疼痛是影響生活品質的主要原因之一，五分之ㄧ以上的人口伴隨有 疼痛的困擾，目前臨床對疼痛的治療主要有藥物和外科手術二種[1,2]，但 即使疼痛症狀可因藥物或手術緩解，其所伴隨的副作用亦引起許多患者 的不適。鈉離子通道（Nav：voltage-gated sodium channel）為細胞膜上 的跨膜蛋白，鈉離子透過鈉離子通道在細胞內外流動繼而誘發動作電 位，帶動神經細胞的興奮，因此鈉離子通道在初級傳入神經元的痛覺傳 遞上扮演了重要的角色。臨床局部麻醉最常使用的麻醉劑，如lidocaine、
procaine即是透過阻斷鈉離子通道，阻止痛覺傳遞而達到止痛的效果。
近來相當多研究陸續發現鈉離子通道與發炎疼痛的相關性[17]，就目前所 知，鈉離子通到一共有10個分型，研究指出其中Nav 1.7、Nav 1.8及Nav 1.9與疼痛具有一定的相關性[22]。
針刺在中國傳統醫學中應用於臨床治療已有二千多年歷史，並廣泛 應用在各種疼痛治療中。數十年來，相當多的學者不斷以實驗證實針刺 的療效[20]，目前已知的針刺神經止痛機轉，包括周邊性神經機轉，例如 Melzack 及 Wall 所建立的閘門控制學說，中樞性調控機轉則與腦部多項 結構的抑制或興奮有關，另外鴉片肽（opioid peptides）、腺甘酸
（adenosine）等神經傳遞物質及調控因子皆已被報導與針刺療效相關
[17]，但對於針刺止痛機轉和鈉離子通道的相關性目前仍是未知。
因此本研究利用 carrageenan 誘發小鼠發炎疼痛模式，經電針足三里 穴位治療後，以von Frey test、Hargreaves’ test 及冷熱板試驗，觀察小鼠 機械性及溫度性疼痛行為的表現，並取下同側腰椎第 3、4、5 節的背根 神經節，以免疫螢光染色法及西方墨點分析法觀察背根神經節中Nav 1.7、Nav 1.8 及 Nav 1.9 在發炎模式中及電針治療後的變化。我們推測，
在發炎模式中電針止痛的機轉與鈉離子通道的表現有相關性。
第二章 文獻探討 壹、疼痛概述
疼痛為病患就醫的主要原因之一，因此自古至今皆是很值得探討的
議題。根據統計，約20%以上的人口有疼痛的困擾[1]，因慢性疼痛尋求 醫療幫助的病患高達就醫總人數20-50%，慢性疼痛更是全球三大健康 問題之一[2]。以急性疼痛的生理意義來說，疼痛是人體避開周遭危險環 境的保護反應，是維持生命所不可或缺的警報及防禦機制；然而對於慢 性疼痛而言，疼痛就不再是警報反應，反而是干擾生活品質的惱人問題。貳、疼痛的分類
疼痛根據發作的時間長短，可分為急性疼痛和慢性疼痛，亦可根據 病理的機轉不同而有其他的分類方式。
一、根據引起疼痛的病理原因不同，可將疼痛分為以下四大類[3]：
（一）傷害性疼痛
例如溫度、機械力、電流電壓、化學等傷害性刺激所引起的痛覺。
又可分為體表性疼痛及內臟性疼痛二類。
（二）發炎性疼痛
因組織發炎而導致的疼痛。
（三）神經性疼痛
如神經截斷、壓迫或神經發炎等任何造成神經傷害的原因，皆能 引起神經性疼痛。
（四）疾病性疼痛
例如癌痛、複雜性區域疼痛綜合症（CRPS：complex regional pain syndrome）或精神疾患所造成的疼痛。
其中傷害性疼痛和發炎性疼痛通常持續的時間較短，神經性疼痛及 疾病性疼痛持續的時間較長，甚至多達好幾年[3]。
二、疼痛的感覺亦可區分為以下三大類[4]：
（一）痛覺敏感（hyperalgesia）
當組織損傷後，若再次受到傷害性刺激，會比未受傷的組織來得 痛，以避免受傷的組織持續再受傷害，此現象稱為痛覺敏感。
痛覺敏感若發生在受傷害的部位上，稱之為原發性痛敏感 （primary hyperalgesia），若發生在遠離受傷害的部位上，
稱之為續發性痛覺敏感（secondary hyperalgesia）[5]。
（二）痛覺異常（allodynia）
是指對無傷害性的刺激也感覺到疼痛，例如對輕觸覺或無傷害性 的溫度亦感到疼痛。
（三）自發性疼痛（spontaneous pain or dysesthesia）
是指沒有受到任何的刺激，也有自發性疼痛感。
痛覺敏感多發生在發炎性疼痛中，與受傷害組織週邊的發炎物質釋 放有關；痛覺異常多發生在神經性疼痛中，例如糖尿病神經病變[1]。二 者與週邊痛覺神經敏感或中樞神經敏感有關[6]。
參、發炎疼痛反應
在發炎的部位可見紅、腫、熱、痛等四大現象，稱為發炎反應，這 是因為受傷害的組織本身會釋出發炎前驅物（pro-inflammatory
mediators），如組織胺（histamine）、緩激肽（bradykinin）、羥色胺（5-HT：
serotonin，5-Hydroxytryptamine，也稱為血清素）、前列腺素（prosta- glandin）、氫離子（H＋）、三磷酸腺苷（ATP）等物質[7]；與發炎相關 的肥大細胞（mast cell）亦會釋放組織胺、緩激肽、前列腺素[7]；巨噬細 胞（macropgage）則會釋放白細胞介素（interleukin）、腫瘤壞死因子 α
（TNF-α：tumor necrosis factor α）、神經生長因子（NGF：nerve growth factor），以上諸多發炎調控物質會誘發局部發炎反應，並活化痛覺神經 元（nociceptive neuron 或稱傷害性神經元），引起疼痛感覺，而痛覺神 經元末梢的痛覺感受器（nociceptor 或稱傷害感受器）本身所釋放的 P 物質（substance P）會刺激肥大細胞及嗜中性血白球釋出更多的組織胺、
神經生長因子以放大發炎反應，另外痛覺神經元末梢釋出的 P 物質、降 鈣素基因相關肽(CGRP：calcitonin gene-related peptide)也會刺激周邊血 管擴張，同時加強疼痛訊號[6, 7]。
肆、痛覺神經纖維
當溫度、機械性、化學性等刺激達到傷害周邊組織的程度後，痛覺 神經元周邊游離神經末稍（free nerve-ending）的痛覺感受器(nociceptor) 便會將傷害性刺激轉化（transduction）成神經衝動。這些神經末梢的痛 覺感受器多分布在皮膚、肌肉、骨膜、關節及內臟附近以便偵測刺激[8]。 這些感受外界刺激的痛覺神經元屬於初級感覺神經元（primary sensory neurons；或稱初級輸入神經元 primary afferent neurons）的一種[1]。 初級感覺神經元依據纖維的粗細不同及髓鞘包覆與否，主要可分為 三大類[9]：
一、Aα和 Aβ纖維（粗神經纖維）
此類神經元的纖維直徑最大，外層包覆有髓鞘，主要傳遞本體感覺 和非傷害性的機械刺激，與痛覺較無關。例如Aβ 纖維連接皮膚表層的 Merkel 氏盤（Merkel's discs）、Pacinian 小體（pacinian corpuscles）及毛 囊，負責感受震動覺及輕觸覺[10]。
二、Aδ 纖維（粗神經纖維）
此類神經纖維的直徑大小介於三大類神經纖維之間，外層亦包覆有 髓鞘，負責傳遞位置明確、快速而持續時間短暫的銳痛（sharp pain，或 稱快痛first or fast pain）感覺。在電生理的研究進展下，甚至可將 Aδ
纖維再分為二大類，Type IAδ 纖維：主要負責反應機械性傷害刺激，對 傷害性高溫的反應閾值較高（＞53 oC）；Type II Aδ 纖維：對傷害性高 溫的反應閾值較低（＞43oC），但對機械性傷害較不敏感。
三、C 纖維（細神經纖維）
此類神經纖維的直徑最小，外層無包覆髓鞘，負責傳遞位置不明 確、持續時間較長的鈍痛（dull pain，或稱慢痛 second or slow pain）感 覺。C 纖維中亦有許多分型，分別對溫度、機械力、化學性刺激有不同 的敏感度。但須注意的是，並不是所有的C 纖維都具有痛覺感受器。
伍、痛覺傳導路徑
痛覺神經元將傷害性訊息傳遞至背根神經節(DRG : dorsal root
ganglia) 後，經由李氏徑（tract of Lissauer）傳入脊髓背角(dorsal horn)，
將訊息交給次級輸入神經元（secondary afferent neurons），於背角再分 為兩條傳導路逕，一條傳至腹角（ventral horn），引起脊髓反射；另一 條經上行通路傳遞至視丘（thalamus）、皮質（cortex），引起痛覺。一 般而言傷害性刺激只要進入網狀結構視丘或較低等中樞即可引起疼痛 的感受，而大腦皮質則是掌管感覺的判斷，負責分辨痛覺的性質、強度 與位置[11]。
陸、發炎疼痛的動物實驗模式
實驗室中可利用發炎疼痛模式來研究疼痛議題。發炎疼痛模式可依 誘發動物發炎部位不同，而分為表皮及皮下組織發炎、肌肉炎及關節炎 等。用於表皮及皮下組織發炎的藥劑主要有以下幾類[6]：
一、福馬林（formalin）
注射於鼠類的足底，幾分鐘後即可誘發神經與發炎疼痛，發炎反應 可持續數小時。
二、鹿角膠（carrageenan）、完全佛蘭氏佐劑(CFA：complete Freund's adjuvant）
注射以上二種藥劑皆可誘發持續性的發炎疼痛及痛覺敏感，此類的 發炎模型也較相似於人體組織受傷後的發炎反應。注射CFA 後，在 2 小時左右開始發生疼痛，6-8 小時後達到疼痛高峰，反應可持續至 1-2 周。施打 carrageenan 也有類似 CFA 的痛覺敏感反應，但持續時間較短，
約小於1 周。
柒、疼痛行為評估方式
當週邊組織受到傷害後，會產生痛覺敏感（hyperalgesia）的情形，
但在動物實驗模式中，因為無法直接得知動物對疼痛的感受程度，所以 透過觀察動物的行為表現，客觀評估動物的痛覺變化。
根據位於周邊的痛覺接受器主要可被機械性、溫度性（冷或熱）、
化學性三種刺激活化，針對這三種不同類型的刺激性質，發展出相對應 的痛覺評估方式。
一、機械性痛覺評估
機械性痛覺評估中最常採用的是 von Frey test，由 Maximilian von Fery 在 1896 年提出[12]，使用不同粗細的細絲（filament）在動物表面施 以不同的機械性壓力刺激，觀察到動物抬起受刺激的肢體以避開刺激源 的動作，稱為縮足反應（withdrawal），藉以評估動物對機械性壓力刺 激的耐受程度。
二、溫度性痛覺評估
溫度性痛覺評估最常採用的方式包括二種，輻射熱痛刺激試驗
（Hargreaves’ test）及冷熱板試驗（hot/cold plate test）。
（一）輻射熱痛刺激試驗（Hargreaves’ test）
由 Hargreaves 等人在 1988 年提出[13]。輻射熱痛刺激試驗是將動 物靜置在透明塑膠觀察盒內，使用輻射熱源透過下方的透明玻璃 ，照射動物足底，測量動物自開始給予輻射熱源至抬起被照射肢 體的時間，稱為潛伏期（latency），時間越短表示痛覺閾值 （nociceptic threshold）越低，可量化痛覺敏感的程度。
（二）冷熱板試驗（hot/cold plate test）
熱板試驗（hot plate test）由 Eddy 在 1950 年提出[14]；冷板試 驗（cold plate test）由 Bennett 在 1988 年提出[15]。此二項痛 覺試驗是將動物放在冷或熱的金屬板上，利用傷害性溫度的刺激 引起疼痛，觀察自刺激至動物因疼痛抬起後肢的時間，即為潛伏 期（latency），另可記錄抬起後肢時所維持的時間，二者皆可用 於量化痛覺敏感的程度。
三、化學性痛覺評估
三、化學性痛覺評估