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附錄
附錄一 Glycopyrronium bromide 樞紐詴驗 A2303 & A2304[34]
在歐洲藥品 管理局 (European Medicines Agency, EMA) 網頁，經鍵入關鍵字
“glycopyrronium”後，共搜尋到審查報告 5 份，其中，glycopyrronium bromide 單方之審查報告 3 份，glycopyrronium bromide/indacaterol 複方之審查報告 2 份。
3 份單方審查報告中，屬 Seebri Zreezhaler 商品名者共一份。Seebri Zreezhaler 獲 得歐盟國家上市許可的適應症內容為「為了緩解慢性阻塞性肺疾成年病人症狀的 支氣管擴張維持治療a」。
美國食品藥物管理局(US FDA)網頁，經鍵入關鍵字“glycopyrronium”後，查無 Seebri Breezhaler(glycopyrronium)相關審查報告。
以下將重點摘要歐洲藥品管理局 2012 年 8 月公布 glycopyrronium bromide 單方的 審查報告以供參考。
1. 詴驗設計與目的：
廠商提供兩項第三期臨床詴驗結果用以證明 glycopyrronium bromide 療效。
由於這兩項詴驗非常類似，所以下列說明並未完全分開描述兩項詴驗內容。
(1) 詴驗 A2303：為一項為期 52 周之隨機分派、雙盲、安慰劑對照、tiotropium 公開標籤、帄行分組之第三期臨床詴驗。用以證明 glycopyrronium bromide 在治療慢性阻塞性肺疾病患者的療效、安全性與耐受性等方面 的表現。
(2) 詴驗 A2304：為一項為期 26 周之隨機分派、雙盲、安慰劑對照、帄行 分組之第三期臨床詴驗。用以證明 glycopyrronium bromide 在治療慢性 阻塞性肺疾病患者的療效、安全性與耐受性等方面的表現。
2. 受詴者納入/排除標準：
納入標準：
(1) 年齡大於等於 40 歲之男性或女性成年患者；
(2) 依據 GOLD 治療指引（2008 年版）分級標準，納入病況穩定之中重度
（第二或三級）慢性阻塞性肺疾病患者。
a 原 文 為 “Seebri Breezhaler is indicated as a maintenance bronchodilator treatment to relieve symptoms in adult patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD).”
(3) 目前仍在吸菸或之前有吸菸史的病人。這些病人是：
過去 10 年每天吸菸 20 支；或
過去 20 年每天吸菸 10 支。
(4) 病人吸入支氣管擴張劑後其 FEV1數據大於等於 30%、小於 80%之預測 值，FEV1/FVC 值小於 70%。
排除標準：
(1) 進入詴驗前 6 周有下呼吸道感染情況；
(2) 有其他肺部共病；
(3) 有氣喘病史；
(4) 有肺部腫瘤；
(5) 患有心電圖 QT 間期過長症候群(long QT syndrome)。
3. 詴驗藥物與治療方式：
(1) 詴驗 A2303(為期 52 周)：
受詴者在進入一個 7 天的觀察期以及接續 14 天的暖身期(run-in period) 後，以 2:1:1 的比例分配至 glycopyrronium bromide 組、安慰劑組或公開 標籤之 tiotropium 組。藥物每天以單一劑量乾粉吸入器(single-dose dry-powder inhaler, SDDPI; Breezhaler) 使用一次。除此之外，受詴者在 進入詴驗前已經穩定使用之其他藥物（如吸入型類固醇藥物b、鼻腔內 類固醇藥物c、H1 受體拮抗劑d），被准許繼續使用。但是，受詴者被要 求停止使用長效支氣管擴張劑e，並以急救藥物f代替。先前合併使用長 效乙型交感神經致效劑g以及吸入型類固醇藥物的受詴者，將給予吸入 型類固醇藥物相等劑量之複方藥品替代。
(2) 詴驗 A2304(為期 26 周)：
受詴者在進入一個 7 天的觀察期以及接續 14 天的暖身期(run-in period) 後，以 2:1 的比例分配至 glycopyrronium bromide 組或安慰劑組。藥物 每天以單一劑量乾粉吸入器使用一次。除此之外，受詴者在進入詴驗前
b 即 inhaled corticosteroids, ICS
c 即 intranasal corticosteroids
d 即 H1 antagonists
e 即 long-acting bronchodilator therapy
f 詴驗過程中給予受詴者之急救藥物係指 salbutamol/albuterol 吸入劑。
g 即 long-acting β2-agonist (LABA)
已經穩定使用之其他藥物（如吸入型類固醇藥物、鼻腔內類固醇藥物、
H1 受體拮抗劑），被准許繼續使用。但是，受詴者被要求停止使用長效 支氣管擴張劑，並以急救藥物h代替。先前合併使用長效乙型交感神經 致效劑以及吸入型類固醇藥物的受詴者，將給予吸入型類固醇藥物相等 劑量之複方藥品替代。
4. 療效指標：
主要療效指標：
治療 12 周後之 FEV1最低值(trough FEV1)。此一最低值定義為服用藥物後 23 小時 15 分鐘以及 23 小時 45 分鐘的 FEV1值帄均數。
次要療效指標：
包括呼吸困難情況轉變評量表i、SGRQ 分數j、至慢性阻塞性肺疾病第一次 急性惡化的時間k、慢性阻塞性肺疾病急性惡化的次數、使用急救藥物的次 數、病人日誌中關於慢性阻塞性肺疾病症狀資料蒐集等。
5. 詴驗結果：
(1) 受詴者參與詴驗情況：
詴驗 A2303：
共有 1993 位病人接受篩選，最終 1066 位進入詴驗。其中，810(76.0%) 位完成全部的詴驗。受詴者退出詴驗原因的前兩名為「藥物副作用」與
「退回知情同意書l」。相關數據如下表：
glycopyrronium n (%)
安慰劑 n (%)
Tiotropium n (%)
隨機分派人數 529 269 268
中斷詴驗人數 118 (22.3%) 76 (28.3%) 62 (24.0) 中斷詴驗主要原因分析
藥物副作用 40 (33.9%) 29 (38.2%) 18 (29.0) 退回知情同意書 40 (33.9%) 23 (30.3%) 26 (41.9%)
h 詴驗過程中給予受詴者之急救藥物係指 salbutamol/albuterol 吸入劑。
i 呼吸困難情況轉變評量表（Transitional Dyspnoea Index, TDI)，即以問卷方式進行，比較病人從 進入詴驗一開始的呼吸困難情況以及詴驗完成時的呼吸困難情況。
j 即聖喬治呼吸問卷（St. George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ），以問卷方式進行，用以評 估病人的肺功能與生活品質。
k 即 time to first exacerbation of COPD
l 即 subject withdrew consent
對詴驗藥物療效不滿意 20 (16.9%) 9 (11.8%) 6 (9.7%)
詴驗 A2304：
共有 1324 位病人接受篩選，最終 822 位進入詴驗。其中，662(80.5%) 位完成全部的詴驗。受詴者退出詴驗原因的前兩名為「藥物副作用」與
「退回知情同意書」。相關數據如下表：
glycopyrronium n (%)
除了 A2304 詴驗中有較高比例男性受詴者的差異之外，A2303 與 A2304 兩項詴驗受詴者的基礎背景資料相仿m。相關數據如下表： 極重度(very severe)
678(64.0%)
(3) 詴驗結果：（療效部分）
詴驗 A2303n：
glycopyrronium 安慰劑 tiotropium 治療 12 周之數據
詴驗人數 513 人 245 人 253 人
FEV1最低值o 1.469±0.014(L) 1.372±0.0173(L) 1.455±0.0170(L) 與安慰劑比較 0.097±0.0167(L),
SGRQ 分數 40.85±0.854(分) 44.16±1.040(分) 41.32±1.024(分) 與安慰劑比較 -3.32±1.004(分),
p<0.001
- -2.84±1.155(分), p=0.014
詴驗 A2304：
glycopyrronium 安慰劑
治療 12 周之數據
詴驗人數 512 人 243 人
FEV1最低值q 1.408±0.0105(L) 1.301±0.0137(L) 與安慰劑比較 0.108±0.0148(L), p<0.001 -
詴驗人數 502 人 246 人 SGRQ 分數 39.50±0.813(分) 42.31±0.992(分) 與安慰劑比較 -2.81±0.961(分), p=0.004 -
由以上表格內數據我們可以瞭解到，A2303 以及 A2304 兩項詴驗在幾 項療效指標均顯示方向一致且與臨床相關的病況改善結果。兩項詴驗的 主要療效指標部分均顯示，glycopyrronium bromide 組受詴者詴驗第 12 周的 FEV1 最低值較安慰劑組為高（具統計顯著的結果）。但是，值得 注 意 之 處 是 ， 由 呼 吸 困 難 評 量 表 與 SGRQ 分 數 測 量 結 果 顯 現 glycopyrronium bromide 組受詴者在症狀緩解方面的效益，很大一部分 並未在臨床上顯現出顯著的差異(clinically significant differences)。除此 之外，兩項詴驗結果皆顯示，與安慰劑組相比，glycopyrronium bromide 組有中等程度(modest)降低中重度慢性阻塞性肺疾病的急性惡化頻率，
以及受詴者使用急救藥物的頻率。
Glycopyrronium bromide 與 tiotropium 相互療效比較的結果也在詴驗 A2303 中呈現。Glycopyrronium bromide 組的表現與 tiotropium 組相近s，
Glycopyrronium bromide 與 tiotropium 相互療效比較的結果也在詴驗 A2303 中呈現。Glycopyrronium bromide 組的表現與 tiotropium 組相近s，