(一)療效參考品建議
針對本案申請藥品 Stivarga (Regorafenib)之目標病人群「先前曾接受 imatinib mesylate 和 sunitinib malate 之局部晚期、無法切除或轉移性的胃腸道間質瘤患 者。」，綜合考量國際最新相關臨床指引建議、我國核發之藥品許可證情形、與 健保署給付規定，查驗中心認為目前於我國並無同屬相同臨床治療地位之療效參 考品。
目前國際相關治療指引如 NCCN、ESMO 對於此族群病患之第三線治療選項 皆僅對本案申請藥品 regorafenib 有較正式之建議與說明，其餘這些指引中雖有 列出如 nilotinib 或 sorafenib 等其他 TKI 類藥物治療供第三線以上治療之參考，
但除 imatinib 與 sunitinib 外，其他 TKI 類藥物於我國並沒有核准治療 GIST 之適 應症。而雖然也有文獻指出再次使用 imatinib (imatinib rechallenge)也可用於此類 患者族群，然而，由於國際治療指引中並未將 imatinib rechallenge 與本案申請藥 品列為相同治療地位，而現有之文獻資料亦不足以將 imatinib rechallenge 之療效 與 regorafenib 之療效作一正式之間接比較。因此查驗中心認為目前於我國並無 同屬相同臨床治療地位之療效參考品。
(二)臨床治療地位
我國曾發表關於胃腸道間質瘤之治療指引[4]，其發表年代為 2012 年，當時 並未對 imatinib 與 sunitinib 治療失敗之 GIST 患者作出明確之治療建議。推測過 去於我國之治療選項，對於此族群之患者，臨床上之治療選擇可能為最佳支持性 治療或安寧緩和醫療、imatinib rechallenge、或國際指引已有列出之其他 TKI 之 自費 off label use，並無一正式之第三線治療用藥。本案申請藥品 regorafenib 於 國際治療指引中被列為對此類患者之第三線治療，且於我國已取得「適用於治療 先前曾接受 imatinib mesylate 和 sunitinib malate 患者之局部晚期、無法切除或轉 移性的胃腸道間質瘤」之適應症。現有文獻中發現 regorafenib 可延長患者之無 惡化存活時間(PFS)；而關於總存活期部分，使用 regorafenib 之患者之總存活期 (OS)與使用安慰劑之患者相比並未明顯差異，然此結果或有可能受到試驗設計中 轉換組別治療之影響，惟影響程度並未呈現於現有之同儕審查期刊文獻中。以一 提升患者生活品質，緩解患者症狀之角度來看，且於我國現有選擇有限之情形 下，本案藥品對於此族群之患者應為一可能有益處之新治療選擇，部分未使用過 本藥品之患者與醫師可能會希望嘗試使用本藥品。唯使用時需密切監測患者是否 有不良反應之發生。
(三)相對療效及安全性
相對療效實證主要文獻搜尋查獲三篇臨床試驗結果，兩篇為 regorafenib 加 上 best supportive care 相對於安慰劑加上 best supportive care 之 GRID 試驗之臨床 試驗結果及其日本次族群之結果分析[17, 18]，一為 imatinib rechallange 加上 best
supportive care 相對於安慰劑加上 best supportive care 之 RIGHT 試驗之臨床試驗 結果[15]。關於 regorafenib 之試驗結果中，與安慰劑組之療效指標差異主要是顯 現在無惡化存活期上(PFS)，而總存活期(OS)上兩組並無顯著差異。
1. GRID 試驗[17]
一第三期雙盲隨機分派對照之臨床試験，收納經 imatinib 與 sunitinib 治療失 敗或無法耐受上述治療之轉移性或無法切除之 GIST 患者，ECOG 為 0 或 1 分。
試驗組接受 regorafenib 加上 best supportive care 治療共 133 人，對照組接受安慰 劑加上 best supportive care 治療共 66 人。主要療效指標為 PFS，次要療效指標包 括 OS，於疾病惡化後安慰劑組可 crossover 至 regorafenib 組，最終共有 56 人 crossover，佔安慰劑組 84.8%。
根據放射學的疾病評估結果，regorafenib 組之無惡化存活時間中位數為 4.8 個月，而安慰劑組則為 0.9 個月，兩組風險比值為 0.27，95%信賴區間為 0.19-0.39，p<0.0001。根據病人的基本特性作次族群分析時，各次族群中之無惡 化存活時間仍皆以 regorafenib 組之受試者較長。唯在使用 imatinib 組不滿 6 個月 的受試者中，regorafenib 組與安慰劑組之無惡化存活時間未達統計上顯著之差 異。疾病控制率以 regorafenib 組較多。而總存活期兩組並沒有顯著的差異。
在安全性上， regorafenib 組第三級以上之藥物相關不良事件發生較多，為 81 人共 61.4%，安慰劑組則僅有 9 人共 13.6%發生。最常被報告與 regorafenib 相關之第三級以上不良事件為高血壓、手足皮膚反應(hand-foot skin reaction)及腹 瀉。雖然在 regorafenib 組有高達 72%因不良反應需要在試驗中調整藥物劑量，
但 最 終 因 為 不 良 反 應 必 須 永 久 終 止 試 驗 的 患 者 比 例 在 兩 組 間 是 相 似 的 (regorafenib 組 8 人佔 6.1%，安慰劑組 5 人佔 7.6%)，因此，大部分的不良反應 在劑量調整後可獲解決。然而於 regorafenib 組有 2 位患者有第五級之不良反應 佔 1.5%，一位為心跳停止，一位為肝衰竭。而安慰劑組有一人發生第五級不良 反應，項目為疲倦，兩組之間不良反應的類型是有差異的。
2. GRID 試驗之日本次族群分析[18]
於 GRID 試驗之日本 次族群分析中， 日本次族群之年齡較輕、日本 regorafenib 組之 ECOG 為 0 分之患者比例明顯較安慰劑組與 GRID 總試驗之 ECOG 0 分比例為高。日本之 regorafenib 組之 KIT exon 11 突變比例也較 GRID 總試驗稍多，日本次族群之基本特性略有不同。
日本 regorafenib 組之無惡化存活時間中位數為 7.1 個月，顯著較 GRID 總試 驗 regorafenib 組所得之 4.8 個月為長，而日本安慰劑組之無惡化存活時間中位數 為 0.9 個月，與 GRID 總試驗安慰劑組所得之 0.9 個月相當。而在總存活期的部
分，日本次族群之實驗組與對照組之總存活期沒有顯著的差異。疾病控制率以 regorafenib 組較高。
第三級以上之不良事件於日本在 regorafenib 組顯著較高。這些不良事件最 常見的是高血壓、手足皮膚之反應與皮膚紅疹，另有一名 regorafenib 組之患者 有與藥物相關的肝衰竭發生且於數週後死亡。
3. RIGHT 試驗
一第三期雙盲隨機分派對照之臨床試験，收納經 imatinib 與 sunitinib 治療失 敗或無法耐受上述治療之轉移性或無法切除之 GIST 患者，ECOG 為 0 至 3 分。
試驗組接受 imatinib rechallenge 加上 best supportive care 治療共 41 人，對照組接 受安慰劑加上 best supportive care 治療共 40 人。主要療效指標為 PFS，次要療效 指標包括 OS，於疾病惡化後安慰劑組可 crossover 至 imatinib 組，最終有 37 名 安慰劑組的患者轉換組別治療至 imatinib 組接受 imatinib 治療。
再度使用 imatinib 組之無惡化存活時間中位數為 1.8 個月、安慰劑組為 0.9 個月，兩組風險比值為 0.48，95%信賴區間為 0.28-0.82，p=0.002。對次族群分 析時，在女性、ECOG 2 分或 3 分、KIT exon 11 變之族群，其無惡化存活時間仍 傾向再度使用 imatinib 一組較安慰劑組為長，且其 HR 之 95%信賴區間沒有跨過 1。總存活期中位數方面，再度使用 imatinib 組之總存活期中位數為 8.2 個月、安 慰劑組為 7.5 個月，兩者差異未達統計上顯著之水準。不良事件方面第三級或第 四級以上的不良反應以再度使用 imatinib 組顯著較多，主要為貧血、疲倦與高膽 紅素血症佔較多。
(四)主要醫療科技評估組織之建議 1. CADTH/pCODR(加拿大)
CADTH/pCODR 於 2014 年 5 月 20 日公告一份科技評估指引，建議給付
「Stivarga 用於先前曾接受 imatinib mesylate 和 sunitinib malate 治療，但疾病仍 於接受 imatinib mesylate 和 sunitinib malate 治療下惡化或無法耐受 imatinib mesylate 和 sunitinib malate 之轉移性或無法切除之胃腸道間質瘤患者，然僅限 ECOG 為 0 或 1 分的患者」。而 CADTH 並不建議給付本品用於轉移性 CRC 之治 療。
CADTH 建議給付本品用於上述胃腸道間質瘤之適應症的療效主要是基於 pCODR 經系統性文獻回顧後的結果，認為 regorafenib 於相較於安慰劑於試驗中 可顯著延長無惡化存活時間。它們也參考了病人團體的意見。
2. PBAC(澳洲)
至 2015 年 11 月 8 日止，查無相關評估報告。
3. NICE(英國)
至 2015 年 11 月 8 日止，查無相關評估報告 4. 其他醫療科技評估組織之建議
(1) UK NHS England-CDF (Cancer Drug Fund，英國)於 2015 年 9 月公告之最新評 估報告中說明 CDF 可持續給付 Stivarga 用於先前曾接受 imatinib mesylate 和 sunitinib malate 治療，但疾病仍於接受 imatinib mesylate 和 sunitinib malate 治療 下惡化或無法耐受 imatinib mesylate 之轉移性或無法切除之胃腸道間質瘤患者。
委員會的決定主要是基於 regorafenib 用於 GIST 患者在 CDF 之 SOP 下，被歸類 為可適用罕見癌症用藥給分系統，而在此給分系統下，由於 regorafenib 可較安 慰劑延長患者之 PFS，而 PFS 某部分也可解釋為總存活期之延長，委員會從而認 定 regorafenib 對總存活期可能有有好處，加上相關費用運算後的給分，因此達 到收載標準。然在評估報告中，委員會認為 regorafenib 並不算符合 unmet medical need 的條件，於藥物毒性方面也有扣分。
(2) SMC (蘇格蘭)於 2015 年 3 月 6 日公告之評估報告中說明 SMC 可接受 NHS Scotland 收載 Stivarga「用於先前曾接受 imatinib mesylate 和 sunitinib malate 治 療，但疾病仍於接受 imatinib mesylate 和 sunitinib malate 治療下惡化或無法耐受 imatinib mesylate 之轉移性或無法切除之胃腸道間質瘤患者」
(3) AWMSG (英國威爾斯)於 2015 年 6 月告之評估報告中說明 AWMSG 可接受 NHS Wales 收載 Stivarga「用於先前曾接受 imatinib mesylate 和 sunitinib malate 治療，但疾病仍於接受 imatinib mesylate 和 sunitinib malate 治療下惡化或無法耐 受 imatinib mesylate 之轉移性或無法切除之胃腸道間質瘤患者」