兩階段分析

以依變項(dependent variable)的資料型態為連續型作說明，假設第i個試驗比 較A_x、A_y和A_z三種治療(three-arm trial)，且A_b(i) = A_x。第一階段以固定效應模型 的結果估計隨機效應²³。首先將絕對治療效果轉換成相對治療效果

∆_𝑖= (∆_{𝑖∙𝑥𝑦}

∆_{𝑖∙𝑥𝑧}) = (y_𝑖∙𝑦− y_𝑖∙𝑥

y_𝑖∙𝑧− y_𝑖∙𝑥) (3.4) 三種以上的治療(multi-arm)算出來的∆_𝒊會是長度為|T_i| − 1的向量，若試驗只 比較兩種治療(two-arm trial)，則∆_𝒊將會是純量。∆_{𝑖∙𝑦𝑧}不需要計算，可以透過另外

兩者組合而來

∆_{𝑖∙𝑦𝑧}= (−1 1)∆_𝒊

一個∆_𝒊對應的𝐗_i則為(|T_i| − 1) × (K − 1)的矩陣或向量(K = 2) 𝐗_i = (𝑿_{𝑖∙𝑥𝑦}

𝑿_{𝑖∙𝑥𝑧}) 生成的模式如表3.2 所示

表3.2 虛擬變數生成模式

試驗 治療 X_𝑖∙12 X_𝑖∙13 … X_𝑖∙1𝑥 … X_𝑖∙1𝑦 … X_𝑖∙1𝑧 … X_𝑖∙1𝐾 𝑖 A_x 𝑣𝑠 A_y 𝑿_{𝑖∙𝑥𝑦} 0 0 0 -1 0 1 0 0 0 0

A_x 𝑣𝑠 A_z 𝑿_{𝑖∙𝑥𝑧} 0 0 0 -1 0 0 0 1 0 0 模型假設同一試驗內的治療效果彼此獨立，因此推導出下列式子

𝑉𝑎𝑟(∆_{𝑖∙𝑥𝑦}) = 𝑉𝑎𝑟(y_𝑖∙𝑦 − y_𝑖∙𝑥) = 𝑉𝑎𝑟(y_𝑖∙𝑦) + 𝑉𝑎𝑟(y_𝑖∙𝑥) = 𝑠𝑒_𝑖∙𝑦² + 𝑠𝑒_𝑖∙𝑥² 𝑉𝑎𝑟(∆_{𝑖∙𝑥𝑧}) = 𝑉𝑎𝑟(y_𝑖∙𝑧− y_𝑖∙𝑥) = 𝑉𝑎𝑟(y_𝑖∙𝑧) + 𝑉𝑎𝑟(y_𝑖∙𝑥) = 𝑠𝑒_𝑖∙𝑧² + 𝑠𝑒_𝑖∙𝑥² 𝐶𝑜𝑣(∆_{𝑖∙𝑥𝑦}, ∆_{𝑖∙𝑥𝑧}) = 𝑉𝑎𝑟(y_𝑖∙𝑥) − 𝐶𝑜𝑣(y_𝑖∙𝑥, y_𝑖∙𝑧) − 𝐶𝑜𝑣(y_𝑖∙𝑦, y_𝑖∙𝑥) + 𝐶𝑜𝑣(y_𝑖∙𝑦, y_𝑖∙𝑧)

= 𝑠𝑒_𝑖∙𝑥²

𝑠𝑒_𝑖∙𝑘² 為第i個試驗所報告的A_k治療的標準誤(standard error)。組合起來得到共變異 矩陣(covariance matrix)

𝑾_𝑖⁻¹ = 𝑉𝑎𝑟(∆_𝑖) = (𝑠𝑒_𝑖∙𝑥² + 𝑠𝑒_𝑖∙𝑦² 𝑠𝑒_𝑖∙𝑥²

𝑠𝑒_𝑖∙𝑥² 𝑠𝑒_𝑖∙𝑥² + 𝑠𝑒_𝑖∙𝑧² ) (3.5) 同樣地，三種以上的治療會算出的𝑾_𝑖⁻¹矩陣維度為(|T_i| − 1) × (|T_i| − 1)。若試驗 只比較兩種治療，則𝑾_𝑖⁻¹將會是一個純量。𝑾_𝑖⁻¹取反矩陣(純量取倒數)則為權重 𝑾_𝑖。

將所有試驗的∆_𝑖、𝐗_i和𝑾_𝑖⁻¹分別合併成∑^𝐼_𝑖=1(|𝑇_𝑖| − 1)× 1、∑^𝐼_𝑖=1(|𝑇_𝑖| − 1)×

𝐖^∗−1= diag(𝑾^∗₁⁻¹, … , 𝑾^∗_𝐼⁻¹)

= 𝑉𝑎𝑟(y_𝑖∙𝑧− y_𝑖∙𝑦) = 𝑉𝑎𝑟 (y_𝑖∙𝑧− 𝑦_𝑖∙𝑥− (y_𝑖∙𝑦− y_𝑖∙𝑥))

3.2.3 帽子矩陣(hat matrix)與貢獻圖(contribution plot)

為了能觀察一個網絡中，每個直接比較的相對治療效果是如何影響模型結

取倒數後，𝑊_{𝑖∙𝑤𝑥}、𝑊_{𝑖∙𝑤𝑦}、𝑊_{𝑖∙𝑥𝑦}即為各自的權重。

略有不同，以表3.1 為例

3.3 Baseline model

假設納入I個試驗比較A₁, A₂, … , A_K共K種治療方式，並以A₁, A₂, … , A_K的順序

3.3.1 分離式模型(separate model)與補值

不同於Lu & Ades model，模型假設參考治療服從常態分布。本研究分離式模 型採取將(3.18)中的參考治療的分布先行估計的方式，也就是先估計如下的模型

𝑔(𝑦̂_i∙1) = θ_i∙1= 𝛽_𝑖 (3.20) 𝛽_𝑖~𝑁(𝜇₁, 𝜎₁²) (3.21) 參數的估計方法，模仿自傳統統合分析估計參數的方式。參考治療效果的平 均值以加權平均的方式估計，而變異數以類似τ²的方式估計。

𝜇̂₁^′ = ∑ 𝑤_{𝑖 𝑖}𝑦_𝑖∙1

∑ 𝑤_{𝑖 𝑖} 若T_i ∋ 𝐴₁ (3.22)

𝜎̂₁² = max {

0,∑ 𝑤_{𝑖 𝑖}(𝑦_𝑖∙1− 𝜇̂₁^′)²− 𝑑𝑓

∑ 𝑤_{𝑖 𝑖}− (∑ 𝑤_{𝑖 𝑖}²

∑ 𝑤_{𝑖 𝑖}) }

若T_i ∋ 𝐴₁ (3.23)

其中𝑤_𝑖 = ¹

𝑠𝑒_𝑖∙1² 為試驗𝑖的權重。𝑠𝑒_𝑖∙𝑘² 為第i個試驗所報告的A_k治療的標準誤。自由度 (𝑑𝑓)為∑ 𝐼(T^𝐼_{𝑖 i}∋ 𝐴₁)− 1。最後在考慮𝜎̂₁²的情況下，重新估計參考治療效果的平均 值

𝜇̂₁ = ∑ 𝑤_{𝑖 𝑖}^′𝑦_𝑖∙1

∑ 𝑤_{𝑖 𝑖}^′ 若T_i ∋ 𝐴₁ (3.24) 其中𝑤_𝑖^′= ¹

𝑠𝑒_𝑖∙1² +𝜎̂₁²為試驗𝑖的權重。

估計好參考治療的分布後，以表3.1 第 4、5 個試驗的資料為範例來說明補植 方式，分析需要的治療效果、標準差和樣本數如表3.3 所示。

表3.3 表 3.1 第 4、5 個試驗的資料

3.4 Arm-based model

假設納入I個試驗比較A₁, A₂, … , A_K共K種治療方式，並以A₁, A₂, … , A_K的順序

相獨立，因此採取(3.22)、(3.23)和(3.24)相同的估計方式獲得

Contrast-based 模型以效果隨機為主要的假設，而 Arm-based 模型以研究隨機為主 要假設。

如圖3.1 所示，Lu & Ades model 做為標準的 Contrast-based 模型，假設為效 果隨機。而Baseline model 在效果隨機的基礎上，針對參考治療假設研究隨機，

因此可以估計參考治療的隨機效應。一般在隨機效應的假設上，會使用較強的同 質性(homogenous)的假設去簡化模型，也就是假設所有相對治療效果的變異成度 相同。雖然異質性(heterogeneity)的假設較弱、較有彈性，但需要估計較多參數

20，且不容易解釋。此外，實際執行也不容意，幾乎沒有人會使用。

而Arm-based model 的所有治療都假設研究隨機，那些沒有被我們觀察到的 治療效果為隨機缺失(Missing at random)¹⁸。也就是說，若比較K 種治療，理論上 每一個試驗都有全部K 種治療效果，但因為某些原因，部分試驗中的某些治療效

果遺失了，因此我們只能觀察到目前的資料。

Arm-based model 中，不同治療的隨機效應和不同治療之間的相關性可根據 資料狀況做假設¹⁸，以一個比較三種治療的變異數矩陣來舉例：

(

𝜎₁² 𝜌₁₂𝜎₁𝜎₂ 𝜌₁₃𝜎₁𝜎₃ 𝜌₁₂𝜎₁𝜎₂ 𝜎₂² 𝜌₂₃𝜎₂𝜎₃ 𝜌₁₃𝜎₁𝜎₃ 𝜌₂₃𝜎₂𝜎₃ 𝜎₃²

)

假設由強到弱，可分成五種程度。Homogenous perfect: 𝜎₁ = 𝜎₂ = 𝜎₃, 𝜌₁₂= 𝜌₁₃= 𝜌₂₃ = 0；Heterogeneity uncorrelated: 𝜎₁ ≠ 𝜎₂≠ 𝜎₃, 𝜌₁₂ = 𝜌₁₃ = 𝜌₂₃ = 0；

Homogenous exchangeable: 𝜎₁ = 𝜎₂ = 𝜎₃, 𝜌₁₂= 𝜌₁₃= 𝜌₂₃ ≠ 0；Heterogeneity exchangeable:𝜎₁ ≠ 𝜎₂≠ 𝜎₃, 𝜌₁₂ = 𝜌₁₃ = 𝜌₂₃ ≠ 0；Heterogeneity unstructured:𝜎₁ ≠ 𝜎₂ ≠ 𝜎₃, 𝜌₁₂≠ 𝜌₁₃≠ 𝜌₂₃。

部分的學者認為研究隨機的假設會破壞隨機分派試驗的隨機性²⁶，因為每個 試驗納入的受試者的族群不完全相同，直接假設它們可交換，顯然有問題。因此 Baseline model 和 Arm-based model 都會破壞隨機性，只有 Lu & Ades model 被認 為能夠完整的保存這個性質。

在圖3.2 視覺化三種模型的假設，Lu & Ades model 和 Baseline model 可明顯 看出區別。前者的參考治療(A 治療)是固定效應，根據不同的試驗有不同的參考 治療效果，因此真正的治療效果不會維持一個水平線；後者參考治療為隨機效 應，不同試驗的差異都被當作抽樣誤差，因此真正的治療效果不管在哪個試驗中 都一樣。

而圖3.2 中 Arm-based model 與 Baseline model 有些相似。但所有個估計都針 對估計絕對治療效果，而非相對治療效果。相關性主要在呈現不同治療間的關 係。若為正值代表同一試驗內的A 治療效果越好，B 治療效果也傾向越好；負值 代表同一試驗內的A 治療效果越好，B 治療效果傾向越差；0 代表 A 和 B 的治療 效果無關。

圖3.1 網絡統合分析假設

呈現三種不同的模型，假設上的異同之處。Arm-based model 針對治療彼此之間 的關係，有五種假設方式。Homogenous perfect 假設治療彼此獨立，且不同治 療的隨機效應相同；Heterogeneity uncorrelated 同樣假設治療彼此獨立，但不同 治療的隨機效應不同；Homogenous exchangeable 假設治療彼此不獨立、相關係 數相同，且不同治療的隨機效應相同；Heterogeneity exchangeable 假設治療彼 此不獨立、相關係數相同，但不同治療的隨機效應不同；Heterogeneity

unstructured 假設治療彼此不獨立、相關係數各不相同，而不同治療的隨機效應 亦不相同。Contrast-based model 中，Homogenous 假設所有相對治療效果的隨 機效應相同；Heterogeneity 假設不同相對治療效果的隨機效應不同。其中以紅 色框起來的是本研究中所使用的假設。

(a) Lu & Ades model (b) Baseline model

(c) Arm-based model 圖3.2 簡易模型示意圖

呈現三種不同的模型的假設。橫軸代表不同的試驗；縱軸代表絕對治療效果；

兩條紅色虛線分別為兩個治療的真正的治療效果；每個點代表一個絕對治療效 果，藍色為A 治療，綠色為 B 治療，在同一垂直線上的治療代表來自同一個試 驗；右側的分布為模型有估計的隨機效應。其中Lu & Ades model 中的試驗根 據A 治療的絕對治療效果重排過。

第四章 模擬

為了模擬在不同的網絡結構下，治療的偏差是如何在影響模型估計，需要設 定網絡結構與偏差的位置。考慮到設定納入的治療只有三、四個會過於簡化網絡 結構，因此模擬中設定研究納入五種治療。

4.1 模擬情境

在此基礎下，我們篩選出具備代表性的五種網絡結構(詳見圖 4.1)。

(a)Network 1 (b)Network 2

(c)Network 3 (d)Network 4 (e)Network 5 圖4.1 網絡結構圖

每個網絡皆納入5 種治療，點的大小代表使用該種治療的總人數；每條線代表 4 個試驗；紅線代表存在偏差的 4 個試驗。(a)Network 1 為所有治療都僅與治療 C 有直接比較的星狀網絡，共 16 個試驗；(b)Network 2 為結構完整的網絡，共 40 個試驗；(c)Network 3 為一個迴圈與一分支組成的網絡，共 20 個試驗；

(d)Network 4 以 Network 3 為基礎，分支與 B 治療相連，形成第二個迴圈，共 24 個試驗；(e)Network 5 為所有治療形成一個大型迴圈，共 20 個試驗。

治療效果參數設定方面，如表4.1 所示。A 到 E 治療的真治療效果皆設定為

研究全部使用R 軟體做分析，三種模型計算方式將會轉換為 R 的程式語言。

每種情境分別模擬500 次，每個網絡下生成的 500 組資料都會使用三種模型做分 析。在Lu & Ades model 中，參考治療指定為 A 治療，基底治療的順序將按照字 母順序挑選；而Baseline model 中的基底治療都指定為 A 治療。

4.2 模擬結果

結果以基礎參數和功能參數的偏差程度，以及與其對應的信賴區間做呈現。

在Lu & Ades model 的部分，以貢獻圖(Contribution plot)和帽子矩陣(Hat matrix)輔 助辨識偏差效果在網絡中傳遞的模式。

圖4.2 到圖 4.6，橫軸為參數軸，5 個治療包含基礎參數總共有 10 個參數 (𝑑𝑋𝑌和𝑑𝑌𝑋估計值視為同一個參數)，依順為𝑑_𝐴𝐵、𝑑_𝐴𝐶、𝑑_𝐴𝐷、𝑑_𝐴𝐸、𝑑_𝐵𝐶、𝑑_𝐵𝐷、 𝑑_𝐵𝐸、𝑑_𝐶𝐷、𝑑_𝐶𝐸和𝑑_𝐷𝐸；縱軸為偏差程度與其對應的95%信賴區間，以 500 次模擬 結果的點估計和信賴區間的平均值減去真值而得。八張圖分別為(0)unbiased；

(1)C+1；(2)C+2；(3)D+1；(4)D+2；(5)C+1 & D+1；(6)C+2 & D+2；(7)C+1、D-1 設定下的結果。紅色為Arm-based model 的結果；綠色為 Baseline model 的結果；

藍色為Lu & Ades model 的結果。

26

圖4.2 Network 1估計值偏差程度

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圖4.3 Network 2估計值偏差程度

28

圖4.4 Network 3估計值偏差程度

29

圖4.5 Network 4估計值偏差程度

30

圖4.6 Network 5估計值偏差程度

31

4.2.1 Lu & Ades model

圖4.2 到圖 4.6 的所有圖片的圖型都明顯地呈現 4 個特點，首先情境(1)C+1 與(3)D+1 的結果上下對稱，情境(2)C+2 與(4)D+2 也上下對稱；此外(5)C+1 &

D+1 和(6)C+2 & D+2 的情境下，Lu & Ades model 表現最好，估計值完全不受偏 差效果影響；以及情境(7)的結果與(2)和(4)相同；最後在所有情境下，受到影響 最大的那些估計值，都包含D 治療的相對效果估計值，其中𝑑_CD最為嚴重。

各個網絡在情境(5)和(6)之外的不同點。在圖 4.2 的 Network 1 中，不論是 C 還是D 治療偏差，僅 D 治療的相對效果估計值受到影響。偏差的程度與每個情 境下設定的偏差效果相同。圖4.3 的 Network 2，主要是 C 和 D 治療的相對效果 估計值受到輕微地影響。接下來圖4.4 的 Network 3 中，只包含 D 或 E 其中一個 治療的相對效果估計值，能觀察到偏差治療的影響。尤其不論是D 還是 E 治療的 相對效果估計值，偏差的程度都與每個情境下設定的偏差效果相同。而同時包含 D 和 E 治療的相對效果估計值(𝑑_DE)依舊能被精準的估計。而圖 4.5 的 Network 4，D 治療的相對效果估計值能觀察到最嚴重的偏差程度。程度低於每個情境下 設定的偏差效果，最多約為每個設定值的0.75 倍。其次為 E 治療，程度比前者 低。其他估計值僅輕微地受影響。最後圖4.6 呈現的 Network 5，基礎參數的部 分，主要是𝑑_AC和𝑑_AD受到影響，方向相反但程度相同，且略低於設定值的0.5。

其次為d_AB和d_AE，一樣方向相反、程度相同。

信賴區間的部分。不論在何種網絡結構下，不偏的估計值區間都較為狹窄、

偏差的估計值信賴區間較寬。若包含的治療處在網絡結構中較為稀疏的位置，區 間會更寬。例如以Network 3 來看，圖 4.1(c)的 E 治療處在網絡結構最為稀疏的 位置，對應到圖4.4 的不偏估計的信賴區間皆相當窄。而偏移的估計值中，與 E 治療的相對效果有關的估計值最寬。另外，相對估計值中比較的兩個治療，在網 絡結構中距離較遠的話，信賴區間會略寬。為了排除網絡結構緊密程度的影響，

以Network 5 為例，圖 4.1(e)的結構均勻，每個治療的緊密程度相同，A 和 B 治

32

療的距離比A 和 C 治療的短，因此在圖 4.6 可以觀察到𝑑_AB的信賴區間比𝑑_AC窄 (情境(5)和(6)較易於觀察)。

圖4.7 到圖 4.16 明確地呈現各個網絡中，相對治療效果傳遞的模式，由於在 同樣的網絡結構下，所有情境傳遞的模式都相同，因此只呈現情境(0)的結果。從 結果能夠觀察到，我們設定的C 和 D 治療效果所形成的相對治療效果，各別提供

圖4.7 到圖 4.16 明確地呈現各個網絡中，相對治療效果傳遞的模式，由於在 同樣的網絡結構下，所有情境傳遞的模式都相同，因此只呈現情境(0)的結果。從 結果能夠觀察到，我們設定的C 和 D 治療效果所形成的相對治療效果，各別提供