第一章 緒論
第二節 凝血? 及凝血? -受體拮抗劑
本研究是以作用機轉獨特的 thrombin receptor antagonist ~ ethyl 4-(1-benzyl-1H-indazol-3-yl)benzoate (YD-3)做為先導化合物，從事其 結構修飾與活性篩選，旨在尋找與 YD-3 作用機轉相同，而臨床應 用可能性更佳的新藥候補物質，因此將 thrombin、thrombin receptor 及其 antagonists 之主要生理功能與作用簡述如下︰
I.Thrombin 的主要生理功能 5
(1)調節血小板活化、凝血及血栓溶解的功能
Thrombin 會誘導血小板活化、凝集；會促使 fibrinogen 轉變為 fibrin，同時可以與其他有絲分裂原(mitogen；如 TNF-α)
inflammatory mediators (oxygen derived free radical)一起刺激 cell adhesion molecule 的表現，以上數種功能共同促使血管壁受損 部位產生凝血現象，而另一方面 thrombin 也會促進內皮細胞分 泌 PGI2、NO 等物質，協助血栓溶解。總而言之，thrombin 是 扮演調節凝血及血栓溶解的角色。
(2)誘導細胞增生作用
Thrombin 會誘導 fibroblasts leukocytes 及 smooth muscle cells 之 增生作用(proliferation)與轉移作用(migration)，可以說對血管受 損傷口的復原過程或動脈硬化斑塊的形成都有促進作用。
Thrombin 本身也是一種 mitogen，它會誘導血小板及內皮細胞 釋放 PDGF (platelet derived growth factor)及 TGFß (transforming growth factor ß)，可能會造成受損部位下組織的永久性傷害。
(3)引發白血球的趨化及發炎反應
Thrombin 會刺激內皮細胞合成並釋放各種趨化因子，造成 monocytes、neutrophils 及 macrophages 被吸附到受損的內皮上。
Thrombin 也會增加內皮細胞的通透性，使白血球(leukocytes)穿 透內皮組織而滲出，造成發炎反應。
(4)其他作用
Thrombin 會促進血管增生及促進癌細胞的附著分裂及生長等作
用 6，因此它在某些癌症的病變過程中扮演相當重要的角色。
II. Protease-Activated Receptors (PARs) 7
Thrombin 活化細胞主要是經由 G-protein coupled thrombin receptors 而發生作用的。G-Protein coupled thrombin receptors 是屬 於 protease activated receptors (PARs) superfamily 的成員，它們是 一族 seven transmembrane 之 G-protein coupled receptors，目前已 被發現者有下列四種亞型︰
(1) PAR-1 8
主要分佈於血小板及內皮細胞與腦神經細胞中，經由 thrombin 或 trypsin 的結合而活化，活化後可以引起血小板凝集、內皮細 胞增生、血管壁通透性增加而引起發炎反應。PAR-1 也表現在 部份癌細胞上，促進癌細胞的轉移(metastases)。
(2) PAR-2 8
主要分佈於胃腸道、呼吸道、腎臟、攝護腺及子宮等器官，經 由 trypsin 的結合而活化，活化後參與發炎反應，促進內皮細胞 增生，目前上有一些機轉未明的生理功能有待釐清。
(3) PAR-3 9
主要分佈於骨髓、心臟、肝臟、小腸及氣管等器官，經由 thrombin 或 trypsin 的結合而活化，活化後所調控的生理反應並不清楚，
尚待深入檢討。
(4) PAR-4 10-12
PAR-4 是 1998 年由 Xu 等人發現的受體，其結構與 PAR-1 ~ PAR-3 只有部份相似而已，主要分佈於肺臟、胰臟、甲狀腺及 小腸等器官，經由 thrombin 結合而活化，但是它所所調控的生 理迄今未明，尚待檢討。
III. 凝血? 抑制劑與凝血? -受體拮抗劑
如上所述，thrombin 與很多病理反應有密切的關係，尤其是 心血管疾病及發炎性疾病，因此針對 thrombin 作用的抑制劑早已受 到重視。如 Figure 3 13所示，抑制 thrombin 作用的藥物依據其抑制 途徑可以分成兩大類，一類稱之為 thrombin inhibitors (例如 heparin、
hirudin 等)，為活性甚強而且作用範圍甚廣的藥物，這些藥物雖然有 很強的藥效，但是其安全範圍太窄，容易引起出血傾向的副作用。
另一類則為 thrombin receptor antagonists (屬於 PAR antagonists)只會 抑制 thrombin 所造成之細胞反應，不會影響凝血系統，不易引起出 血傾向的副作用。因此近年來其相關研究較多，目前已發現有些 PAR-1 antagonist 頗具發展潛力 14。
Figure 3. Thrombin catalytic function is central to much of hemostasis and thrombosis and also plays a role in atherosclerotic and inflammatory diseases. (Adapted from Seiler., S. M., 1996)