第四章 實驗部分
第三節 化合物之製備
I. Substituted 4-(1-benzyl-1H-indazol-3-yl)benzoate 類化合物(9a–9d) 之合成
I-1. Ethyl 4-(1-benzyl-1H-indazol-3-yl)benzoate 之合成 (1) 4-Methylbenzophenone (1)之合成
秤取 85 克(0.64 莫耳)之無水氯化鋁(anhydrous aluminium chloride)，90 毫升(excess)之甲苯(toluene)，於冰浴下，緩慢滴 入 50 毫升(0.43 莫耳)之苯甲醯氯(benzoyl chloride)，室溫下攪拌 過夜，加熱至 100 ℃再攪拌 2 小時，降至室溫，加入冰水終止 反應，有機層依序以水、5%碳酸鈉(sodium carbonate)水溶液，
水洗滌至中性，取有機層以無水硫酸鎂(magnesium sulfate anhydrous)乾燥，濾液減壓濃縮至無溶劑蒸出，以正己烷 (n-hexane)做再結晶，可得化合物 1 (62.13 克)；淡褐色針狀結 晶；產率 74.9%；熔點 54–56 ℃。
(2) 4-Benzoylbenzoic acid (2)之合成
秤取 25 克(0.127 莫耳)之 4-methylbenzophenone，加入 130 毫升 之冰醋酸(glacial acetic acid)，80 毫升之水，40 克(0.4 莫耳)之鉻 酸(chromium oxide)，緩慢加入 25 毫升之濃硫酸(sulfuric acid)，
升溫至 100 ℃，反應 4 小時，降至室溫，加入大量冰水終止反 應，固體析出，為 4-benzoylbenzoic acid 之粗產物，粗產物以 10%氫氧化鉀(potassium hydroxide)水溶液溶解，濾除不溶物，
於冰浴下，濾液加入 10%鹽酸(hydrochloric acid)水溶液酸化，
使調成 pH 2，固體析出，過濾，取固體，以乙醇(ethanol, 95%)
做再結晶，可得化合物 2 (22.96 克)；無色針狀結晶；產率 80.0%；
熔點 197–200 ℃
(3) Ethyl 4-benzoylbenzoate (3)之合成 秤取 20 克(0.884 莫耳)之 4-benzoylbenzoic acid，加入 150 毫升
之甲苯，100 毫升之絕對酒精(absolute ethanol, 99.5%)，通入 HCl (g)，升溫至迴流，反應過夜，降至室溫，有機層依序以水、
5%碳酸鈉水溶液，水洗滌至中性，有機層以無水硫酸鎂乾燥，
濾液減壓濃縮至無溶劑蒸出，粗產物以管柱層析分離純化(甲苯 /矽膠)，以乙醇做再結晶，可得化合物 3 (18.81 克)；淡黃色片 狀結晶；產率 77.4%；熔點 47–49 ℃。
(4) Benzylhydrazine 之合成
秤取 100.12 克(2 莫耳)之聯胺(hydrazine hydrate)，加入 100 毫升 之甲醇(methanol)，緩慢滴加 50.8 克(0.4 莫耳)之芐基氯(benzyl chloride)，升溫至迴流，反應過夜，降至室溫，以乙醚(ethyl ether) 進行萃取，有機層依序以水、5%碳酸鈉水溶液，水洗滌至中性，
有機層以無水硫酸鎂乾燥，濾液減壓濃縮至無溶劑蒸出，再進 行分餾純化分離，可得無色液體之化合物 benzylhydrazine，沸 點 70 ℃/3 mmHg。
(5) Ethyl 4-[(benzylhydrazono)(phenyl)methyl]benzoate (4)之合成 秤取 10 克(0.039 莫耳)之 ethyl 4-benzoylbenzoate，9.5 克(0.078 莫耳)之 benzylhydrazine，加入 100 毫升之乙醇，1 毫升之冰醋 酸，升溫至迴流，反應過夜，降至室溫，以氯仿(chloroform)進 行萃取，有機層依序以水、5%碳酸鈉水溶液，水洗滌至中性，
有機層以無水硫酸鎂乾燥，濾液減壓濃縮至無溶劑蒸出，加入
2%鹽酸水溶液使反應物成為沉澱物，再以氯仿進行萃取，粗產 物以管柱層析分離純化(正己烷︰二氯甲烷=1︰1/矽膠)，可得化 合物 4 之粗產物，可直接進行下一步反應。
(5) Ethyl 4-(1-benzyl-1H-indazol-3-yl)benzoate (6；YD-3)之合成 秤取 60 克之四醋酸鉛(lead tetraacetate)，以 400 毫升之二氯甲烷 (dichloromethane)溶解，化合物 4 以 100 毫升之二氯甲烷溶解，
於 0–5 ℃下，緩慢加至四醋酸鉛之溶液中，反應 30 分鐘後，
再加入 200 毫升之三氟化硼(boron trifluoride etherate)，緩慢升 溫至迴流，反應 1 小時，倒至冰水中以終止反應，有機層依序 以水、5%碳酸鈉水溶液，水洗滌至中性，有機層以無水硫酸鎂 乾燥，濾液減壓濃縮至無溶劑蒸出，粗產物以管柱層析分離純 化(正己烷:氯仿=1:1/矽膠)，以正己烷做再結晶，可得化合物 6 (3.88 克)；淡黃色針狀結晶；產率 20.2%；熔點 79–81 ℃。
化合物 6
MS (m/z)︰356
UV︰λmax (MeOH) nm (logε)︰320 (4.6), 211 (4.7) IR︰ν(KBr) cm-1︰1721 (C =O), 1611 (C = N)
元素分析︰以 C23H20N2O2計算
計算值︰C (77.51%), H (5.66%), N (7.86%) 實驗值︰C (77.48%), H (5.68%), N (7.88%)
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz)δ(ppm)︰
1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz, H-27), 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz, H-26), 5.75 (2H, s, H-10), 7.22-7.30 (6H, m, H-8, 12, 13, 14, 15, 16), 7.44 (1H, t, J = 7.0 Hz, H-7), 7.78 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-6),
8.06-8.10 (2H, m, H-19, 21), 8.12 (1H, d, J = 7.5 Hz, H-9), 8.15-8.18 (2H, m, H-18, 22)
13C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz)δ(ppm)︰
14.40 (C-27), 52.33 (C-10), 60.97 (C-26), 110.77 (C-6), 121.14 (C-9), 121.30 (C-4), 122.14 (C-8), 126.85 (C-7), 126.95 (C-18, 22), 127.60 (C-12, 16), 127.83 (C-14), 128.82 (C-13, 15), 129.03 (C-3), 130.03 (C-19, 21), 137.41 (C-11), 137.91 (C-20), 141.23 (C-5), 141.71 (C-17), 165.75 (C-23)
I-2. 4-(1-Benzyl-1H-indazol-3-yl)benzoic acid (7)之合成
秤取 5 克(0.014 莫耳)之化合物 6，加入 30 毫升之甲醇，40 毫 升之 20%氫氧化鈉(sodium hydroxide)水溶液，升溫至迴流，反 應 1 小時，降至室溫，於冰浴下，加入 10%鹽酸水溶液酸化至 pH 2，固體析出，過濾，取固體，以乙醇做再結晶，可得化合 物 7 (4.13 克)；白色針狀結晶；產率 89.8%；熔點 203–206 ℃。
化合物 7 MS (m/z)︰328
UV︰λmax (MeOH) nm (logε)︰
IR︰ν(KBr) cm-1︰3441 (-OH), 1624 (C = O), 1572 (C = N) 元素分析︰以 C21H16N2O2計算
計算值︰C (76.81%), H (4.91%), N (8.53%) 實驗值︰C (76.84%), H (4.90%), N (8.50%) 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz)δ(ppm)︰
3.57 (1H, br, H-25), 5.74 (2H, s, H-10), 7.23-7.30 (6H, m, H-8,
12, 13, 14, 15, 16), 7.45 (1H, t, J = 6.9 Hz, H-7), 7.79 (1H, d, J
= 8.4 Hz, H-6), 8.05-8.08 (2H, m, H-19, 21), 8.10 (1H, d, J = 3.8 Hz, H-9), 8.11-8.16 (2H, m, H-18, 22)
13C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz)δ(ppm)︰
52.28 (C-10), 110.76 (C-6), 121.26 (C-4, 9), 122.11 (C-8), 126.86 (C-7, 18, 22), 127.62 (C-12, 16), 127.84 (C-14), 128.84 (C-3, 13, 15), 130.24 (C-19, 21), 137.44 (C-11, 20), 141.20 (C-5), 141.86 (C-17), 167.39 (C-23)
I-3. Methyl 4-(1-benzyl-1H-indazol-3-yl)benzoate (9a)之合成
秤取 1 克(0.003 莫耳)之化合物 7，加入 100 毫升之二氯甲烷，
緩慢加入 5 毫升(0.042 莫耳)之二氯亞硫醯(thionyl chloride)以 進行氯化(chlorination)反應，升溫至迴流，反應 16 小時，降至 室溫，反應液減壓濃縮至無溶劑蒸出，加入 30 毫升之甲苯，
15 毫升(excess)之甲醇，升溫至迴流，反應 1 小時，降至室溫，
反應液減壓濃縮至無溶劑蒸出，粗產物以管柱層析分離純化 (氯仿/矽膠)，以正己烷做結晶，可得化合物 9a (0.56 克)；無色 針狀結晶；產率 53.3%；熔點 95–97 ℃。
化合物 9a MS (m/z)︰342
UV︰λmax (MeOH) nm (logε)︰320 (4.5), 211 (4.6) IR︰ν(KBr) cm-1︰1705 (C =O), 1609 (C = N)
元素分析︰以 C22H18N2O2計算
計算值︰C (77.17%), H (5.30%), N (8.18%)
實驗值︰C (77.20%), H (5.32%), N (8.19%)
1H-NMR (CDCl3-d1, 200 MHz)δ(ppm)︰
3.97 (3H, s, H-26), 5.69 (2H, s, H-10), 7.22-7.41 (8H, m, H-6, 7, 8, 12, 13, 14, 15, 16), 8.04-8.12 (2H, m, H-19, 21), 8.15 (1H, d, J = 9.9 Hz, H-9), 8.18-8.22 (2H, m, H-18, 22)
13C-NMR (CDCl3-d1, 50 MHz)δ(ppm)︰
51.91 (C-26), 53.02 (C-10), 109.64 (C-6), 120.98 (C-9), 121.42 (C-8), 121.90 (C-4), 126.36 (C-7), 126.92 (C-12, 16, 18, 22), 127.61 (C-14), 128.54 (C-13, 15), 128.94 (C-3), 129.88 (C-19, 21), 136.36 (C-11), 137.96 (C-20), 140.92 (C-5), 142.68 (C-17), 166.79 (C-23)
I-4. Propyl 4-(1-benzyl-1H-indazol-3-yl)benzoate (9b)之合成
取 15 毫升(excess)丙醇(n-propanol)依照化合物 9a 之步驟，粗 產物以管柱層析分離純化(氯仿/矽膠)，以正己烷做再結晶，可 得化合物 9b (0.47 克)；白色針狀結晶；產率 43.3%；熔點 57–
58 ℃。
化合物 9b MS (m/z)︰370
UV︰λmax (MeOH) nm (logε)︰321 (4.3), 211 (4.3) IR︰ν(KBr) cm-1︰1709 (C =O), 1611 (C = N)
元素分析︰以 C24H22N2O2計算
計算值︰C (77.81%), H (5.99%), N (7.56%) 實驗值︰C (77.84%), H (5.98%), N (7.58%)
1H-NMR (CDCl3-d1, 200 MHz)δ(ppm)︰
1.07 (3H, t, J = 7.5 Hz, H-28), 1.79-1.89 (2H, m, H-27), 4.33 (2H, t, J = 6.6 Hz, H-26), 5.69 (2H, s, H-10), 7.23- 7.40 (8H, m, H-6, 7, 8, 12, 13, 14, 15, 16), 8.03-8.08 (2H, m, H-19, 21), 8.14 (1H, d, J = 10.9 Hz, H-9), 8.18-8.21 (2H, m, H-18, 22)
13C-NMR (CDCl3-d1, 50 MHz)δ(ppm)︰
10.31 (C-28), 21.93 (C-27), 53.02 (C-10), 66.34 (C-26), 109.63 (C-6), 120.98 (C-9), 121.34 (C-8), 121.92 (C-4), 126.33 (C-7), 126.92 (C-12, 16, 18, 22), 127.59 (C-14), 128.53 (C-13, 15), 129.33 (C-3), 129.83 (C-19, 21), 136.36 (C-11), 137.84 (C-20), 140.92 (C-5), 142.74 (C-17), 166.36 (C-23)
I-5. Isopropyl 4-(1-benzyl-1H-indazol-3-yl)benzoate (9c)之合成 取 15 毫升(excess)異丙醇(isopropanol)依照化合物 9a 之步驟，
粗產物以管柱層析分離純化(氯仿/矽膠)，以正己烷做再結晶，
可得化合物 9c (0.51 克)；白色簇狀結晶；產率 46.7%；熔點 75–
77 ℃。
化合物 9c MS (m/z)︰370
UV︰λmax (MeOH) nm (logε)︰320 (4.6), 211 (4.7) IR︰ν(KBr) cm-1︰1713 (C =O), 1605 (C = N)
元素分析︰以 C24H22N2O2計算
計算值︰C (77.81%), H (5.99%), N (7.56%) 實驗值︰C (77.84%), H (6.01%), N (7.55%)
1H-NMR (CDCl3-d1, 200 MHz)δ(ppm)︰
1.42 (6H, d, J = 6.2 Hz, H-27, 28), 5.24-5.37 (1H, m, H-26), 5.69 (2H, s, H-10), 7.20- 7.39 (8H, m, H-6, 7, 8, 12, 13, 14, 15, 16), 8.03-8.07 (2H, m, H-19, 21), 8.12 (1H, d, J = 10.5 Hz, H-9), 8.17-8.20 (2H, m, H-18, 22)
13C-NMR (CDCl3-d1, 50 MHz)δ(ppm)︰
21.81 (C-27, 28), 53.00 (C-10), 68.19 (C-26), 109.66 (C-6), 121.00 (C-9), 121.42 (C-8), 121.95 (C-4), 126.35 (C-7), 126.87 (C-18, 22), 126.97 (12, 16), 127.61 (C-14), 128.55 (C-13, 15), 129.77 (C-3), 129.83 (C-19, 21), 136.41 (C-11), 137.78 (C-20), 140.95 (C-5), 142.76 (C-17), 165.81 (C-23)
I-6. Benzyl 4-(1-benzyl-1H-indazol-3-yl)benzoate (9d)之合成 取 15 毫升(excess)芐基醇(benzyl alcohol)依照化合物 9a 之步 驟，粗產物以管柱層析分離純化(正己烷:氯仿=1:1/矽膠)，以正 己烷做再結晶，可得化合物 9d (0.44 克)；白色球狀結晶；產 率 36.7%；熔點 74–75 ℃。
化合物 9d MS (m/z)︰418
UV︰λmax (MeOH) nm (logε)︰322 (4.6), 211 (4.7) IR︰ν(KBr) cm-1︰1709 (C =O), 1609 (C = N)
元素分析︰以 C28H22N2O2計算
計算值︰C (80.36%), H (5.30%), N (6.69%) 實驗值︰C (80.33%), H (5.34%), N (6.71%)
1H-NMR (CDCl3-d1, 200 MHz)δ(ppm)︰
5.43 (2H, s, H-26), 5.69 (2H, s, H-10), 7.24- 7.53 (13H, m, H-6, 7, 8, 12, 13, 14, 15, 16, 28, 29, 30, 31, 32), 8.03-8.12 (2H, m, H-19, 21), 8.17 (1H, d, J = 16.3 Hz, H-9), 8.22-8.26 (2H, m, H-18, 22)
13C-NMR (CDCl3-d1, 50 MHz)δ(ppm)︰
53.03 (C-10), 66.49 (C-26), 109.64 (C-6), 120.96 (C-9), 121.43 (C-8), 121.92 (C-4), 126.35 (C-7), 126.93 (C-12, 16, 18, 22), 127.61 (C-14), 127.96 (C-13, 15), 128.06 (C-30), 128.39 (C-29, 31), 128.53 (C-28, 32), 128.91 (C-3), 130.01 (C-19, 21), 135.90 (C-27), 136.34 (C-11), 138.09 (C-20), 140.93 (C-5), 142.65 (C-17), 166.12 (C-23)
II. 4-(1-Benzyl-1H-indazol-3-yl)-N-substitutedbenzamide 類化合物 (10a–10n)之合成
II-1. 4-(1-Benzyl-1H-indazol-3-yl)benzamide (10a)之合成
通入氨氣(ammonia solution, 32%)(excess)依照化合物 9a 之步 驟，粗產物以管柱層析分離純化(氯仿:乙酸乙酯=1:2/矽膠)，以 乙醇做再結晶，可得化合物 10a (0.37 克)；無色針狀結晶；產 率 36.7%；熔點 182–185 ℃。
化合物 10a MS (m/z)︰327
UV︰λmax (MeOH) nm (logε)︰317 (4.2), 211 (4.3) IR︰ν(KBr) cm-1︰1636 (C = O), 1558 (C = N)
元素分析︰以 C21H17N3O 計算
計算值︰C (77.04%), H (5.23%), N (12.84%) 實驗值︰C (77.07%), H (5.24%), N (12.87%)
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz)δ(ppm)︰
5.74 (2H, s, H-10), 7.26-7.31 (5H, m, H-12, 13, 14, 15, 16), 7.41-7.45 (2H, m, H-7, 8), 7.79 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-6), 7.99-8.05 (2H, m, H-19, 21), 8.07 (1H, d, J = 7.7 Hz, H-9), 8.09-8.16 (2H, m, H-18, 22)
13C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz)δ(ppm)︰
52.23 (C-10), 110.69 (C-6), 121.24 (C-4, 9), 121.98 (C-8), 126.62 (C-18, 22), 126.82 (C-7), 127.61 (C-12, 16), 127.82 (C-14), 128.42 (C-13, 15), 128.84 (C-19, 21), 133.54 (C-3), 136.05 (C-11), 137.51 (C-20), 141.17 (C-5), 142.08 (C-17), 167.78 (C-23)
II-2. 4-(1-Benzyl-1H-indazol-3-yl)-N-methylbenzamide (10b)之合成
通入甲氨氣體(methylamine, 40%)(excess)依照化合 9a 之步 驟，粗產物以管柱層析分離純化(氯仿:乙酸乙酯=1:2/矽膠)，以 乙醇做再結晶，可得化合物 10b (0.42 克) ；白色針狀結晶；產 率 40.0%；熔點 187–189 ℃。
化合物 10b MS (m/z)︰341
UV︰λmax (MeOH) nm (logε)︰317 (4.5), 211 (4.7) IR︰ν(KBr) cm-1︰3018 (-NH), 1636 (C =O), 1552 (C = N)
元素分析︰以 C22H19N3O 計算
計算值︰C (77.40%), H (5.61%), N (12.31%) 實驗值︰C (77.44%), H (5.62%), N (12.33%) 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz)δ(ppm)︰
2.80 (3H, d, J = 4.3 Hz, H-26), 5.74 (2H, s, H-10), 7.22-7.29 (6H, m, H-8, 12, 13, 14, 15, 16), 7.45 (1H, t, J = 7.0 Hz, H-7), 7.78 (1H, d, J = 8.3 Hz, H-6), 7.95-7.98 (2H, m, H-19, 21), 8.02 (1H, d, J = 12.7 Hz, H-9), 8.11-8.15 (2H, m, H-18, 22), 8.52 (1H, q, J = 4.4 Hz, H-25)
13C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz)δ(ppm)︰
26.52 (C-26), 52.23 (C-10), 110.69 (C-6), 121.23 (C-4, 9), 121.97 (C-8), 126.68 (C-18, 22), 126.81 (C-7), 127.60 (C-12, 16), 127.82 (C-14), 127.98 (C-13, 15), 128.84 (C-19, 21), 133.76 (C-3), 135.86 (C-11), 137.51 (C-20), 141.17 (C-5), 142.06 (C-17), 166.49 (C-23)
II-3. 4-(1-Benzyl-1H-indazol-3-yl)-N-ethylbenzamide (10c)之合成 通入乙氨氣體(ethylamine, 70%)(excess)依照化合物 9a 之步 驟，粗產物以管柱層析分離純化(氯仿:乙酸乙酯=1:1/矽膠)，以 乙醇做再結晶，可得化合物 10c (0.47 克)；白色針狀結晶；產 率 43.3%；熔點 161–164 ℃。
化合物 10c MS (m/z)︰355
UV︰λmax (MeOH) nm (logε)︰317 (4.1), 211 (4.3)
IR︰ν(KBr) cm-1︰3125 (-NH), 1631 (C =O), 1547 (C = N) 元素分析︰以 C23H21N3O 計算
計算值︰C (77.72%), H (5.96%), N (11.82%) 實驗值︰C (77.69%), H (5.98%), N (11.79%) 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz)δ(ppm)︰
1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz, H-27), 3.23-3.43 (2H, m, H-26), 5.74 (2H, s, H-10), 7.19-7.32 (6H, m, H-8, 12, 13, 14, 15, 16), 7.45 (1H, t, J = 7.3 Hz, H-7), 7.78 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-6),
7.96-8.00 (2H, m, H-19, 21), 8.03 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-9), 8.09-8.15 (2H, m, H-18, 22), 8.55 (1H, t, J = 5.4 Hz, H-25)
13C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz)δ(ppm)︰
15.05 (C-27), 34.29 (C-26), 52.22 (C-10), 110.68 (C-6), 121.23 (C-4, 9), 121.95 (C-8), 126.63 (C-18, 22), 126.80 (C-7), 127.58 (C-12, 16), 127.80 (C-14), 128.03 (C-13, 15), 128.83 (C-19, 21), 133.94 (C-3), 135.83 (C-11), 137.51 (C-20), 141.18 (C-5), 142.09 (C-17), 165.76 (C-23)
II-4. 4-(1-Benzyl-1H-indazol-3-yl)-N-propylbenzamide (10d)之合成 取 15 毫升(excess)丙氨(propylamine) 依照化合物 9a 之步驟，
粗產物以管柱層析分離純化(氯仿:乙酸乙酯=6:1/矽膠)，以乙醇 作再結晶，可得化合物 10d (0.45 克)；白色針狀結晶；產率 40.1%；熔點 135–137 ℃。
化合物 10d MS (m/z)︰369
UV︰λmax (MeOH) nm (logε)︰317 (4.4), 211 (4.5) IR︰ν(KBr) cm-1︰3152 (-NH), 1628 (C =O), 1543 (C = N)
元素分析︰以 C24H23N3O 計算
計算值︰C (78.02%), H (6.27%), N (11.37%) 實驗值︰C (78.04%), H (6.28%), N (11.35%)
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz)δ(ppm)︰
0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz, H-28), 1.49-1.60 (2H, m, H-27),
3.19-3.29 (2H, m, H-26), 5.74 (2H, s, H-10), 7.21-7.32 (6H, m, H-8, 12, 13, 14, 15, 16), 7.45 (1H, t, J = 8.0 Hz, H-7), 7.78 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-6), 7.96-8.00 (2H, m, H-19, 21), 8.02 (1H, d, J
= 9.9 Hz, H-9), 8.09-8.15 (2H, m, H-18, 22), 8.55 (1H, t, J = 5.5 Hz, H-25)
13C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz)δ(ppm)︰
11.72 (C-28), 22.65 (C-27), 41.24 (C-26), 52.22 (C-10), 110.70 (C-6), 121.23 (C-4, 9), 121.97 (C-8), 126.64 (C-18, 22), 126.82 (C-7), 127.59 (C-12, 16), 127.82 (C-14), 128.07 (C-13, 15), 128.84 (C-19, 21), 133.98 (C-3), 135.82 (C-11), 137.52 (C-20), 141.18 (C-5), 142.10 (C-17), 165.97 (C-23)
II-5. 4-(1-Benzyl-1H-indazol-3-yl)-N-isopropylbenzamide (10e)之合 成
取 15 毫升(excess)異丙氨(isopropylamine)依照化合物 9a 之步 驟，粗產物以管柱層析分離純化(氯仿:乙酸乙酯=8:1/矽膠)，以 乙醇做再結晶，可得化合物 10e (0.56 克)；白色棉絮狀結晶；
產率 49.9%；熔點 169–171 ℃。
化合物 10e MS (m/z)︰369
UV︰λmax (MeOH) nm (logε)︰317 (4.3), 211 (4.4) IR︰ν(KBr) cm-1︰3157 (-NH), 1723 (C =O), 1628 (C = N) 元素分析︰以 C24H23N3O 計算
計算值︰C (78.02%), H (6.27%), N (11.37%) 實驗值︰C (78.06%), H (6.26%), N (11.35%) 1H-NMR (CDCl3-d1, 200 MHz)δ(ppm)︰
1.30 (6H, d, J = 6.5 Hz, H-27, 28), 4.29-4.39 (1H, m, H-26), 5.67 (2H, s, H-10), 6.07 (1H, d, J = 7.5 Hz, H-25), 7.19-7.35 (6H, m, H-8, 12, 13, 14, 15, 16), 7.37 (2H, d, J = 3.7 Hz, H-6, 7), 7.90 (2H, d, J = 8.3 Hz, H-19, 21), 8.02 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-9), 8.08 (2H, d, J = 8.3 Hz, H-18, 22)
13C-NMR (CDCl3-d1, 50 MHz)δ(ppm)︰
22.67 (C-27, 28), 41.74 (C-26), 52.96 (C-10), 109.60 (C-6), 120.96 (C-9), 121.32 (C-8), 121.87 (C-4), 126.33 (C-7), 126.92 (C-14, 18, 22), 127.12 (C-12, 13, 15, 16), 127.58 (C-3), 128.52 (C-19, 21), 133.72 (C-11), 136.41 (C-20), 140.91 (C-5), 142.78 (C-17), 166.17 (C-23)
II-6. 4-(1-Benzyl-1H-indazol-3-yl)-N-butylbenzamide (10f)之合成 取 15 毫升(excess)丁氨(butylamine)依照化合物 9a 之步驟，粗 產物以管柱層析分離純化(氯仿:乙酸乙酯=6:1/矽膠)，以乙醇做
再結晶，可得化合物 10f (0.52 克)；白色針狀結晶；產率 46.5%；
熔點 143–145 ℃。
化合物 10f MS (m/z)︰383
UV︰λmax (MeOH) nm (logε)︰317 (4.2), 211 (4.3) IR︰ν(KBr) cm-1︰3090 (NH), 1632 (C =O), 1539 (C = N) 元素分析︰以 C25H25N3O 計算
計算值︰C (78.30%), H (6.57%), N (10.96%) 實驗值︰C (78.32%), H (6.58%), N (10.94%) 1H-NMR (CDCl3-d1, 200 MHz)δ(ppm)︰
0.98 (3H, t, J = 7.2 Hz, H-29), 1.39-1.50 (2H, m, H-28), 1.61-1.72 (2H, m, H-27), 3.50 (2H, q, J = 7.1 Hz, H-26), 5.67 (2H, s, H-10), 6.25 (1H, s, H-25), 7.19-7.39 (8H, m, H-6, 7, 8, 12, 13, 14, 15, 16), 7.90 (2H, d, J = 4.8 Hz, H-19, 21), 8.03 (1H, d, J = 8.2 Hz, H-9), 8.08 (2H, d, J = 4.8 Hz, H-18, 22)
13C-NMR (CDCl3-d1, 50 MHz)δ(ppm)︰
13.58 (C-29), 19.97 (C-28), 31.56 (C-27), 39.65 (C-26), 52.97 (C-10), 109.59 (C-6), 120.97 (C-9), 121.32 (C-8), 121.87 (C-4), 126.33 (C-7), 126.92 (C-14, 18, 22), 127.14 (C-12, 13, 15, 16), 127.58 (C-3), 128.52 (C-19, 21), 133.61 (C-11), 136.41 (C-20), 140.91 (C-5), 142.77 (C-17), 166.99 (C-23)
II-7. 4-(1-Benzyl-1H-indazol-3-yl)-N-hydroxybenzamide (10g)之合 成
秤取 1 克(0.003 莫耳)之化合物 7，加入 100 毫升之二氯甲烷，
緩慢加入 5 毫升(0.042 莫耳)之二氯亞硫醯以進行氯化反應，
升溫至迴流，反應 16 小時，降至室溫，反應液減壓濃縮至無 溶劑蒸出，於室溫下，加入 30 毫升之甲苯，緩慢加至 20 毫升 (0.303 莫耳)之羥氨(hydroxylamine, solution 50% in water)中，反 應 1 小時，固體析出，取固體以 50%乙醇做再結晶，可得化合 物 10g (0.38 克)；白色針狀結晶；產率 37.0%；熔點 165–167
℃。
化合物 10g MS (m/z)︰343
UV︰λmax (MeOH) nm (logε)︰316 (4.1), 211 (4.2) IR︰ν(KBr) cm-1︰3044 (-NH), 1613 (C =O), 1512 (C = N) 元素分析︰以 C21H17N3O 計算
計算值︰C (73.45%), H (4.99%), N (12.24%) 實驗值︰C (73.47%), H (4.97%), N (12.27%) 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz)δ(ppm)︰
5.74 (2H, s, H-10), 7.22-7.29 (6H, m, H-8, 12, 13, 14, 15, 16), 7.45 (1H, t, J = 7.0 Hz, H-7), 7.78 (1H, d, J = 8.2 Hz, H-6), 7.90 (2H, d, J = 8.2 Hz, H-19, 21), 8.06 (2H, d, J = 8.2 Hz, H-18, 22), 8.13 (1H, d, J = 8.2 Hz, H-9), 9.05 (1H, s, H-25), 11.30 (1H, s, H-26)
13C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz)δ(ppm)︰
52.22 (C-10), 110.69 (C-6), 121.22 (C-4, 9), 122.00 (C-8), 126.78 (C-7, 18, 22), 127.61 (C-12, 14, 16), 127.83 (C-13, 15),
128.84 (C-19, 21), 132.05 (C-3), 136.00 (C-11), 137.47 (C-20), 141.17 (C-5), 142.02 (C-17), 164.21 (C-23)
(十四) 4-(1-Benzyl-1H-indazol-3-yl)-N-(hydroxyethyl)benzamide (10h)之 合成
取 10 毫升(0.164 莫耳)乙醇氨(ethanolamine)依照化合物(10g)之 步驟，固體析出，取固體以 50%乙醇做再結晶，可得化合物 10h (0.49 克)；白色針狀結晶；產率 44.0%；熔點 164–166 ℃。
化合物 10h MS (m/z)︰371
UV︰λmax (MeOH) nm (logε)︰317 (4.1), 211 (4.2) IR︰ν(KBr) cm-1︰3183 (-NH), 1631 (C =O), 1535 (C = N)
元素分析︰以 C23H21N3O2計算
計算值︰C (74.37%), H (5.70%), N (11.31%) 實驗值︰C (73.41%), H (5.68%), N (11.29%)
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz)δ(ppm)︰
3.51-3.60 (2H, m, H-26), 4.77 (2H, t, J = 5.5 Hz, H-27), 5.74 (2H, s, H-10), 7.22-7.29 (6H, m, H-8, 12, 13, 14, 15, 16), 7.45 (1H, t, J = 6.9 Hz, H-7), 7.78 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-6),
7.99-8.03 (2H, m, H-19, 21), 8.05 (1H, d, J = 7.5 Hz, H-9), 8.11-8.15 (2H, m, H-18, 22), 8.52 (1H, t, J = 5.4 Hz, H-25)
13C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz)δ(ppm)︰
42.46 (C-26), 52.25 (C-10), 60.03 (C-27), 110.68 (C-6), 121.25 (C-4, 9), 121.98 (C-8), 126.64 (C-18, 22), 126.83 (C-7), 127.59
(C-12, 16), 127.83 (C-14), 128.13(C-13, 15), 128.84 (C-19, 21), 133.82 (C-3), 135.92 (C-11), 137.49 (C-20), 141.18 (C-5),
142.09 (C-17), 166.24 (C-23)
(十五) Methyl{[4-(1-benzyl-1H-indazol-3-yl)benzoyl]amino}acetate (10i) 之合成
(a) 秤取 1 克(0.003 莫耳)之化合物 7，加入 100 毫升之二氯甲烷，
緩慢加入 5 毫升(0.042 莫耳)之二氯亞硫醯以進行氯化反應，
升溫至迴流，反應 16 小時，降至室溫，反應液減壓濃縮至無 溶劑蒸出，於室溫下，加入 30 毫升之甲苯。
(b) 秤取 2 克(0.016 莫耳)之甘胺酸鹽酸鹽 (L-glycine methyl ester hydrochloride)，於冰浴下，加入 20 毫升之 3.5%氫氧化鈉水溶 液，緩慢加入(a)之溶液，反應 1 小時，有機層以水洗滌至中 性，有機層以無水硫酸鎂乾燥，濾液減壓濃縮至無溶劑蒸出，
粗產物以管柱層析分離純化(氯仿:乙酸乙酯=9:1/矽膠)，以氯 仿做再結晶，可得化合物 10i (0.49 克)；白色針狀結晶；產率 40.7%；熔點 127–129 ℃。
化合物 10i MS (m/z)︰399
UV︰λmax (MeOH) nm (logε)︰318 (4.3), 211 (4.4) IR︰ν(KBr) cm-1︰3129 (-NH), 1756 (C =O), 1640 (C = N) 元素分析︰以 C24H21N3O3計算
計算值︰C (72.16%), H (5.30%), N (10.52%) 實驗值︰C (72.20%), H (5.28%), N (10.49%)
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz)δ(ppm)︰
3.67 (3H, s, H-30), 4.05 (2H, d, J = 5.7 Hz, H-26), 5.75 (2H, s, H-10), 7.23-7.29 (6H, m, H-8, 12, 13, 14, 15, 16), 7.46 (1H, t, J
= 7.0 Hz, H-7), 7.79 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-6), 8.00-8.05 (2H, m, H-19, 21), 8.07 (1H, d, J = 11.1 Hz, H-9), 8.14-8.17 (2H, m, H-18, 22), 9.05 (1H, s, H-25)
13C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz)δ(ppm)︰
41.50 (C-26), 51.98 (C-30), 52.26 (C-10), 110.71 (C-6), 121.25 (C-4, 9), 122.01 (C-8), 126.78 (C-18, 22), 126.83 (C-7), 127.60 (C-12, 16), 127.83 (C-14), 128.23 (C-13, 15), 128.84 (C-19, 21), 132.83 (C-3), 136.36 (C-11), 137.49 (C-20), 141.20 (C-5), 141.98 (C-17), 166.49 (C-23), 170.65 (C-27)
(十六) Methyl 2-{[4-(1-benzyl-1H-indazol-3-yl)benzoyl]amino}
propanoate (10j)之合成
秤取 2 克(0.014 莫耳)之丙胺酸鹽酸鹽(L-alanine methyl ester hydrochloride)及 20 毫升之 2.9%氫氧化鈉水溶液依照化合物 10i 之步驟，固體以氯仿做再結晶，可得化合物 10j (0.53 克)；白色 針狀結晶；產率 42.7%；熔點 196–198 ℃。
化合物 10j MS (m/z)︰413
UV︰λmax (MeOH) nm (logε)︰318 (4.6), 211 (4.8) IR︰ν(KBr) cm-1︰3329 (-NH), 1748 (C =O), 1640 (C = N)
元素分析︰以 C25H23N3O3計算
計算值︰C (72.62%), H (5.61%), N (10.16%) 實驗值︰C (72.59%), H (5.62%), N (10.13%)
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz)δ(ppm)︰
1.42 (3H, d, J = 7.3 Hz, H-27), 3.65 (3H, s, H-31), 4.48-4.55 (1H,m, H-26), 5.75 (2H, s, H-10), 7.21-7.31 (6H, m, H-8, 12, 13, 14, 15, 16), 7.45 (1H, t, J = 7.1 Hz, H-7), 7.78 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-6), 8.00-8.05 (2H, m, H-19, 21), 8.07 (1H, d, J = 6.2 Hz, H-9), 8.12-8.16 (2H, m, H-18, 22), 8.89 (1H, d, J = 6.9 Hz , H-25)
13C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz)δ(ppm)︰
16.99 (C-27), 48.55 (C-26), 52.13 (C-31), 52.26 (C-10), 110.71 (C-6), 121.25 (C-4, 9), 122.03 (C-8), 126.67 (C-18, 22), 126.85 (C-7), 127.59 (C-12, 16), 127.83 (C-14), 128.41 (C-13, 15), 128.85 (C-19, 21), 132.91 (C-3), 136.29 (C-11), 137.50 (C-20), 141.20 (C-5), 142.02 (C-17), 166.14 (C-23), 173.44 (C-28)
(十七) Methyl 2-{[4-(1-benzyl-1H-indazol-3-yl)benzoyl]amino}
-3-phenylpropanoate (10k)之合成
秤取 2 克(0.009 莫耳)之苯丙胺酸鹽酸鹽(L-phenylalanine methyl ester hydrochloride)及 20 毫升之 1.85%氫氧化鈉水溶液依照化合 物 10i 之步驟，粗產物以管柱層析純化(氯仿:乙酸乙酯=9:1/矽 膠)，以氯仿/正己烷做再結晶，可得化合物 10k (0.59 克)；白色 針狀結晶；產率 40.9%；熔點 144–146 ℃。
化合物 10j
MS (m/z)︰489
UV︰λmax (MeOH) nm (logε)︰319 (4.5), 210 (4.7) IR︰ν(KBr) cm-1︰3113 (-NH), 1736 (C =O), 1644 (C = N)
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz)δ(ppm)︰
3.13-3.18 (2H, m, H-27), 4.70 (1H, q, J = 5.9 Hz, H-26), 5.75 (2H, s, H-10), 7.16-7.35 (11H, m, H-8, 12, 13, 14, 15, 16, 29, 30, 31, 32, 33), 7.45 (1H, t, J = 7.0 Hz, H-7), 7.79 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-6), 7.96 (2H, d, J = 8.4 Hz, H-19, 21), 8.09 (2H, d, J
= 8.4 Hz, H-18, 22), 8.14 (1H, d, J = 8.3 Hz, H-9), 8.95 (1H, d, J = 7.8 Hz , H-25)
13C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz)δ(ppm)︰
36.47 (C-27), 52.20 (C-10, 37), 54.57 (C-26), 110.72 (C-6), 121.26 (C-4, 9), 122.02 (C-8), 126.70-129.31 (C-7, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 19, 21, 22, 29, 30, 32, 33 ), 132.87 (C-3), 136.34 (C-11), 137.49 (C-20), 137.96 (C-31), 141.19 (C-5), 142.00 (C-17), 166.31 (C-23), 172.45 (C-34)
(十八) Methyl 3-methyl-2-{[4-(1-benzyl-1H-indazol-3-yl)benzoyl]amino}
butanoate (10l)之合成
秤取 2 克(0.012 莫耳)之纈胺酸鹽酸鹽(L-valine methyl ester hydrochloride)及 20 毫升之 2.4%氫氧化鈉水溶液依照化合物 10i 之步驟，粗產物以管柱層析分離純化(氯仿:乙酸乙酯=9:1/矽 膠)，以乙醇做再結晶，可得化合物 10l (0.54 克)；白色針狀結 晶；產率 40.7%；熔點 165–167 ℃。
化合物 10l MS (m/z)︰441
UV︰λmax (MeOH) nm (logε)︰317 (4.1), 212 (4.1) IR︰ν(KBr) cm-1︰2932 (-NH), 1749 (C =O), 1644 (C = N)
元素分析︰以 C27H27N3O3計算
計算值︰C (73.45%), H (6.16%), N (9.52%) 實驗值︰C (73.44%), H (6.14%), N (9.53%)
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz)δ(ppm)︰
0.93-1.05 (6H, m, H-28, 31), 2.19-2.23 (1H, m, H-27), 3.66 (3H, s, H-33), 4.33 (1H, t, J = 7.6 Hz, H-26), 5.75 (2H, s, H-10),
7.23-7.29 (6H, m, H-8, 12, 13, 14, 15, 16), 7.46 (1H, t, J = 7.0 Hz, H-7), 7.79 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-6), 8.02-8.05 (2H, m, H-19, 21), 8.07 (1H, d, J = 4.2 Hz, H-9), 8.12-8.16 (2H, m, H-18, 22), 8.71 (1H, d, J = 7.7 Hz , H-25)
13C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz)δ(ppm)︰
19.40 (C-28, 31), 29.75 (C-27), 51.88 (C-33), 52.26 (C-10), 58.94 (C-26), 110.71 (C-6), 121.28 (C-4, 9), 122.02 (C-8), 126.62 (C-18, 22), 126.84 (C-7), 127.60 (C-12, 16), 127.83 (C-14), 128.62 (C-13, 15), 128.84 (C-19, 21), 133.12 (C-3), 136.26 (C-11), 137.50 (C-20), 141.20 (C-5), 142.06 (C-17), 166.88 (C-23), 172.51 (C-29)
(十九) Methyl 3-hydroxy-2-{[4-(1-benzyl-1H-indazol-3-yl)benzoyl]
amino}propanoate (10m)之合成
秤取 2 克(0.013 莫耳)之絲胺酸鹽酸鹽(L-serine methyl ester hydrochloride)及 20 毫升之 2.55%氫氧化鈉水溶液依照化合物 10i 之步驟，粗產物以管柱層析分離純化(氯仿:乙酸乙酯=9:1/矽
膠)，以乙醇做再結晶，可得化合物 10m (0.47 克)；白色針狀結 晶；產率 36.5%；熔點 153–156 ℃。
化合物 10m MS (m/z)︰429
UV︰λmax (MeOH) nm (logε)︰317 (4.2), 211 (4.3) IR︰ν(KBr) cm-1︰3028 (-NH), 1744 (C =O), 1611 (C = N)
元素分析︰以 C25H23N3O4計算
計算值︰C (69.92%), H (5.40%), N (9.78%) 實驗值︰C (69.89%), H (5.38%), N (9.77%)
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz)δ(ppm)︰
3.66 (3H, s, H-32), 3.82 (2H, t, J = 5.7 Hz, H-27), 4.57 (1H, q, J
= 7.3 Hz, H-26), 5.09 (1H, t, J = 6.1 Hz, H-28), 5.75 (2H, s, H-10), 7.24-7.31 (6H, m, H-8, 12, 13, 14, 15, 16), 7.46 (1H, t, J
= 7.0 Hz, H-7), 7.79 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-6), 8.02-8.05 (2H, m, H-19, 21), 8.08 (1H, d, J = 6.7 Hz, H-9), 8.13-8.17 (2H, m, H-18, 22), 8.66 (1H, d, J = 7.4 Hz , H-25)
13C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz)δ(ppm)︰
51.40 (C-32), 51.53 (C-10), 55.20 (C-26), 60.55 (C-27), 109.99 (C-6), 120.52 (C-4, 9), 121.30 (C-8), 125.96 (C-18, 22), 126.12 (C-7), 126.86 (C-12, 16), 127.10 (C-14), 127.68 (C-13, 15), 128.12 (C-19, 21), 132.20 (C-3), 135.60 (C-11), 136.76 (C-20),
140.47 (C-5), 141.27 (C-17), 165.66 (C-23), 170.58 (C-29)
(二十) Methyl 2-{[4-(1-benzyl-1H-indazol-3-yl)benzoyl]amino}
-3-methylpentanoate (10n)之合成
秤取 2 克(0.011 莫耳)之異亮胺酸鹽酸鹽(L-isoleucine methyl ester hydrochloride)及 20 毫升之 2.2%氫氧化鈉水溶液依照化合 物 10i 之步驟，粗產物以管柱層析分離純化(氯仿:乙酸乙酯
=19:1/矽膠)，以乙醇做再結晶，可得化合物 10n (0.54 克)；白 色針狀結晶；產率 39.7%；熔點 142–145 ℃。
化合物 10n MS (m/z)︰455
UV︰λmax (MeOH) nm (logε)︰317 (4.1), 211 (4.2) IR︰ν(KBr) cm-1︰3160 (-NH), 1748 (C =O), 1644 (C = N)
元素分析︰以 C28H29N3O3計算
計算值︰C (73.82%), H (6.42%), N (9.22%) 實驗值︰C (73.78%), H (6.41%), N (9.24%)
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz)δ(ppm)︰
0.84-0.93 (6H, m, H-29, 32), 1.21-1.54 (2H, m, H-28), 1.97-2.02 (1H, m, H-27), 3.66 (3H, s, H-34), 4.38 (1H, t, J = 7.6 Hz, H-26), 5.75 (2H, s, H-10), 7.21-7.29 (6H, m, H-8, 12, 13, 14, 15, 16), 7.46 (1H, t, J = 7.0 Hz, H-7), 7.79 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-6), 8.01-8.05 (2H, m, H-19, 21), 8.06 (1H, d, J = 4.7 Hz, H-9), 8.12-8.16 (2H, m, H-18, 22), 8.71 (1H, d, J = 7.7 Hz , H-25)
13C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz)δ(ppm)︰
11.09 (C-29), 15.76 (C-32), 25.51 (C-28), 35.84 (C-27), 51.84 (C-34), 52.26 (C-10), 57.63 (C-26), 110.72 (C-6), 121.28 (C-4, 9), 122.03 (C-8), 126.21 (C-18, 22), 126.83 (C-7), 127.60 (C-12, 16), 127.83 (C-14), 128.61 (C-13, 15), 128.84 (C-19, 21), 133.09 (C-3), 136.26 (C-11), 137.50 (C-20), 141.20 (C-5), 142.06
(C-17), 166.78 (C-23), 172.55 (C-30)