附錄
附錄一 藥品給付規定內容(最新版)：第 2 節 心臟血管及腎臟藥物 Cardiovascular-renal drugs[21]（摘錄）
2.1.抗血栓劑 Antithrombotic agents
2.1.1.血小板凝集抑制劑 Platelet aggregation inhibitors（100/7/1）
2.1.1.1.Acetylsalicylic acid (Aspirin) 製劑（89/2/1）
如用於抗血小板凝集，以每日一粒為原則。
2.1.1.6 Clopidogrel（如 Plavix）：(90/1/1、93/4/1、94/8/1、96/10/1、100/7/1、
101/12/1)
1.限近期發生中風、心肌梗塞或週邊動脈血管疾病的粥狀動脈硬化病人，並 符合下列條件之一者使用。(90/1/1、94/8/1、96/10/1)
(1)對 acetylsalicylic acid (如 Aspirin)過敏。
(2)臨床診斷確定為 acetylsalicylic acid (如 Aspirin)所導致之消化性潰瘍或 上消化道出血、穿孔病史者。需於病歷註明發生時間。
(3)最近一年內臨床診斷確定為消化性潰瘍者。病歷上應有明確消化性潰 瘍之典型症狀紀錄及發病時間。
(4)最近一年內經上消化道內視鏡檢查或上消化道 X 光攝影檢查證實消化 性潰瘍或發生上消化道出血、穿孔病史。需於病歷註明上消化道內視 鏡或上消化道 X 光攝影檢查時間。但對 acetylsalicylic acid 無法耐受，
且身體狀況無法忍受內視鏡或消化道 X 光攝影檢查者（如 75 歲(含)以 上罹有中風、心肌梗塞、週邊動脈血管疾病的粥狀動脈硬化或長期卧 床者）不在此限。(101/12/1)
2.置放金屬支架 3 個月內得與 acetylsalicylic acid (如 Aspirin)合併使用；置 放塗藥支架 6 個月內得與 acetylsalicylic acid (如 Aspirin)合併使用。需於 病歷註明支架置放手術之日期。(90/1/1、94/8/1、101/12/1)
3.置放金屬支架後發生支架內再狹窄而施行藥物釋放型冠狀動脈氣球導管 者，1 個月內得與 acetylsalicylic acid (如 Aspirin)合併使用；置放塗藥支 架後發生支架內再狹窄而施行藥物釋放型冠狀動脈氣球導管者， 與 acetylsalicylic acid (如 Aspirin)合併使用期間可再延長 1 個月。(101/12/1) 4.用於已發作之急性冠心症(不穩定性心絞痛和心肌梗塞)而住院的病人
時，得與 acetylsalicylic acid (如 Aspirin) 合併治療，最長 9 個月。需於病 歷註明住院時間。（93/4/1、94/8/1、96/10/1）
2.1.1.8.Clopidogrel-acetylsalicylic acid（如 CoPlavix）：(100/9/1、101/12/1) 1.置放金屬支架 3 個月內得使用；置放塗藥支架 6 個月內得使用。需於病歷
註明支架置放手術之日期。(100/9/1、101/12/1)
2.置放金屬支架後發生支架內再狹窄而施行藥物釋放型冠狀動脈氣球導管
者，1 個月內得使用；置放塗藥支架後發生支架內再狹窄而施行藥物釋 放型冠狀動脈氣球導管者，使用期間可再延長 1 個月。(101/12/1) 3.用於已發作之急性冠心症(不穩定性心絞痛和心肌梗塞)而住院的病人
時，最長 9 個月。需於病歷註明住院時間。（100/9/1）
2.1.4.其他抗血栓劑 Other antithrombotic agents：(100/7/1) 2.1.4.2.Rivaroxaban (如 Xarelto )（101/1/1、102/2/1）
限用於
1.靜脈血栓高危險（符合下列條件之一）病患，接受人工髖或膝關節置換術 或再置換術時，預防其術後之靜脈血栓栓塞症(VTE)，限用 10 mg 錠劑，
每日一粒，人工髖關節手術術後治療，最多 5 週；人工膝關節手術術後 治療，最多 2 週：(102/2/1）
(1)曾發生有症狀之靜脈血栓症病史（須於病歷詳細說明發生之時間與診 療過程）之病患；
(2)經靜脈超音波檢查（Venous ultrasonography）、靜脈攝影（Venography）
或血中 D-dimer 檢測，診斷為靜脈血栓症之病患。
2.非瓣膜性心房纖維顫動病患，限用 15 mg 及 20mg 錠劑且須符合下列條件 之一：(102/2/1）
(1)曾發生中風或全身性栓塞。
(2)左心室射出分率小於 40%。
(3)有症狀之心臟衰竭：收案前依紐約心臟協會衰竭功能分級為第二級或 以上。
(4)年齡 75 歲(含)以上。
(5)年齡介於 65 歲至 74 歲且合併有糖尿病、高血壓或冠狀動脈疾病。
(6)排除標準：
Ⅰ病人曾有嚴重心臟瓣膜疾病。
Ⅱ14 天內發生中風。
Ⅲ收案前的 6 個月內發生嚴重中風。
Ⅳ有增加出血風險的情況。
Ⅴ肌酸酐清除率小 30 mL/min。
Ⅵ活動性肝病和懷孕。
2.1.5.直接凝血酶抑制劑(Direct thrombin inhibitors（101/6/1）
2.1.5.1.Dabigatran（如 Pradaxa）
1.限用於非瓣膜性心房纖維顫動病患，且須符合下列條件之一：
(1)曾發生中風或全身性栓塞。
(2)左心室射出分率小於 40%。
(3)有症狀之心臟衰竭：收案前依紐約心臟協會衰竭功能分級為第二級或 以上。
(4)年齡 75 歲(含)以上。
(5)年齡介於 65 歲至 74 歲且合併有糖尿病、高血壓或冠狀動脈疾病。
2.排除標準：
(1)病人曾有嚴重心臟瓣膜疾病。
(2)14 天內發生中風。
(3)收案前的 6 個月內發生嚴重中風。
(4)有增加出血風險的情況。
(5)肌酸酐清除率小於 30 mL/min。
(6)活動性肝病和懷孕。
附錄二 apixaban 主要隨機分派活性藥品對照臨床試驗
與 warfarin 比較–ARISTOTLE 試驗（NCT00412984），2011 年[25, 70]
受試對象：收案前 1 年內，必須至少有不同的兩次（至少間隔 2 週）經心電圖篩 檢為心房纖維顫動（atrial fibrillation, AF）或心房撲動（atrial flutter），且至 少有下列一項特徵：
- 年齡≧75 歲；
- 曾有中風、短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack）、或全身 性栓塞病史；
- 3 個月內發生有症狀性的心衰竭，或左心室射出分率≦40%；
- 糖尿病；
- 須藥物控制的高血壓。
排除標準：可逆性原因造成的 AF、中度或重度僧帽辦狹窄、有其他須使用抗凝 血藥品的疾況（如人工心臟瓣膜）、收案前 7 天內曾發生中風、每天需要服 用大於 165 mg 劑量的 aspirin 或同時服用 aspirin 與 clopidogrel、重度腎功能 不全［血清肌酸酐值（clearance, Cr）高於 2.5 mg/dL 或肌酸酐清除率
（creatinine clearance, CCr）小於 25 ml/min］。
研究設計：ARISTOTLE 試驗採用隨機分派、雙盲、雙虛擬（double-dummy）、
活性對照（active control）的研究設計，依據先前有無使用 warfarin，以及臨 床中心（39 國的 1,034 個臨床中心）分層隨機分派 18,201 位病人至 apixaban 組或 warfarin 組（2006 年 12 月 19 日至 2010 年 4 月 2 日）。主要療效指標 為中風或全身性栓塞，重要次要療效指標為全死因，其他次要指標為心肌梗 塞。主要安全性指標為重大出血事件（依據 ISTHd標準：血色素每升減少 20 克以上或至少需要輸血 2 個單位、重要部位/器官有出血症狀、或造成死亡 [71]），次要安全性指標為重大出血事件與小出血事件（臨床出血未達重大 出血條件，造成住院、須醫師提供內科或外科治療、或須改變抗栓塞治療）
的複合性指標，其他安全性指標包括任何出血、不良事件、和肝功能異常。
主要療效指標的不劣性臨界值訂為相對風險上界小於 1.44（以 90%檢定力與 99%信賴區間的條件估計，若以 95%信賴區間估計則調整為 1.38），若 apixaban 組比較 warfarin 組達到非劣性，則進一步比較優越性。所有分析採 用治療意向（intention-to-treat）分析原則，出血事件分析以至少服過 1 劑治 療藥品的族群為主。數據分析日期切點為 2011 年 1 月 30 日。
治療方式：
d ISTH 是國際血栓暨凝血學會（International Society on Thrombosis and Haemostasis）之英文縮寫。
- apixaban 組：一天兩次，每次口服 apixaban 5 毫克/錠（年齡≧80 歲；體重≦60 kg；肌酸酐值≧1.5 mg/dL；以上符合至少 2 項者，
改服 2.5 毫克/錠，一天兩次）；
- warfarin 組：服用 2 毫克/錠，並調整劑量至 INR（international normalized ratio）值控制在 2 到 3 倍間。
研究結果：
1. 18,201 位病人（apixaban 組 9,120 人，warfarin 組 9,081 人）納入試驗，97.9%
完成追蹤。年齡中位數為 70 歲；女性占 35.3%；亞洲人約占 16%；持續性 或永久性 AF 約占 84%；約 57%的病人收案前曾使用維生素 K 拮抗劑至少 30 天以上。基線點中風風險因子分布如下：年齡≧75 歲者約占 31%；約 19%
的病人曾有中風、短暫性腦缺血發作、或全身性栓塞病史；心臟衰竭或左心 室射出分率不足者約占 35%；糖尿病人約占 25%；須治療的高血壓病人約 占 87%；平均 CHADS2分數為 2.1 分，CHADS2≧2 者占 66%。（依據加拿大 CADTH 公佈的 CDEC 會議報告說明 apixaban 組的治療時間中位數為 89 週，
aspirin 組為 88 週[22]。）
2. Warfarin 組在研究期間，INR 維持在 2 至 3 治療範圍之時間的平均百分比為 62.2%，中位數為 66.0%。Apixaban 組有 428 位病人（4.7%）減少 apixaban
（即 2.5 毫克/錠，一天兩次）的實際用量；warfarin 組則有 403 人（4.4%）
減少 apixaban 安慰劑的實際用量。Apixaban 組顯著比 warfarin 組有較少的 病人中斷治療（p = 0.001）：
apixaban 組 warfarin 組 n = 9120 n = 9081 完成治療人數 6810(74.7%) 6588(72.5%) 未完成治療人數 2310(25.3%) 2493(27.5%)
因死亡 331(3.6%) 349(3.8%)
因不良事件 679(7.4%) 738(8.1%)
3. 在中風或全身性栓塞主要療效指標部分，apixaban 組和 warfarin 組的年發生 率分別為 1.27%（212 人）e和 1.60%（265 人），分析顯示 apixaban 組不劣於 warfarin 組，風險比（hazard ratio, HR）為 0.79（95% CI: 0.66~0.95, p < 0.001）， 進一歩分析顯示 apixaban 組優於 warfarin 組（p = 0.01）。分析中風類型，
apixaban 組發生出血性中風的風險是 warfarin 組的 0.51 倍（apixaban 組下降 49%的風險），亦即 HR 為 0.51（95% CI: 0.35~0.75, p < 0.001）；apixaban 組 發生缺血性或未分類中風的風險是 warfarin 組的 0.92 倍（apixaban 組下降 8%的風險），亦即 HR 為 0.92（95% CI: 0.74~1.13, p = 0.42）。Apixaban 組和
e 括弧內是截至日期切點（2011 年 1 月 30 日）的發生事件人數。
warfarin 組的年發生率分別為 0.50%（84 人）和 0.71%（117 人），HR 為 0.71
（95% CI: 0.54~0.94）。
4. 次要療效指標部份：apixaban 組和 warfarin 組的全死因死亡年發生率分別為 3.52%（603 人）和 3.94%（669 人），apixaban 組顯著比 warfarin 組有較低 的死亡風險，HR 為 0.89（95% CI: 0.80~0.99, p = 0.047）。心肌梗塞的年發生 率分別為 0.53%（90 人）和 0.61%（102 人），HR 為 0.88（95% CI: 0.66~1.17, p = 0.37）。
5. 主要安全性指標：apixaban 組顯著比 warfarin 組有較低的重大出血風險，年 發生率依序為 2.13%（327 人）和 3.09%（462 人），HR 為 0.69（95% CI:
0.60~0.80, p < 0.001）。
6. 次要安全性指標：apixaban 組顯著比 warfarin 組有較低的重大出血或臨床相 關非重大出血風險，年發生率依序為 4.07%（613 人）和 6.01%（877 人），
HR 為 0.68（95% CI: 0.61~0.75, p < 0.001）。
7. 除出血相關事件外，apixaban 組和 warfarin 組在不良事件、肝功能檢驗值異 常、嚴重不良事件的發生率相當。在嚴重不良事件中，apixaban 組與 warfarin 組發生肺炎的比率依序為 2.2%（202/9088）和 2.6%（231/9052）。
附錄表一 ARISTOTLE 試驗的結果指標 結果指標
Apixaban 組 (9,120 人) Warfarin 組 (9,081 人)
風險比(95% CI) P 值 發生人數 年發生率
(%) 發生人數 年發生率 (%)
中風或全身性栓塞 212 1.27 265 1.60 0.79 (0.66~0.95) 0.01 全身性栓塞 15 0.09 17 0.10 0.87 (0.44~1.75) 0.70 中風 199 1.19 250 1.51 0.79 (0.65~0.96) 0.01
缺血性或未分類
中風 162 0.97 175 1.05 0.92 (0.74~1.13) 0.42 出血性中風 40 0.24 78 0.47 0.51 (0.35~0.75) < 0.001 致死性或失能性
中風 84 0.50 117 0.71 0.71 (0.80~0.99) 0.047 全死因死亡 603 3.52 669 3.94 0.89 (0.80~0.998) 0.047 心血管死因 NR 1.80 NR 2.02 0.89 (0.76~1.04) NR 非心血管死因 NR 1.14 NR 1.22 0.93 (0.77~1.13) NR 心肌梗塞 90 0.53 101 0.61 0.88 (0.66~1.17) 0.37 重大出血事件 327 2.13 462 3.09 0.69 (0.60~0.80) < 0.001
顱內出血 52 0.33 122 0.80 0.42 (0.30~0.58) < 0.001 胃腸道出血 105 0.76 119 .086 0.89 (0.70~1.15) 0.37 重大出血或臨床相
關非重大出血 613 4.07 877 6.01 0.68 (0.61~0.75) < 0.001 任何出血 2356 18.1 3060 25.8 0.71 (0.68~0.75) < 0.001
不良事件(%) 7406(81.5) 7521(83.1) NR NR
嚴 重 不 良 事 件
(%) 3182(35.0) 3302(36.5) NR NR
臨 床 淨 效 益 ： 中 風 、 全 身 性 栓 塞 、 全 死 因 死 亡、或重大出血 事件
1009 6.13 1168 7.20 0.85 (0.78~0.92) < 0.001
NR: not report.
與 aspirin 比較–AVERROES 試驗（NCT00496769），2011 年[24, 71]
受試對象：vitamin K antagonists 治療效果不佳或不適合用以治療的病人，年齡≧
50 歲，且收案前 6 個月內有 AF 診斷，或篩檢當天經 12 導程心電圖檢查是 心房纖維顫動，且至少有下列一項特徵：
- 曾有中風或短暫性腦缺血發作病史；
- 年齡≧75 歲；
- 動脈性高血壓；
- 接受治療中的糖尿病；
- 收案前依紐約心臟協會（New York Heart Association, NYHA）衰竭 功能分級為第 2 級或以上的心衰竭；
- 左心室射出分率≦35%；
- 確診有周邊動脈疾病。
排除標準：需外科治療的瓣膜疾病、收案前 6 個月內曾發生嚴重出血或具有出血 高風險、近期有酒精或藥物成癮或有精神社會問題、預期壽命不足 1 年、重 度腎功能不全（肌酸酐值高於 2.5 mg/dL 或肌酸酐清除率小於 25 ml/min）、
血清丙胺酸轉胺酶（alanine aminotransferase, ALT）或天門冬酸轉胺酶
血清丙胺酸轉胺酶（alanine aminotransferase, ALT）或天門冬酸轉胺酶