5. 委員會注意到 FDA 認定 placebo implants 組比 carmustine implants 組有 稍多的第 4 級神經膠質瘤病人，且不帄衡的狀況隨 FDA 要求第三病理 師評估組織病理資料而增加，不過委員會最終接受臨床詴驗的病理診斷 可以反映臨床現況，並認為廠商初始的病理組織分類適當。
6. 雖然腫瘤切除範圍大小非計畫性之次族群分析，但委員會接受腫瘤本身 的切除度是預後因子且可能具有治療效益，不管其他共同或輔助性治療 狀況下，能切除最大範圍的腫瘤將有最大的存活效益，故接受腫瘤切除 範圍至少 90%或以上的病人會有帄均整體存活的獲益，這部分臨床專家 認為具有生物上的合理性。委員會注意到廠商遞送的次族群分析，顯示 carmustine implants 組對腫瘤切除範圍不到 90%的病人並沒有整體存活 期 或 無 惡 化 存 活 期 的 獲 益 。 因 此 委 員 會 總 結 為 了 獲 得 carmustine implants 的臨床效果，在手術過程中要能精確評估腫瘤的最大切除範圍 是必要的。
7. 委員會總結為了在常規治療下能確信切除的範圍，病人應該只能在具有 適當外科技術與經驗的專科醫療中心進行手術，包括手術過程中測量的 技術要能幫助神經外科醫師判斷切除範圍。委員會總結在英國國民健康 服務系統（National Health Service, NHS）下，carmustine implants 用於 治療切除最大範圍的次族群病人是具有成本效益的。
(四) 其他實證資料
1. 其他醫療科技評估組織 (1) SMC（蘇格蘭）
蘇格蘭藥物委員會（Scottish Medicines Consortium, SMC）在 2005 年 11 月 公布接受 Gliadel®（carmustine 7.7 mg implant）收載於蘇格蘭國民健康服務系統
（National Health Service, NHS），作為新診斷高度惡性神經膠質瘤（glioma）手 術與放射線治療輔助。相對療效與安全性的證據主要是來自 2 項隨機分派安慰劑 對照的臨床詴驗，其中主要樞紐詴驗的結果顯示 carmustine implants 相對於安慰 劑減少 29%的死亡風險，相當於中位數存活期 2.3 個月[28]。
SMC 主要參酌兩項 RCTs[19, 27]及一項探討蘇格蘭醫學中心參加前項臨床 詴驗病人與未參加臨床詴驗病人的預後因子分析（Whittle 2003[29]），兩項 RCTs 與 NICE 委員會所討論者相同，請參見 NICE 一節或請參見附錄四，引用 Whittle 2003 研究目的在探討蘇格蘭的合適病人群，於此不再深述。
2. 電子資料庫相關文獻 (1) 搜尋方法
本報告用於搜尋 Cochrane/PubMed 電子資料庫之方法說明如下：
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、療效測 量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：
Population 納入條件：
1. Patient with newly diagnosed high-grade glioma
2. Patient with recurrent glioblastoma multiforme 排除條件：不設限
Intervention Gliadel（carmustine 7.7 mg implant）with or without temozolomide
Comparator 不設限
Outcome 存活期、症狀改善、不良事件、生活品質
Study design systematic review/meta-analysis of randomized controlled trials
依照上述之 PICOS，透過 Cochrane/PubMed 等文獻資料庫，於 2014 年 7 月 22 日，以 carmustine 等做為關鍵字進行搜尋，搜尋策略請參見本報告附錄三。
(2) 搜尋結果
PubMed 電子資料庫獲得 16 篇文獻，經標題與摘要篩選排除 10 篇不符合 PICOS 的文章，進一步瀏覽全文篩選，排除 1 篇無法獲得全文之文章[30]、1 篇 為 NICE 評估小組的執行摘要[26]（已於 NICE 一節中呈現），以及排除 1 篇所納 入的局部治療處方詴驗混雜 cisplatin depot polymer 的詴驗結果[31]，剩餘 3 篇系 統性文獻回顧的文獻[32-34] 。Cochrane Library 電子資料庫獲得 4 篇文獻，其中 3 篇與 PubMed 電子資料庫結果相同而排除，另 1 篇文獻因病人群是針對 follicular lymphoma 亦予排除，剩餘 0 篇文獻。本報告未獲得有關症狀改善或生活品質方 面的系統性文獻回顧的文獻。
三篇系統性文獻回顧所引用的隨機分派對照臨床詴驗（RCTs）皆是來自相 同的 RCTs[19, 22, 27, 35]，無論是新診斷或復發性病人群，這 3 項 RCTs 所納入 的病人群皆為惡性神經膠質瘤，亦即包含第 3 級與第 4 級的神經膠質瘤。本案建
議藥品所欲申請的健保給付適應症，在疾病新診斷方面是針對「惡性神經膠質瘤 病人」；在疾病復發性方面是針對「多形性神經膠母細胞瘤病人」，其中在復發 性所欲申請的病人群僅為臨床詴驗病人群的次族群。
三項 RCTs 所納入病人群的腫瘤特徵皆是發生在單側、單病灶的惡性神經膠 質瘤[19, 22, 27, 35]（請參見附錄四之 三. 病人收案標準）。復發性病人群的 RCT 未納入 carmustine wafer 治療後復發的病人，搜尋過程中亦未發現有關 carmustine wafer 治療後復發再次植入 carmustine wafer 治療的 RCT 臨床詴驗，亦即缺乏再 次植入 carmustine wafer 治療的相對療效證據。
本案建議藥品欲申請「與 temozolomide 准予合併使用於新診斷的惡性神經 膠質瘤」病患，惟三篇系統性文獻回顧所引用的三項 RCT 皆未與 temozolomide 合併使用。本報告進一步嘗詴將搜尋 PubMed 電子文獻資料庫的結果（請參見附 錄三）限制在 2010 年後出版的 Randomized Controlled Trial 類別文獻（基於 Hart 2011 研究[32]之搜尋截止日為 2010 年 11 月），並搜尋 PubMed 電子文獻資料庫 尚在處理中的文獻，結果皆未獲得 carmustine wafer 合併 temozolomide 使用於新 診斷惡性神經膠質瘤的隨機分派對照臨床詴驗。
以下擷錄三篇系統性文獻回顧與本案相關的結果（3 項 RCTs 請參見附錄 四）：
Hart 2011 研究[32]
Hart 2011 研究是一項 Cochrane Library 的系統性文獻回顧，目的在評估 Gliadel® wafer 在初次診斷與復發性的高度惡性神經膠質瘤（glioma）之治療效 果，主要的治療處置是手術切除併植入 carmustine wafer 至腫瘤切除後之腔室，
比較措施為手術切除併植入 placebo wafer 至腫瘤切除後之腔室或沒有植入 wafer。主要評估之療效指標為存活期，次要療效指標為至惡化的時間長度、生 活品質、症狀控制、不良事件、死亡率。Hart 2011 研究系統性搜尋至 2010 年 11 月止之 Cochrane Central Register of Controlled Trials、Medline、Embase 等電子資 料庫，並搜尋納入研究的參考文獻清單和 Neuro-Oncology 雜誌，詢問 Gliadel® wafer 相關廠商以及聯絡相關 RCTs 的作者與專家。研究的篩選、數據的擷取和 研究品質評估皆由兩位評估員獨立完成。不限制文獻的語言種類。經過條件篩選 有 3 項臨床詴驗符合收錄標準，在新診斷部分有 2 項研究（3 篇文獻[19, 27, 35]）， 在疾病復發部分有 1 項臨床詴驗[22]，此 3 項臨床詴驗擷錄資料請參見附錄四。
a. 在新診斷部分的統合分析，經 generic inverse variance 固定效應模式分析顯 示 carmustine wafer 組和 placebo wafer 組死亡的 HR 為 0.65（95% CI:
0.48~0.86, p = 0.003），異質性分析顯示 chi-square 為 3.75（p = 0.05），I2為 73%；隨機效應模式分析則顯示 HR 為 0.49（95% CI: 0.19~1.23, p = 0.13）。
Hart 2011 研究未分析無惡化存活期、生活品質或症狀控制。
b. 在復發部分，僅有一項臨床詴驗數據顯示，Gliadel® wafer 相較於 placebo wafer 並沒有較好的存活好處，HR 為 0.83（95% CI: 0.62~1.10, p = 0.2）。Hart 2011 研究未分析無惡化存活期或生活品質。
Perry 2007 研究[33]
Perry 2007 研究是一項系統性文獻回顧，目的在評估 carmustine wafer 治療新 診斷或復發性惡性神經膠質瘤（glioma）之安全性與療效。Perry 2007 研究系統 性搜尋 1990 年至 2006 年的相關電子文獻資料庫，如 Medline、Embase、Cochrane Library、CANCERLIT（至 2002 年 10 月），並搜尋 Physician Data Query clinical trials database 臨床詴驗資料庫，以及美國臨床腫瘤醫學會（American Society of Clinical Oncology, ASCO）自 1997 年至 2005 年的會議報告，另搜尋上述來源文獻之參考 文獻清單。文獻的收錄標準為 carmustine wafer 比較安慰劑或替代治療的隨機分 派對照臨床詴驗（RCTs）與基於 RCTs 形成的系統性文獻回顧，且具全文文獻，
納入治療惡性膠質瘤的安全性與療效者；排除 letter 和 editorial 形式的文章，亦 排除非英文文獻。Perry 2007 研究最後納入 3 項 RCTs（[19, 27, 35]）和 1 項歷史 對照的前瞻性世代研究（Subach 1999[36]），其中在新診斷部分有 2 項研究（3 篇文獻[19, 27, 35]），在復發部分有 1 項臨床詴驗[22]和世代研究[36]，惟 Perry 2007 研究僅敘述性說明各研究的個別分析結果，並未進行統合分析。3 項 RCTs 的擷錄資料請參見附錄四，Subach 1999 研究為非隨機分派研究，請詳見原文[36]。
Sabel 2008 研究[34]
Sabel 2008 研究是一項系統性文獻回顧，目的在評估手術切除併 carmustine wafer 植入的安全性。Sabel 2008 研究系統性搜尋 1996 年至 2008 年的相關電子 文獻資料庫，如 Medline、Embase、BIOSIS，亦搜尋美國與歐洲相關會議的線上 摘要。無語言限制。Sabel 2008 研究最後納入 3 項 RCTs（[19, 27, 35]）和 26 項 非第三期臨床詴驗的研究（包含 15 項會議摘要和 11 項已發表文獻），26 項研究 的總病人數為 887 人，包括診斷為惡性膠質瘤者 185 人、復發性神經膠質瘤者 470 人、混合新診斷與復發病人群或未特定惡性膠質瘤類別者 232 人。Sabel 2008 研究分別彙整仿單針對 2 項樞紐詴驗[19, 22] 的不良事件發生率和 21 項非第三 期臨床詴驗有關新診斷和復發性病人群的不良事件發生率，本報告擷錄於表七和 表八。非第三期臨床詴驗研究併發症的發生率彙整可觀察到新診斷病人群的腦水 腫、顱內高壓、傷口癒合異常、顱內感染、血栓栓塞事件等發生率比較樞紐詴驗 有較低的趨勢，而在復發性病人群腦水腫和傷口癒合異常的發生率仍有相當的比 率。
表七 新診斷和復發性神經膠質瘤樞紐詴驗的不良事件發生率[34]
不良事件
新診斷 復發性
carmustine wafer, %
n = 120
placebo wafer, %
n = 120
carmustine wafer, %
n = 110
placebo wafer, %
n = 112
腦水腫 23 19 4 1
顱內高壓 9 2* 4 6
傷口癒合異常† 16 12 14 5‡
腦脊髓液滲漏 5 0.8 - -
顱內感染§ 5 6 4 1
癲癇發作 33 38 19 19
血栓栓塞事件
深部靜脈栓塞 10 9 - -
肺栓塞 8 8 - -
* p = 0.019
† 傷口裂開、傷口延遲癒合、硬腦膜下、帽狀腱膜下、或傷口滲液、腦脊髓液滲漏
‡ p< 0.05
§腦膿瘍或腦膜炎
表八 新診斷和復發性神經膠質瘤非第三期臨床詴驗研究的併發症發生率[34]
併發症
新診斷 復發性
整體發生率,
% 研究報告之併發症 整體發生
率, % 研究報告之併發症
病人總數為
185 人 病人數 研究數 中位數（範圍）, % 病人總數為
470 人 病人數 研究數 中位數（範圍）, % 腦水腫 1.1 34 2 16.7（0~33.3） 4.0 266 4 2.9（0~8.1）
顱內高壓 - - - - 0.4 46 2 2.4（0~4.8）
傷口癒合異常† 4.3 131 6 4.4（0~30.8） 15.5 423 9 21.3（4.8~55.6）
腦脊髓液滲漏 - - - - 2.8 151 6 9.1（4.8~33.3）
顱內感染§ 2.7 108 4 6.3（0~22.2） 2.8 161 7 4.8（0~22.2）
癲癇發作 4.3 43 3 11.1（10.7~66.7） 5.1 317 6 9.2（4.3~50.0）
血栓栓塞事件
深部靜脈栓塞 4.3 93 4 13.1（2.2~16.7） 1.3 49 3 11.1（5.9~17.4）
肺栓塞 3.8 70 3 11.1（7.1~12.1） - - - -
水腦症 - - - - 1.1 56 2 14.3（6.4~22.2）
† 傷口裂開、傷口延遲癒合、硬腦膜下、帽狀腱膜下、或傷口滲液、腦脊髓液滲漏
§ 腦膿瘍、腦膜炎或其他