本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建 議者提供之資料；視需要輔以其他醫療科技評估組織報告或 CRD/INAHTA/
Cochrane Library/PubMed/Embase 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組織之給 付建議及目前成本效益研究結果。
來源 報告日期
CADTH/pCODR
（加拿大）
於 2013 年 3 月公告。
PBAC（澳洲） 共兩則，分別於 2012 年 11 月及 2013 年 3 月公告。
NICE（英國） 於 2013 年 2 月公告。
其他醫療科技評估 組織
SMC（蘇格蘭）醫療科技評估報告：於 2013 年 2 月公告。
建議者提供之資料 六則國外之成本效用分析文獻。
註：SMC 為 Scottish Medicines Consortium 蘇格蘭藥物委員會的縮寫。
CRD 為 Centre for Reviews and Dissemination, University of York, England.的縮寫。
INAHTA 為 International Network of Agencies for Health Technology Assessment 的縮寫。
1. CADTH/pCODR（加拿大）
依據加拿大藥物專家委員會（Canadian Drug Expert Committee，以下簡稱 CDEC）於 2013 年 3 月發布的最終建議[48]，建議收載 apixaban 用於心房纖維顫 動且具 CHADS2a任一項危險因子的病人，作為經 warfarin 治療反應不佳者的後 線治療選項，以預防發生中風與全身性栓塞。
廠商提交一則成本效用分析（cost-utility analysis），評估 apixaban 用於心房 纖維顫動病人的成效，分析時間為開始用藥 20 年內，分就兩個次族群進行：(1) 在適用維生素 K 拮抗劑（Vitamin K antagonists，簡稱 VKA，例如 warfarin 等）
的病人群中，是以 warfarin 為比較藥品；(2) 在不適用 VKA 的病人群中，則是 以 rivaroxaban 或 dabigatran 等新口服抗凝血藥品為比較藥品。該分析建構馬可夫 模型（Markov model）以模擬病人長期的健康結果，包括非瓣膜性心房纖維顫動、
全身性栓塞、缺血性中風、顱內出血等出血事件、出血性中風、嚴重出血、臨床 相關但非重大的出血事件（clinically relevant non-major bleeds）及心肌梗塞，同 時模型可容以模擬病人再次中風的狀況，模擬對象依前述併發症而累計對應的醫 療成本與健康效用損失（decrement in quality of life）。
該分析引用的比較療效證據包括：在適用 VKA 的病人群中，採用一則比較
a CHADS2為以下五項危險因子的縮寫[49]，包括 1. 鬱血性心衰竭（congestive heart failure，最 近 100 天內出現之症狀性心衰竭，非僅相關病史）、2. 高血壓病史（hypertension，病史）、3. 年 齡 75 歲以上（age）、4. 糖尿病（diabetes mellitus）及 5. 缺血性中風或暫時性腦缺血發作（stroke or transient ischemic attack）。
apixaban 與 warfarin 的臨床詴驗（ARISTOTLE）[50]；在不適用 VKA 的病人群 中，則是採用一則比較 apixaban 與 acetylsalicylic acid（例如 aspirin）的臨床詴驗
（AVERROES）[51]、及一則由廠商執行的、比較 apixaban、rivaroxaban 與 dabigatran 的系統性文獻回顧與網絡統合分析（network meta-analysis），內含一則 比較 rivaroxaban 與 warfarin 的臨床詴驗（ROCKET-AF）[52]及 一則比較 dabigatran 與 warfarin 的臨床詴驗（RE-LY）[53]。
廠商分析結果指出，在適用 VKA 的病人群中，相較於 warfarin，apixaban 每增加一單位 QALY 的遞增成本為 13,695 加幣；在不適用 VKA 的病人群中，若 相較於 acetylsalicylic acid，apixaban 的遞增成本為 2,986 加幣/QALY，若相較於 rivaroxaban 或 dabigatran，則 apixaban 的遞增成本介於 551 加幣/QALY 到 10,177 加幣/QALY。
CADTH 評估團隊（Common Drug Review）認為廠商提交的分析有以下兩點 限制，包括：(1) 廠商送審的模型電子檔具有許多限制，導致評估團隊得以執行 的重新分析（re-analyses）相當有限；(2) 廠商提交一則自行執行、尚未發表的 間接比較分析（含系統性文獻回顧與網絡統合分析），支持 apixaban 在其他重大 出血、臨床相關但非重大的出血及顱內出血事件三項指標上，優於 rivaroxaban 或 dabigatran，惟 apixaban 降低的風險甚小，且三組預測風險的貝氏信賴區間
（credible interval）重疊，意即預測風險未達統計顯著差異，致使 ICER 値難以 定論。
最後，CDEC 形成建議的理由如下：(1) 兩項雙盲隨機分派對照詴驗支持 apixaban 用於心房纖維顫動且具中度到高度中風風險（CHADS2分數>1）的病人，
其預防中風與全身性栓塞的效果優於 warfarin 或 acetylsalicylic acid；(2) 在建議 劑量下，apixaban（每日兩次，每次 2.5 mg 到 5 mg）的每日藥費與 dabigatran（每 日兩次，每次 110 mg 到 150 mg）相當，但高於 warfarin（每日 2 mg 到 10 mg）、
acetylsalicylic acid（每日 80 mg 到 325 mg）及 rivaroxaban（每日 15 mg 到 20 mg）。 故最終建議比照 dabigatran[54]，將 apixaban 作為經 warfarin 治療反應不佳者的 後線治療選項。
2. PBAC（澳洲）
依 據 澳 洲 藥 物 福 利 諮 詢 委 員 會 （ Pharmaceutical Benefits Advisory Committee，以下簡稱 PBAC）先後發布的兩則公開摘要文件，首先於 2012 年 11 月建議不收載 apixaban 用於具中度到重度風險之非瓣膜性心房纖維顫動病人，
以預防中風或全身性栓 塞[55]。形成建議的經濟考量是相較於 warfarin 或 aspirin，apixaban 的 ICER 值不確定性甚高，且可能高過可接受閾值；另一方面，
PBAC 未 接 受 廠 商 的 兩 項 主 張 ： (1) apixaban 的 療 效 不 劣 於 dabigatran 或
rivaroxaban 及(2) apixaban 的安全性優於 dabigatran 或 rivaroxaban，故未能接受相 較於 dabigatran，apixaban 係符合成本效益之訴求。
其後於 2013 年 3 月綜合評估 dabigatran、rivaroxaban 及 apixaban 三項新口服 抗 凝 血 藥 物 後 ， 建 議 在 事 前 審 查 的 條 件 下 收 載 apixaban 於 藥 品 補 助 計 畫
（Pharmaceutical Benefits Scheme，STREAMLINED authority required 快速授 權），用於非瓣膜性心房纖維顫動病人且有以下至少一項危險因子者：(1) 曾發 生中風（缺血性或不明形態）、短暫性腦缺血發作或非中樞神經系統的全身性栓 塞；(2) 年齡大於或等於 75 歲；(3) 高血壓；(4) 糖尿病；或(5) 心臟衰竭或左 心室射出分率小於 35%[56]。
執行此項綜合評估的源由，是澳洲衛生部長根據一則回顧心房纖維顫動之抗 凝血藥品的研究報告[57]，要求 PBAC 重新考量相關給付建議。故 PBAC 於 2012 年 12 月要求廠商重新分析 dabigatran、rivaroxaban 及 apixaban 三項新口服抗凝血 藥物之成本效益，並基於前述研究報告的結論，建議廠商依循以下五項建議調整 各自的決策分析模型，再提供修訂後的多變項敏感度分析。
五項建議包括：(1) 相較於 warfarin，三項口服抗凝血藥物之療效優勢見於 顱內出血與出血性中風兩項指標，故建議各分析納計這兩項指標的療效優勢即 可；(2) 三項口服抗凝血藥物取代 warfarin 的比例應提升到 80%至 100%（而非 原假設取代 warfarin 50%與 aspirin 50%）；(3) PBAC 注意到多數適用給付條件的 對象是 75 歲以上的年長者，較原詴驗收案對象之帄均年齡高，其出血風險也對 應增加，建議應於分析中解釋此因素對分析結果的影響；(4) 承(3)，考量適用對 象的年齡，建議縮短分析時間為 10 年或 20 年即可；(5) dabigatran 組原依使用劑 量（110 mg 或 150mg）之分布加權帄均，惟 PBAC 注意到臨床以 110 mg 較為常 用，建議分析應報告 dabigatran 110 mg 的結果以反應臨床實務。
三項藥品的廠商皆提供修訂後的多變項敏感度分析，更新療效與安全性參 數、列計 warfarin 組病人測量國際標準凝血時間比的成本（international normalized ratio，簡稱 INR，調整 warfarin 劑量的必要檢驗項目），並依療效指標的點估計 值與信賴區間分別報告 ICER 值，以幫助 PBAC 評估口服抗凝血藥物 ICER 值是 否落在可接受範圍。
PBAC 注意到三項藥品的廠商使用的決策分析模型各異，橫跨模型比較各自 的多變項敏感度分析結果具挑戰性；另一方面，在彙整分析結果時，發現各藥品 的 ICER 值因決策分析模型的架構、參數與療效指標而異。因此 PBAC 統一制定 相對保守的標準化評估情境，僅納計出血性中風、假設對照情境為 warfarin，並 設定分析時間為 15 年，再次進行多變項敏感度分析。
關於 apixaban 的經濟證據，PBAC 注意到廠商檢送的決策分析模型無法正確
預測分析情境下病人發生出血性中風的風險，但是廠商回應意見提供修訂後的分 析結果，估計 apixaban 的 ICER 值介於 45,000 澳幣/QALY 到 75,000 澳幣/QALY，
並補充敏感度分析以呈現其他參數對分析結果的影響。PBAC 瞭解 apixaban 除了 取代 warfarin 外，亦可能取代 aspirin 或無藥物治療，使得 ICER 值可能對應下修。
最後，PBAC 形成建議的理由如下：比照 rivaroxaban 的給付條件與風險分 攤協議，apixaban 在對等療效劑量下的藥費與 rivaroxaban 相當，故建議比照 rivaroxaban 予以給付。PBAC 同時建議 apixaban 的風險分攤協議採行藥費上限 制，超過上限的藥費全額退還，以管理此類藥物對藥品補助計畫產生的財務風險。
3. NICE（英國）
依據英國國家健康及照護卓越研究院（National Institute for Health and Care Excellence，以下簡稱 NICE）在 2013 年 2 月發布的 NICE 單一科技評值指引
（technology appraisal guidance 275）[58]，建議收載 apixaban 用於非瓣膜性心房 纖維顫動的成年病人，惟限用於符合下列任一條件之病人群：(1) 曾發生中風或 全身性栓塞；(2) 年齡 75 歲以上；(3) 高血壓；(4) 糖尿病；(5) 有症狀之心臟 衰竭。該指引同時建議臨床醫師在處方前，應與病人充分討論相較於 warfarin、
dabigatran 與 rivaroxaban，apixaban 治療的風險與效益；針對正在接受 warfarin 治療的病人群，應依其 INR 評估換用 apixaban 治療的風險與效益。
廠商提交一則成本效用分析，以英格蘭及威爾斯之國家健康服務（National Health Service，NHS）與個人社會服務（Personal Social Service）觀點切入，評 估 apixaban 用於心房纖維顫動病人的成效，分析時間為終生，成本與效果皆以 3.5%為年折現率進行折現，並分就兩個次族群進行：(1) 適用 warfarin 的病人群；
與(2) 不適用 warfarin 的病人群。納入評估的治療選項包括 warfarin（假設每日 帄均劑量為 4.5 mg）與 dabigatran（未滿 80 歲者每日兩次 150 mg，80 歲以上者 每日兩次 110 mg），每個評估策略至多涵蓋兩線用藥。
該分析使用決策分析模型以模擬病人中、長期的健康結果，模型由 18 個健 康狀態b組成，循環週期為 6 週，假設 6 週內僅會發生一種併發症，兼納併發症 或其他因素所致的死亡風險。在分析時間起點，假設分析對象皆處於非瓣膜性心 房纖維顫動（無併發症）的狀態，再按照英國家庭醫師調查（UK GP-based survey，
Gallagher et al., 2011）結果設定病人特質分布，而病人發生中風事件的風險則依 基期的 CHADS2 分數分布調整，同時病人發生中風、顱內出血、心肌梗塞、重 大出血事件或其他臨床相關非重大出血事件等風險皆依年齡調整。
b 健康狀態區分為永久性與暫時性兩大類，前者包括非瓣膜性心房纖維顫動、缺血性中風（輕、
中、重度或死亡）、出血性中風（輕、中、重度或死亡）、全身性栓塞、心肌梗塞與死亡，後者
包含顱內出血、其他重大出血事件（例如腸胃道出血）、臨床相關非重大出血事件、其他心血
包含顱內出血、其他重大出血事件（例如腸胃道出血）、臨床相關非重大出血事件、其他心血