性(relative risk)又稱為危險比值(risk ratio)或率比(rate ratio)，它是指暴露組的發病率或死亡率與非暴露組的發 病率或死亡率的比值。適合作致病因子探討的指標[37]。
化學藥品(單方) 12.3 個月(95% CI 6.3-28.0) 不同化學藥品合併治療 12.2 個月(95% CI 7.1-23.3) 生化療法 11.9 個月(95% CI 7.0-22.0) 免疫療法(單方) 11.1 個月(95% CI 8.5-16.2) 免疫療法(合併治療) 14.1 個月(95% CI 9.0-23.8)
B. Embase
在 Embase 網 頁 ， 經 鍵 入 關 鍵 字 “ ipilimumab ” 與 “ advanced melanoma”後，共獲得 718 篇文獻。如果進一步限制搜尋範圍至 2010~2014 年發表之系統性文獻回顧或統合分析類研究，則可以獲得 8 篇[38-45]文獻。經過標題閱讀並排除與本案主題不符以及與 Cochrane Library 搜尋結果重覆者，共有 1 篇文獻[46]和 1 篇研討會海報[44]被納 入分析，以下為其內容重點摘要。
Severe adverse events from the treatment of advanced melanoma: a systematic review of severe side effects associated with ipilimumab, vemurafenib, interferon alfa-2b, dacarbazine and interleukin-2. [46]
本文是由 Ma 等人 2014 年在 Journal of Dermatological Treatment 期刊上 發表的文獻，研究方向是以系統性文獻回顧的方法，針對美國食品藥物 管理局(U.S. FDA)核准的 5 項抗黑色素瘤藥品，可能產生的嚴重副作用 表現進行分析。本文作者宣告未與任何廠商(或學會)有利益關係。
作者在 MEDLINE、EMBASE、Cochrane Central Register 等電子資料庫，
搜 尋 1980~2012 年 間 以 英 文 發 表 的 臨 床 詴 驗 ， 詴 驗 藥 物 限 制 於 ipilimumab、vemurafenib、IFN alfa-2b 或 IL-2 單方使用，病人限制為轉 移性(第三期或第四期)黑色素瘤患者。分析的數據僅針對第三級以上的 嚴重副作用。
由最初搜尋到的 738 篇文獻中，篩選出 32 篇符合納入條件，共包含 5802 位病人。這些臨床詴驗中心散佈於歐洲、美洲、亞洲、澳洲以及非洲。
病人年齡(中位數)介於 42-66 歲。研究型態包括第一期臨床詴驗 1 篇、
第二期臨床詴驗 10 篇、第一/二期臨床詴驗 1 篇、第三期臨床詴驗 17 篇，以及 3 篇未標明詴驗期數。詴驗結果請參閱附錄表三。
總結來說，使用 ipilimumab 可能會出現免疫相關腹瀉和腸炎，發生率 0.0017 事件/每百人年(per 100 person year)，使用 vemurafenib 可能會出 現鱗狀上皮細胞癌和角質棘皮瘤（keratoacanthoma），發生率為 0.0025 事件/每百人年，使用 IFN alfa-2b 可能會出現憂鬱症，發生率為 0.0002
事件/ 每百人年，使用 dacarbazine 可能會出現呼吸毒性 (respiratory toxicity)/呼吸困難，發生率為 0.0001/0.00008 事件/每百人年，使用 IL-2 可能會出現低血壓/少尿，發生率為 0.17/0.15 事件/每百人年。
Overall survival (OS) in the management of pretreated patients with unresectable stage Ⅲ/Ⅳ melanoma: A systematic literature review and meta-analysis. [44]
本文為 Kotapati 等人 2011 年在美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology)會議報告的研究摘要，研究方向係以系統性文獻回顧 方式搜尋相關實證資料，針對無法切除之第三/四期黑色素瘤的二線全 身性治療藥物整體存活率的比較。
在搜尋到的 38 篇文獻中，25 篇有 Kaplan-Meier 存活曲線被納入分析。
各項詴驗收納的病人背景資料在年齡、性別、種族、腫瘤轉移分期、身 體狀態等方面大致相近，但是，對於先前接受過的治療項目以及是否合 併腦轉移等部分，各詴驗間差異較大。經過參數校正，分析結果顯示預 期存活時間 ipilimumab(3mg/kg)為 16.7 個月(95% CrI 12.8-22.4)、gp100 為 10.1 個月(95% CrI 6.9-14.9)、其他二線治療藥品約為 11 個月。
(五) 建議者提供之資料
至此部份報告撰寫完成日，查驗中心尚未接獲建議者之完整送審資料。根據 部分送審資料內容，僅知悉廠商引用外國進行的一項間接比較分析結果，在現有 資料中，廠商說明該項間接比較係「先證明臨床對照品 BSC、再次使用 DTIC 或 是在台並無上市的 fotemustine 之相等性，再進行臨床比較」。
四、療效評估結論
1. 療效參考品
本案申請藥品 ipilimumab 之許可適應症為「適用於治療成人曾接受其他療 法之無法切除或轉移性黑色素瘤」，其臨床治療定位將作為後線治療用藥。
如依廠商提出申請之給付條件：(1)無法切除或轉移性黑色素瘤、(2)曾經接 受過任何治療方法的病人，其臨床治療定位亦為後線治療用藥。考量「無法 切除或轉移性黑色素瘤」目前於國內臨床實務上標準療法包括 dacarbazine、
interleukin-2 以及其他全身性治療藥物等，並綜合考量 ESMO 與 NCCN 治療 指引建議、藥物成分之 ATC 碼、國內健保已給付(或未給付)藥品、ipilimumab
