周邊神經損傷的分類

依神經纖維結構與功能的改變來分類，可分為 Seddon 分類法和 Sunderland 分類法。

2.2.2.1 Seddon 分類法^[17-21]

1943 年 Seddon 將神經損傷的嚴重性區分成三個等級:

神經失用(neurapraxia)

在連續性的軸突內有局部傳導阻斷的現象，而神經的可興奮性仍然 保存，在顯微鏡下無神經纖維變性。此損傷相當於擠壓(crush)受傷後 產生的急性局部去髓鞘的阻斷，其傳導阻斷持續幾星期或幾個月，直到 局部髓鞘修復才痊癒，預後極佳。

軸突斷傷(axonotmesis)

顯微鏡下可發現軸突受傷而其喪失連續性，但神經內膜仍然完整。

常發生於神經受擠壓或拉傷後，軸突的連續性被破壞，使軸突的遠端會 產生 Wallerian 退化(Wallerian degeneration)。神經功能恢復的時間 長短取決於軸突再生時再支配(reinnervation)原來的目標組織時所需 的時間。軸突斷傷後軸突可延著原本的途徑再生，再支配原本的目標組

織，所以預後亦相當良好。值得注意的是，軸突再生的速度相當緩慢，

約只有 2-4 mm/day，若再把通過受損處的延遲考慮進來，則約只有 1.5 mm/day。這個數字在臨床上評估復原進度時相當有用。

神經斷傷(neuratmesis)

整個神經幹遭截斷，使連續性呈現部分或全部的喪失。除了軸突斷 離外，也包括神經內膜、圍神經膜、神經外膜以及髓鞘等非軸突部份。

神經斷傷須要手術修復，但神經功能恢復的預後不佳。若斷傷時伴有神 經幹的缺損和不連續間隙，將使再生與手術更困難。

2.2.2.2 Sunderland 分類法^[21,22]

Sunderland 根據神經幹不同組織受傷之程度做了更詳細的分類，他 將神經損傷分為五個階段。第一型與第二型相當於 Seddon 分類法中的 神經失用和軸突斷傷。Sunderland 將嚴重的神經斷傷加以細分，依各別 結締組織的連續性與否再細分三型。第三型為軸突與神經內膜的喪失，

但是圍神經膜依然完整，且會產生軸突 Wallenian 退化以及神經束的紊 亂。第四型為軸突、神經內膜、圍神經膜的連續性喪失但神經外膜仍完 整。第五型為神經幹完全斷離。本研究室所採用之實驗動物模型都屬於 第五型之神經損傷神經幹完全斷離。

2.2.3 周圍神經損傷後的變化

由於創傷、血液供應不足、或神經病變導致神經細胞體的嚴重傷 害，均可引起神經元的全部退化^[14,23-26]。神經在截斷後約有 30%~40%的 神經感覺神經死亡，且近端的神經損傷比遠端嚴重。假如神經細胞的軸 突被斷傷後，其退化性變化將發生於三個部份:

2.2.3.1 受傷害遠端之軸突部分

變 化 從 損 傷 進 行 到 軸 突 末 端 ， 此 過 程 稱 為 Wallerian 退 化 (Wallerian degeneration)。典型的變化由受傷處開始，逐漸向遠端蔓 延。第一天，軸突腫大且不規則，到了第三天或第四天，軸突斷裂成片 段，殘骸被周圍的 Schwann cell 與巨噬細胞消化，整個遠端軸突在一 週內被破壞殆盡。同時軸突周圍的髓鞘也慢慢地被破壞分解，脂質微粒 在 Schwann 細胞質內出現，接著 Schwann cell 將脂肪微粒釋放給組織 間的巨噬細胞吞噬。隨後 Schwann cell 開始快速複製成長，並在基底 膜內成平行索狀排列。這種平行索狀的 Schwann cell 與神經內膜合稱 為帶狀纖維(band fiber)。如果神經沒有成功再生，原本的空間將會被 纖維母細胞所產生的纖維組織所取代。

2.2.3.2 受傷害近斷之軸突部分

截斷處近端的變化與遠端相似，但破壞只向近端蔓延到最近的第一 個蘭氏結處。

2.2.3.3 細胞體部分

軸突的損傷將使神經細胞本體出現一些變化，稱為逆行性退化 (retrograde degeneration)。最典型的變化是在受傷後的兩天內，在 細胞體內發生，兩週內破壞程度達到最大。軸突損傷後，可見到 Nissl material 變 細 、 呈 顆 粒 狀 的 分 散 在 細 胞 質 內 ， 稱 為 染 質 溶 解 (chromatolysis)，也有人譯為色素溶解。染質溶解始於軸索阜(axon hillock)，然後延伸至整個細胞質。此外，在細胞本體中央的細胞核向 細胞周邊移動，細胞本體則膨脹變圓。

若軸突受損的位置愈接近細胞本體，則染質溶解與細胞水腫的程度 將愈嚴重，甚至會造成神經元的死亡。另一方面，傷及最遠端的軸突對 細胞體來說，可能沒有造成傷害。

2.3 周圍神經損傷後的修復與再生

與逆行性退化的快速發生相較，神經細胞體的復原和修復可能需耗 費數個月才能完成。

2.3.1 細胞體的恢復

當細胞核向細胞體中央移動，多酶小體於細胞質中聚集重現，細胞 水腫減輕，且在細胞質出現 Nissl materials 時，表示 RNA 和蛋白質的 合成加速，準備進行軸突的再形成。

2.3.2 軸突的重建

軸突重建包含三個階段:軸突萌芽 (axon prouts)、再生軸突的延 伸(regenerating axon outgrowth) 及再支配(reinnervation)。

首先 Schwann 細胞進行有絲分裂，並充滿在近端處神經內管中。此 細胞分裂可能發生至下一個蘭氏結，也可能遠及遠端的作用器官。當小 間隙的神經缺口存在於斷瑞時，分裂中的 Schwann 細胞會在缺口間形成 索帶狀結構，而後每個近端軸突終點會產生很多膨大的細胞絲或纖絲 (mulitiple fine axon sprouts or filaments)。這些纖絲沿著 Schwann 細胞間的裂縫前進，穿過近端和遠端神經處的間隔，向遠端生長並和 Schwann 細胞接觸。來自很多不同軸突的纖維可能進入一個神經內管 中，但只有一個纖絲會繼續存在，其他的將退化。當此纖絲進入遠端神 經後，將重新活化感覺或運動作用器官;一旦軸突到達末端器官時，相 鄰的 Schwann cell 由損傷處開始，向遠端逐漸覆蓋此軸突，並進一步 纏繞而形成髓鞘。至於為什麼一個神經內管會選某條特定的軸突萌芽，

其他的都會退化，目前還不清楚。

軸突到達適當的作用器官需要幾個月的時間，但仍須視神經傷害的

位置而定。軸突生長的速率約每天 2-4 mm，然而必須考慮當軸突穿過受 傷的位置時，再生速度會有些延遲，約每天 1.5 mm。且再生的軸突纖維 直徑最多只能到達原有直徑的 80%，因此再生軸突的傳導速率無法達到 和原來軸突一樣。

在中樞神經，許多軸突萌芽會從最後一個蘭氏結處長出，但只持續 約兩週便告終止。這也許是因為寡樹突細胞缺乏與 Schwann ceIl 類似 的特性，而且活躍的星狀細胞會很快地形成疤痕組織阻擋再生。

在周圍神經中，軸突的重建和正常功能的恢復決定於下列因素:

1. 若神經因擠壓而受傷，雖有軸突的斷傷或供血的受阻，只要神經內 膜保持完整，再生的成果是相當滿意的。

2. 在完全截斷的神經損傷中，恢復的機會較少，因為來自近端處的重 建神經纖維和遠端的纖維不易接合。

3. 當混合性神經(含感覺、運動和自主纖維)完全被截斷，完整恢復的 機率較被切斷之單獨感覺或運動神經來得小。

4. 若完全切斷的神經近端和遠端的距離大於數毫米時，神經斷端間隙 被增生的纖維組織或相鄰肌肉組織充滿，復原機率很小。向遠端長 出的軸突萌芽，將長到周圍的結締組織中，形成一團纏繞的組織團 塊或神經瘤，若在早期就以外科手術介入治療，使兩斷端互相靠近，

並避免結締組織的干擾．對復原將有明顯的幫助。

5. 若有傷口感染，將嚴重影響神經重建的過程。

6. 麻痺的肌肉若缺乏足夠的復健或刺激，那麼在再生軸突到達之前就 先行退化萎縮了。

2.3.3 環境因子

環境因子對神經軸突的再生有相當大的影響，目前研究的重點在於 Schwann cell、外基質與神經營養因子等部分。

Schwann cell

Schwann cell^[29-32]在正常的髓鞘化或未髓鞘化的神經旁是非活動性 的，其細胞核有豐富異染色質(heterochromatin)，在軸突斷傷後就會 很快的活化。當局部的髓鞘殘骸被巨噬細胞吞噬移除後， Schwann cell 快速增生，並形成 Schwann 細胞柱，提供再生的軸突生長到目標組織的 途徑。另外，許多神經營養因子正是來自 Schwann 細胞柱，顯示了 Schwann cell 在此的重要性。

細胞外基質

細胞外基質填滿在細胞之間的空隙中，是由周圍的細胞分泌而來，

其中包含了三種主要的蛋白質成分:膠原蛋白(collagen) ^[33]、細胞附著 分子(cell adhesion molecule)與糖蛋白(glycoprotein) ^[34]。其中膠原 蛋白提供張力與彈性；細胞附著分子與細胞膜上的接受體蛋白結合；糖 蛋白則為細胞的緩衝器。

基底層

基底層(basement membrane)是一層特化的細胞外基質，厚約 60-100 nm，主要由細胞附著分子(如 laminin、nidogen、perlecan)與第四型的 膠原蛋白構成。它一面與細胞膜上的接受體蛋白結合，另一面則與疏鬆 結締組織纖維狀的膠原蛋白結合，使細胞能附著於結締組織上，形成功 能性的接合。基底層也是神經細胞的骨架，Schwann cell 的基底層在軸 突再生時就扮演了非常重要的角色。在移去 Schwann cell 的基底層管 的實驗中發現，再生的軸突會沿著 Schwann cell 的基底層內側面生長。

在神經內膜的結締組織中，沒有任何軸突是生長在基底層管的外面^[35]， 代表基底層的內側必含有某些細胞附著分子，使再生的軸突以極有效率 的方式附著在表面。

神經營養分子

神 經 營 養 分 子 的 種 類 有 很 多 ， 較 人 熟 悉 的 有 神 經 生 長 因 子 (NGF) ^[36]與 腦 源 性 神 經 營 養 因 子 (brain-derived neurotrophic

factor,BDNF)。它們主要來自於 Wallerian 退化時增生的 Schwann cell 與遠端所形成的 Schwann 細胞柱。Schwann 細胞柱的基底層也有助於保 存神經營養因子，以誘發軸突的再生。

2.4 週邊神經斷傷後的修補技術

神經斷傷造成的間距，會影響神經的再生與預後，所以斷傷的間距 是選用何種神經接合術最重要的考慮因素。就目前而言，神經因外傷或 其他因素截斷後有以下幾種修補技術:

斷端縫合術(End-to-end suturing) 組織黏著劑黏合法(Tissue adhesives) 雷射神經縫合法(Laser neurorrhaphy) 神經移植術(Nerve grafting)

神經導管接合術(Nerve bridging)

綜合的說前面三種修補技術只適用於截斷間隙較短且少於數毫米 的神經；若是當斷口間距較大，尤其間距大於 l0mm 甚至 15mm 以上時，

直接縫合會因張力過大使受傷的神經段處於不良環境，所以選擇後二者

直接縫合會因張力過大使受傷的神經段處於不良環境，所以選擇後二者