第一章 緒論
第一節 血小板之生理和病理功能
本論文旨在開發新型抗血小板(antiplatelet)藥物–凝血? -受體 拮抗劑(thrombin-receptor antagonist)，而以? 唑類(indazole)化合物，
4-(1-芐基-1H-? 唑-3-基)苯甲酸乙酯[ethyl 4-(1-benzyl-1H-indazol-3- yl)benzoate；YD-3]為先導化合物(lead compound)，從事其相關化合 物之合成，以及這些新化合物之生理活性。遂將血小板之生理和病 理功能、凝血? 和凝血? -受體拮抗劑以及 indazole 合成方法簡述如 下，作為研究背景資料。
第一節 血小板之生理和病理功能
血小板(platelet)在血液凝集的過程中，扮演著相當重要的角色，
當血管內皮細胞受損或血管受傷破裂時，血管會先收縮，同時暴露 出來的組織則會分泌出膠原(collagen)及 adenosine 5'-diphosphate (ADP)，促使血小板改變形狀，以便附著於受損處，並且引起血小
板的凝集與釋放反應 1。此外，受損的組織也會釋放出組織血栓形成
素(tissue thromboplastin)，進而活化凝血機制的外在系統，產生凝血
@(thrombin)。Thrombin 會使纖維蛋白原(fibrinogen)形成纖維蛋白 (fibrin)，而纖維蛋白再受到 ADP 之牽引，與附著凝集在受損處之血 小板集團結合，而產生凝血塊(fibrin clot)，再聚集成堅固的血小板止 血栓(thrombus)，達到止血的效果 2。Collagen 與 thrombin 除了會促 使凝血塊的形成來幫助止血外，也可以活化血小板引起血小板釋放 ADP、serotonin 等物質，來幫助血液凝集。
當 thrombin、collagen、ADP、platelet-activating factor (PAF)及 thromboxane A2 (TXA2)等物質與血小板細胞膜上之特定接受體結合 後，再經由 GTP-binding protein (G protein)將訊息傳遞出去，經由 G protein 活化 phospholipase C (PLC)，而促使 inositol phospholipids 的 水解，增加細胞內 diacylglycerol 及 inositol-1,4,5-triphosphate (IP3)的 含量，diacylglycerol 會活化 protein kinase C (PKC)，進而促使血小板 的活化(Figure 1)。而 IP3會促使鈣離子從血小板的 dense tube 中被釋 放出來，當鈣離子的濃度增加時，可活化 phospholipase A2 (PLA2) 釋放出 arachidonic acid (AA)，AA 則受到 cyclooxygenase 的作用轉 變成 prostaglandin endoperoxides (PGG2, PGH2)，再經由 thromboxane synthetase 的作用，轉變成 TXA2，因而促進血小板的凝集與釋放反 應 3(Figure 2)，而 PGH2在血小板中經 prostacyclin (PGI2) synthetase 的作用，產生的 PGI2會抑制 Ca2+的生成，而抑制血小板的凝集反應。
因此，TXA 2所扮演的角色是血小板凝集引發劑，而 PGI2則是血小 板凝集抑制劑。除此之外，鈣離子亦會與一種稱之為 calmodulin 的 蛋白質結合，形成 Ca2+-calmodulin 的複合體，而促使血小板收縮。
血小板雖可參與形成血栓，達到止血的效果，但血栓若無法及 時消除，則會阻塞較小之血管造成栓塞，引起急性血管併發症。而 不適當之凝血，或由於高血脂、糖尿病、腫瘤、動脈或靜脈硬化等，
所造成之血小板不正常活化，均是造成血管栓塞疾病
(thromboembolism)的主因，極可能引發動脈硬化、心肌梗塞、腦中
風與腎血管疾病，這些都是文明社會中常見之死因4。因此，抑制血
小板不適當的活化，乃成為預防或治療血管栓塞疾病的重要方法之 一。
目前臨床上最常被使用的抗血小板藥物 aspirin，是抑制血小板 cyclooxygenase 而阻斷 TXA2之生成，但是對細胞作用的選擇性差，
會抑制內皮細胞合成 prostacyclin。另一個用於臨床的抗血小板藥物 ticlopidine，則是選擇性抑制 ADP，而引起血小板活化，但是藥效緩 慢，可能引起白血球缺乏。近年來也有不少新型的化合物具有抗血 小板活性，主要是抑制 TXA2 synthetase 及其與 TXA2 receptor 結合 之拮抗，其中 oragrel sodium (xanbon, OKY-046)已在日本核准上市。
然而至目前為止，aspirin 仍是臨床上公認最安全的少數抗血小板藥 物之一。因此，開發更理想之新型抗血小板凝集藥物，是醫藥界急 待解決之課題。
本論文之實驗即應用上述之原理，分別以 thrombin、AA、collagen 及 PAF 引發血小板凝集後，測試化合物抑制其凝集的程度。
Figure 1. The mechanism of platelet activation
Figure 2. The inhibitors of platelet activation