第一節 研究背景
外傷至今仍然是青年及成人意外死亡的主要原因，而外傷所引起 的傷亡,依據 Trunkey 1 在 1983 年所提出的報告,可歸納為創傷後立即 性、早期、及晚期三個主要的時間分佈;其中定義創傷後 60 分鐘內所 發生的死亡為立即性死亡，其造成死亡的主要原因為頭部外傷所造成 的神經傷害及創傷出血性休克1;而早期死亡主要發生在創傷後壹小時 至四小時間，主要原因為大量出血所造成;晚期死亡大部份發生在創傷 後壹週後，原因主要為組織器官嚴重創傷後，所誘發的厲害發炎反應 及後續進一步免疫失控及免疫失調所造成的感染及多重器官衰竭.因 此在臨床上如何立即有效的處理大量出血，矯正休克的情形，預防進 一步的感染及多重器官衰竭併發症發生就成為降低嚴重外傷休克病人 的關鍵因素。如何進一步了解出血性休克傷害及多重器官衰竭之機轉 是在處理嚴重創傷患者所要面對的嚴肅課題。
第二節 文獻探討 [出血性休克]
由外傷所引起的大量出血，將會導致組織器官組織灌流的降低，
則會造成器官功能的衰竭。並且同時引發免疫系統的活化並釋放大量 的細胞激素;進而引起全身性的發炎反應，更進一步造成全身性免疫症 侯群現象之發生，誘發凝血機能障礙等等;最終導致導致多重器官功能 衰竭而死亡2-3。
嚴重創傷大量出血造成心輸出量及血壓的下降，因而使得系統性 循環氧氣的輸送(DO2)降低，進而導致周邊細胞缺氧狀態之發生.此時 周邊組織細胞對於缺氧的反應以提高氧氣的使用效能來代償（rise in oxygen extraction ratio）4; 但若無法及時恢復所需之組織灌流，
以維持細胞活性所需，將從有氧呼吸轉變成無氧呼吸。最終無法維持 細胞之活性，導致細胞的死亡，以及超氧/過氧離子產物的形成.這些 情形將進一步激化系統性發炎的反應5。
創傷出血性休克所造成的局部組織傷害及其後所誘發的系統性 發炎，將可藉由交感神經及腎上腺的反應導致局部微循環的改變。局 部微循環的組成包括微小動脈,微血管,以及微小靜脈;它是組織器官 的氧氣及營養代謝的功能單位。局部組織藉由 NO 的作用造成局部血管 的擴張及微血管通透性增加6-7。相對地,經由 endothelin 的作用卻引 起局部血管收縮;伴隨發炎反應所誘發的細胞激素（cytokine）的作 用，血小板的凝集，將加重局部組織微循環的障礙與失常 6-7。進一步 將導致組織細胞缺氧，代謝酸物質的堆積，造成組織器官的傷害。
局部組織缺氧，將會造成細胞內 ATP 降解，終究造成
hypoxanthine 的大量產生，導致細胞重要訊息傳遞物質 cyclic AMP 的缺乏，以及胞內 Ca 的上升，導致細胞代謝活動無法進行，進而造成 細胞的死亡或凋亡的發生8。
另一方面，在局部微循環一氧化氮(NO)作用下，血管擴張帶來的 局部組織再灌流（reperfusion）的傷害將更甚於組織缺氧所造成之傷 害。組織缺氧的傷害導致細胞中的 hypoxanthine 經由 Xanthine oxidase 的作用; hypoxanthine 會被降解轉化成 Xanthine 或 Uric acid。在這個過程中，伴隨再灌流所帶來的氧氣，將形成超氧化物 Supeoxide(O2‧- );而超氧化物 Supeoxide(O2‧- )可被 Superoxide dismutase 進一步還原成 Hydrogen peroxide (H2O2)以及 hydroxyl radical(OH‧-)。這些自由基產物將會破壞細胞內鈣離子(Ca2+ )的恆定, 同時造成細胞膜的損傷，脂質氧化以及 DNA 損害，進一步造成組織更 嚴重的傷害9-10。
[創傷出血性休克導致免疫系統的改變]
創傷出血性休克急性期的免疫反應是複雜而無法以單一反應路徑 來解釋。身體組織受到創傷出血或是損傷，參與並協調急性期免疫反 應的包括免疫系統、心血管系統、內分泌系統、及神經系統。急性期
11
介質或是其接受體,二十多年來已被認定可做為外傷病患死亡及殘疾 的預測指標。血液中高濃度的細胞激素代表嚴重且厲害的發炎反應;
炎性介質所引發的過度系統性發炎反應，及其誘發的系統性抗發炎反 應，兩者失衡對對宿主產生傷害;並將導致嚴重的器官失調(organ dysfunction)12。
當嚴重損傷（如外傷性出血性休克）發生時多型性中性白血球(PMN) 將先被激化;並分泌許多介質，包括細胞激素，引發系統性炎性反應
（Systemic inflammatory response syndrome，SIRS）。之後進一步 刺激巨嗜細胞（Macrophage）及淋巴球（Lymphocyte）參與反應。引 發更激烈的 SIRS 反應或 CARS（Compensated anti-inflammatory response syndrome）反應。並導致補體系統、凝血系統的活化，造成 內皮細胞及實質器官的損傷。如果此種反應持續激化，終致器官衰竭 而死亡。
目前常見細胞激素可分為三類：分別為正炎性((proinflammatory) 細胞激素，如 TNF-α、IL-1、IL-6 及 IL-8；抗炎性(Antiinflammatory) 細胞激素，如 IL-4、IL-10、IL-13 及 TGF-β；及溶解性細胞激素接 受體(Soluble cytokine receptor) ，如IL-22RA2 (IL-22 receptor-α 2)。
外傷性出血性休克導致正炎性與抗炎性細胞激素在血中濃度的變 化， TNF-α最早產生，並促使其他細胞激素的分泌，但因其半衰期很
短故很快在血中的濃度即降下來，研究顯示 TNF-α血中濃度在外傷性 出血性休克後 1-2 小時內即達到最高值，並在 4 小時內降下來。IL-6 及 IL-10 則隨之升高，IL-6 血中濃度在 4 小時內即達高峰，但 4 小時 及降下來；IL-10 最慢升高，在 4 小時血中濃度仍在高點，在 12-24 小時仍可在血中維持相當顯著的濃度。TNF-α血中濃度之所以很快降 低一方面因其半衰期很短，另外據信是因為受到 IL-6 及 IL-10 的抑 制，而 IL-6 及 IL-10 則是因 TNF-α刺激巨嗜細胞而使分泌增加。巨 嗜細胞也可因自助神經系統釋出 catecholamine 的刺激產生 IL-10，
但 catecholamine 卻可抑制 TNF-α及 IL-6 的分泌。因此 IL-6 在血中 的濃度於 4 小時內降低，這與用 LPS 誘發敗血症，IL-6 能維持高血中 濃度超過 24 小時是明顯不同的。
[創傷出血性休克導致肝臟組織局部循環的改變及氧化壓力的傷害]
嚴重外傷常常造成大量出血，而創傷出血性休克造成明顯且急性 肝臟功能的傷害或衰竭，確切的傷害原因是什麼機制，目前並不是非 常清楚，不過肝臟血流循環的下降，與後續缺血(ischemia)-再灌流 (reperfusion)的現象;進而導致的超氧/過氧自由基的產生與氧化壓 力的傷害,以及初始嗜中性血球(Neutrophile)所誘發的發炎反應均可 能扮演重要的角色13-15。創傷出血性休克造成肝臟血流灌注之不足，導
(endothelin)及一氧化氮(Nitric oxide， NO)的不平衡,將導致其局 部微循環(microcirculation)的失衡。肝內 NFkB 的活化濃度上升導致 促進發炎細胞激素(cytokines)及細胞間黏連分子(Intercellular adhesion molecule， ICAM)的產生，導致嗜中性血球(Neutrophile) 的招募與集中，進而刺激產生大量過氧/超氧自由基的產生 16 。
Kupffer cells 組成了肝內血管中絕大部份,接近 80%-90%的 macrophage。因此在肝臟的缺血-再灌流傷害中;Kupffer cell 在急 性期扮演重要的角色。當 Kupffer cell 被激化後，它可產生發炎反 應的介質,其中包括細胞激素(cytokines)及過氧/超氧自由基;進而 這些胞激素及自由基可再一步激化其它的 Kupffer cell,或鄰近的肝 細胞(Hepatocyte),血管內皮細胞(endothelial cell),其它發炎細 胞(ex.Neutrophile)17-18。
多核球免疫細胞與 Kupffer cell 在肝臟缺血-再灌流傷害中均扮 演重要角色。經缺血前處理的模型中，Kupffer cell 可產生超氧/過 氧自由基。而經缺血前處理的模型中，亦可發現，可降低肝細胞對於 發生缺血、再灌流過程中 Kupffer cell 所產生的自由基所帶來的傷害
19-20
。
經由抑制 Kupffer cell 功能的模型中(經由注射 Gadolinium chloride 達成)發現可減弱肝臟再灌流的傷害，相對地，在增加 Kupffer cell
活性功能的模型中加重此一傷害。而分離自大白鼠肝臟缺血-再灌流模 型中的 Kupffer cell 可發現分泌大量的過氧/超氧 自由基。而將 Kupffer cell 與肝細胞一起培養於缺氧-再給氧的模型環境所釋放的 酵素 Lactc dehydrogenase 遠大於單獨培養在同一模型狀況下的肝細 胞(hepatocyte)21-23。
由此可見在休克情形下，肝臟經由 Kupffer cell 所產生的過氧/
超氧自由基,在接續而來的急性期缺血-再灌流傷害,系統性發炎反應 症候群應扮演很重要的角色。
[創傷出血性休克肝臟局部循環缺血-再灌流傷害及調節氧化壓力功能 的角色]
創傷出血性休克對於急性肝臟組織的傷害，可能源自於休克肝臟 組織 Kupffer cells ( KC )釋放大量過氧/超氧自由基，造成休克後 組織產生大量氧化壓力所造成之傷害。而調節氧化壓力的狀態決定於 抗氧化壓力路徑的作用。細胞內大部份對抗調節氧化壓力的酵素,例如 Glutathione peroxidase ( Gpx ) ， Glutathione reductase ( GR ), catalase ( CAT ) ，調節氧化壓力的過程均直接或間接的需要 NADPH 的參與。NADPH 是源自於五碳糖磷酸化路徑過程中的產物,而此路徑最 重要的速率限制決定酵素就是葡萄糖-六-磷酸去氫酶(G6PD)。這些酵 素的相關關係如下圖。
Generation of ROS by NAD(P)H oxidases (Noxs) and mitochondrial leakage and the antioxidant defense machinery against damage by ROS.
Am J of Pathology, 2003; 163: 6 因此，肝臟對於調節氧化壓力，可透過激化酵素 G6PD 的活性表現來達
成。除此之外，在休克缺氧的肝臟組織給予 GSH 可減輕 KC 所產生的過 氧/缺氧自由基,進而保護休克缺氧的肝臟組織進一步遭受再灌流傷害
24。
而經由 NADPH oxidase ( Nox ) 或是 Nitric oxide synthase 路徑形成過氧自由基的過程也必須利用到輔酶 NADPH。在心臟衰竭的 研究25，NADPH oxidase 使用胞內 NADPH 產生超氧化物，而心肌中的 G6PD 酵素活化可形成過量的超氧化物。心肌內的 G6PD 酵素活化促進 心肌內 NADPH 的量上升，造成心肌內超氧化物產生相關酵素利用這些 NADPH 製造出大量過氧/超氧自由基，增加心肌內之氧化壓力，與心臟 衰竭形成之病理機轉有關係。
經由 LPS-激化的肝臟 Kupffer cell 可刺激 glucose transporter (GLUT1)及 G6PD 酵素的活性上升表現，而這與其超氧化物(ex.
Superoxide anion，hydrogen peroxide)及一氧化氮(NO)產生有關。
相對地;肝臟竇狀小管(Sinusoid)中的內皮細胞經由 LPS-激化後所產 生的這些 G1uT1 及 G6PD 酵素的反應卻導致對抗氧化壓力的能力上升
26。
因此，當肝臟組織細胞遭逢缺血-再灌流的傷害時，G6PD 與其五
因此，當肝臟組織細胞遭逢缺血-再灌流的傷害時，G6PD 與其五