1. 其他醫療科技評估組織 (1) SMC（蘇格蘭）
Eliquis®（apixaban）在 2011 年 12 月已獲蘇格蘭藥物委員會（Scottish Medicines Consortium, SMC）推薦收載於接受選擇性髖或膝關節置換手術成人的靜脈血栓 栓塞症（venous thromboembolism）預防之用[32]。2013 年 2 月 11 日再獲 SMC 同意在蘇格蘭國民健康服務系統（National Health Services）下，用於至少有 1 項危險因子的非瓣膜性心房纖維顫動成人做為預防中風和全身性栓塞之用，危險 因子包括：1. 曾有中風或短暫性腦缺血發作；2. 年齡≧75 歲；3. 高血壓；4. 糖 尿病；5. 有症狀的心衰竭［紐約心臟協會（New York Heart Association, NYHA）
衰竭功能分級為第 2 級或以上］。SMC 是基於一項針對至少有 1 項中風危險因子 的心房纖維顫動病人預防中風或全身性栓塞的大型、雙盲詴驗，結果顯示 apixaban 優於標準口服抗凝血劑，以及顯著比標準口服抗凝血劑降低重大出血事 件風險。簡扼摘錄 SMC 報告內容於下[33]：
￭ SMC 參考廠商遞送的 ARISTOTLE 詴驗和 AVERROES 詴驗（請參見本 報附錄二或詴驗文獻原文[24, 25]），報告說明 apixaban 在中風和全身性 栓塞的複合性主要療效指標優於 warfarin 和 aspirin，但與 warfarin 的絕 對差距範圍小（年發生率差值為 0.33%），這差異主要來自於中風減少
（與 warfarin 的比較，主要來自出血性中風減少；與 aspirin 的比較，
主要來自缺血性中風減少），由於心房纖維顫動的病人失能與中風復發 的風險較高，中風造成的死亡率也較高，因此降低中風發生率具有臨床 上的重要性；此外 apixaban 顯著比較 warfarin 有較低的全死因死亡率。
￭ ARISTOTLE 詴 驗 排 除 近 日 中 風 ， 以 及 有 出 血 高 風 險 的 病 人 。 ARISTOTLE 詴驗中 warfarin 組維持 INR 在 2 至 3 目標範圍之時間百分 比的各中心帄均值（centres with mean time in therapeutic range, cTTR）
為 62%，與其他臨床詴驗的比率相近，可反映臨床的執行面，惟應了解 個別病人間仍有其差異。各研究就 cTTR 分析主要結果指標，可顯示橫 跨 INR 控制範圍內 apixaban 比較 warfarin 所觀察到的主要結果指標效 果相當（SMC 報告未提供數據）。
￭ ARISTOTLE 詴驗在基線點估計約有 31%的病人使用 aspirin，也允許同 時服用 aspirin，這可能會增加出血風險。
￭ 雖然詴驗中 apixaban 比較 warfarin 或 aspirin 在肝功能的效果相當，但 仍需要長期觀察。
￭ 現在沒有 apixaban 的解毒劑（antidote），現有逆轉 warfarin 的解毒方法 並不適用於 apixaban，仿單中建議針對出血低風險性病人，在計畫施行 手術或侵入性治療前 24 小時應停用 apixaban，針對出血中度風險性或 高度風險性的病人，則建議處置前 48 小時就應該停用。
￭ Warfarin 需要監測 INR，以及會與許多藥品和食物交互作用。Apixaban 不須監測 INR 或能減輕醫療負擔，潛在降低病人因 INR 控制不佳造成 的風險。
￭ 缺乏 NOACs 的直接比較性研究數據，廠商遞送 2 項貝氏網絡統合分析
（network meta-analyses, NMAs）以比較 apixaban 與 dabigatran 和 rivaroxaban。第 1 項 NMA 是針對適合接受維生素 K 拮抗劑的病人（納 入 ARISTOTLE 詴驗、RE-LY 詴驗、ROCKET-AF 詴驗），第 2 項 NMA 是針對不適合的病人（納入 AVERROES 詴驗、ARISTOTLE 詴驗、RE-LY 詴驗、ROCKET-AF 詴驗）。各詴驗的病人特徵不一致（如 CHADS2帄 均分數、中風、短暫性腦缺血發作、或全身性栓塞的病史、先前接受維 生素 K 拮抗劑治療病人數、同時接受 aspirin 治療的人數、warfarin 組維 持 INR 在 2 至 3 目標範圍之時間百分比）。NMAs 結果顯示在適合與不 適合接受維生素 K 拮抗劑治療病人的任一療效指標而言，沒有證據顯 示 apixaban、rivaroxaban、和 dabigatran 彼此間有顯著不同；結果顯示 apixaban 比 rivaroxaban 或 dabigatran 有較少的重大出血事件、胃腸道出 血、和任何出血事件。惟對於不合適維生素 K 拮抗劑治療的病人，因 為 NMA 同時納入合適與不合適 warfarin 的病人群，因此 NMA 的分析 結果不夠穩健於支持這類病人。
2. 電子資料庫相關文獻 (1) 搜尋方法
本報告用於搜尋 Cochrane/PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如下：
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、療效測 量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：
Population
納入條件：成人非瓣膜性心房纖維顫動病患（non-valvular atrial fibrillation），得倂至少一項危險因子者： (1) 曾發 生腦中風或短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack）， (2)年齡大於或等於 75 歲， (3)高血壓， (4)糖尿病，及(5)有症狀之心衰竭。
排除條件：不設限
Intervention
apixabanComparator
我國健保已收載之新型口服抗凝血劑，如 dabigatran、rivaroxaban
Outcome
中風與全身性栓塞事件、出血相關事件發生率。Study design
間接比較統合分析依照上述之 PICOS，透過 Cochrane/PubMed/Embase 等文獻資料庫，於 2013 年 10 月 24 日，以 apixaban、atrial fibrillation 做為關鍵字進行搜尋，搜尋策略與 排除原因請見附錄。
(2) 搜尋結果
本報告分別在 PubMed、Embase、Cochrane Library 電子文獻帄台以關鍵字 搜尋得 22、10、和 2 篇文獻，另台灣必治妥施貴寶（股）有限公司（以下簡稱 必治妥公司）於其遞送健保署之《藥物納入全民健康保險給付建議書-藥品專用》
提供 9 篇[34-42]間接比較統合分析文獻。總計 43 篇文獻，排除 9 篇重複文獻後，
另排除 6 篇文獻不符本報告擬訂之 PICOS、9 篇為一般回顧性文獻、5 篇整體評 估新型口服抗凝血劑比較 warfarin 的統合分析文獻、1 篇臨床指引、1 篇主要目 的在計算生活品質調整生命年（quality-adjusted life year）、1 篇缺詳細數據的研 討會摘要（排除原因請參見附錄四），餘 11 篇文獻[34-41, 43-45]的間接比較統合 分析數據可用於支持 apixaban 比較其他新型口服抗凝血劑療效與安全性的證據。
11 篇間接比較統合分析文獻所納入的臨床詴驗，主要以 ARISTOTLE[25]、
RE-LY[46]、和 ROCKET AF[47]詴驗為主（除 Assiri 2013[43]納入 21 項詴驗、
Biondi-Zoccai 2013[44]納入 7 項詴驗、Dogliotti 2013[45]納入 20 項詴驗、Baker 2012[34]納入 4 項詴驗），治療策略主要以 adjusted dose of warfarin、dabigatran 150/110 mg twice daily、rivaroxaban 20 mg once daily、和 apixaban 5 mg twice daily 為主（除 Assiri 2013[43]分析 9 項治療策略、Biondi-Zoccai 2013[44]分析 5 項治 療策略、Dogliotti 2013[45]分析 7 項治療策略）。（請參見表五）
11 篇間接比較統合分析文獻中，有 2 篇[43, 45]使用結合直接與間接比較證 據的多重比較統合分析法（mixed treatment comparison），3 篇[35, 38, 44]使用網 絡統合分析法（network meta-analysis）、6 篇[34, 36, 37, 39-41]使用經調整的間接 比較方法（Bucher method）。使用多重比較統合分析的 Assiri 2013[43]和 Dogliotti
2013[45]分別納入 7 與 9 項治療策略，以及 20 項與 21 項臨床詴驗數據。其餘大 多僅納入 apixaban 5 mg twice daily、dabigatran 150/110 mg twice daily、rivaroxaban 20 mg once daily、和 adjusted dose of warfarin 的詴驗數據（除 Biondi-Zoccai 2013[44]分析 apixaban、high/low dose dabigatran、rivaroxaban、high/low dose edoxaban、和 adjusted dose of warfarin 等 5 項治療）。
直 接 比 較 （ ARISTOTLE[25] 、 RE-LY[46] 、 ROCKET AF[47] 、 和 AVERROSE[24]詴驗）的收案標準與相關研究設計請參見附錄五，基線點病人特 徵請參見附錄六。11 篇間接比較統合分析文獻所設定的 PICOS 請參見附錄七；
各間接比較統合分析文獻的品質指標請參見附錄八。
ARISTOTLE[25]、RE-LY[46]、和 ROCKET AF[47]詴驗在收案標準上，針 對左心室射出分率部份，ARISTOTLE 和 RE-LY 詴驗納入< 40%的病人，而 ROCKET AF 詴驗納入< 35%病人；針對肌酸酐清除率部份，RE-LY 和 ROCKET AF 詴驗排除< 30 ml/min 的病人，ARISTOTLE 詴驗排除< 25 ml/min 的病人；
RE-LY 詴驗排除具活動性肝病的病人。在研究設計上，3 項詴驗皆為多國多中心
（含台灣）、隨機分派、以 adjusted dose of warfarin 為對照治療的非劣性比較第 三期臨床詴驗，ARISTOTLE 和 ROCKET AF 詴驗過程皆採雙盲、雙虛擬方式，
而 RE-LY 詴驗在 adjusted dose of warfarin 治療過程則是採開放作業（open-label）
模式。（請參見附錄五）
基線點各組病人帄均或中位數年齡相近，性別分布相近；RE-LY 詴驗中 AF 類型為持續性或永久性的病人比率比 ARISTOTLE 或 ROCKET AF 詴驗少；先前 是否使用 vitamin K antagonist 與 aspirin 的比率在 3 項詴驗略有差異；ARISTOTLE 和 RE-LY 詴驗的 CHADS2帄均分數大約為 2.1 分，而 ROCKET AF 詴驗將近 3.5 分，ROCKET AF 詴驗病人先前有中風、短暫性腦缺血發作、或全身性栓塞病史、
心衰竭、糖尿病的比率皆比 ARISTOTLE 或 RE-LY 詴驗多。（請參見附錄六）
各 直 接 比 較 （ ARISTOTLE[25] 、 RE-LY[46] 、 ROCKET AF[47] 、 和 AVERROSE[24]詴驗）與間接比較（Assiri 2013[43]、Biondi-Zoccai 2013[44]、
Dogliotti 2013[45]、Mitchell 2013[38]、Baker 2012[34]、Harenberg 2012[35]、Lip 2012[36]、Mantha 2012[37]、Rasmussen 2012[39]、Schneeweiss 2012[40]、Testa 2012[41]）針對 apixaban、dabigatran、和 rivaroxaban 分別比較 warfarin，以及 apixaban 分別比較 dabigatran 和 rivaroxaban 在中風或全身性栓塞、中風、缺血性 含（或不含）不確定型態中風、心肌梗塞、重大出血事件、出血性中風、中斷治 療、顱內出血事件、胃腸道出血事件、全死因死亡等十項指標的比較結果請參見 表六至表十五。
簡扼總結 apixaban、dabigatran、rivaroxaban 各療效指標結果如下：
表五 多重比較統合分析 apixaban、dabigatran、rivaroxaban 各療效指標結果
￭ Apixaban 分別對 dabigatran 和 rivaroxaban 的間接比較結果皆 無顯著差異，各統合分析結果具有一致性。
中風
（請參見表七）
￭ Apixaban 直接比較 warfarin 和 dabigatran 150 mg 直接比較 warfarin 皆達到統計上顯著差異。
￭ Apixaban 分別對 dabigatran 和 rivaroxaban 的間接比較結果皆 無顯著差異，各統合分析結果具有一致性。
缺血性含（或不含）
不確定型態中風
（請參見表八）
￭ Apixaban 直接比較 warfarin 無統計上顯著差異；dabigatran 150 mg 直接比較 warfarin 達到統計上顯著差異。
￭ Apixaban 分別對 dabigatran 和 rivaroxaban 的間接比較結果皆 無顯著差異，各統合分析結果具有一致性。
心肌梗塞
（請參見表九）
￭ 各直接比較分析皆顯示心肌梗塞指標未達統計上顯著差異。
￭ 各間接比較結果亦一致的顯示沒有顯著差異，惟 Rasmussen 2012 針對先前有中風病史的次族群分析，顯示 apixaban 顯 著比 dabigatran 150 mg 有較少的心肌梗塞風險，風險比 次族群中顯示 apixaban 比 dabigatran 150 mg 顯著有較低的重 大出血風險比。
￭ 10 項間接比較結果皆顯示 apixaban 與 dabigatran 110 mg 相 當。
￭ 10 項間接比較分析中有 8 項顯示 apixaban 顯著比 rivaroxaban 有較低的重大出血風險或勝算比，惟 2 篇同時納入直接比較 與間接比較證據分析的研究顯示 apixaban 與 rivaroxaban 相 當。
出血性中風
（請參見表十一）
￭ Apixaban 直接比較 warfarin、dabigatran 110 或 150 mg 直接 比較 warfarin、rivaroxaban 直接比較 warfarin 皆達到統計上 顯著差異。
￭ Apixaban 分別對 dabigatran 和 rivaroxaban 的間接比較結果皆 無顯著差異，各統合分析結果具有一致性。
中斷治療
（請參見表十二）
￭ 2 項間接比較分析，顯示 apixaban 顯著比 dabigatran 110 或 150 mg 有較低的中斷治療風險或勝算比；2 項間接比較分析 顯示 apixaban 比較 rivaroxaban 有較低的趨勢，其中僅 1 項 結果達到統計上顯著差異。
顱內出血
（請參見表十三）
￭ Apixaban 直接比較 warfarin、dabigatran 110 或 150 mg 直接 比較 warfarin、rivaroxaban 直接比較 warfarin 皆達到統計上
￭ Apixaban 直接比較 warfarin、dabigatran 110 或 150 mg 直接 比較 warfarin、rivaroxaban 直接比較 warfarin 皆達到統計上