本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建 議者提供之資料；輔以其他醫療科技評估組織報告或 Cochrane/PubMed/Embase 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組織之給付建議及目前相關臨床研究結果。
來源 報告日期
CADTH/CDEC (加拿大)
CADTH 於 2015 年 9 月 21 日公告建議收載 daclatasvir 與 sofosbuvir 合併使用於治療先前經 peginterferon 加上 ribavirin 治療無效之慢性 C 型肝炎，病毒基因型為第 3 型患者。然目前尚未有關於 asunaprevir 之評估報告(審查 暫停)。
PBAC PABC 公布於 2015 年 3 月進行之會議之報告，其中建議 收載 daclatasvir 與 sofosbuvir 併用於慢性 C 型肝炎病毒 基因型第 1 型且先前未曾治療過無肝硬化之患者，與病 毒基因型第 3 型之患者。但 PBAC 於同期公布之報告中 並不建議收載 asunaprevir。
NICE(英國) NICE 於 2015 年 11 月發布指引，建議收載 daclatasvir 合 併不同藥物用於慢性 C 型肝炎病毒基因型第 1 型、第 3 型、第 4 型的患者。其中對於病毒基因型第 1 型的患者 需與 sofosbuvir 或 sofosbuvir 加上 ribavirin 併用，且僅限 用於有顯著肝纖維化或肝硬化的患者。但截至 2016 年 2 月 17 日止並沒有關於 asunaprevir 的評估報告。
其他實證資料 Cochrane/PubMed/Embase 的搜尋結果 建議者提供之資料
註：CDEC 為加拿大藥物專家委員會 Canadian Drug Expert Committee 的縮寫。
(一) CADTH/CDEC(加拿大)[22, 23]
Daclatasvir 於加拿大獲得的適應症許可為與 sofosbuvir 併用於治療慢性 C 型 肝炎病毒基因型第 1 型、第 2 型與第 3 型的患者，有些基因型可用於有肝硬化的 患者，但是對於有肝衰竭的患者，療效與安全性尚未確立。在加拿大的每日建議 劑量為 60mg 每日一次，共有 60mg 與 30mg 兩種劑型可取得。
CADTH 在 2015 年 9 月 21 日公布由 CDEC 作出對 daclatasvir 收載的評估報 告。其中建議收載 daclatasvir 用於成人慢性 C 型肝炎基因型第 3 型無肝硬化的患 者，然需與 sofosbivur 併用，且病人先前需已接受過 pegylated-interferon 加上
ribavirin (PR treatment)之治療但無反應。此項處方需由肝臟學家與對治療慢性 C 型肝炎有經驗之醫師開立，且 daclatasvir 加上 sofosbuvira 一療程計畫的總藥費不 得超過以 sofosbuvir 合併 ribavirin 作為治療計畫的總藥費。關於 asunaprevir 的評 估，由於 CADTH 後來與建議者討論的結果，希望 asunaprevir 的審查時程可與 daclatasvir 一致，因此 asunaprevir 的審查暫時停止，目前尚無相關評估報告發布。
關於 daclatasvir 的建議，委員會主要是基於一項開放性無對照的臨床試驗 (ALLY-3)的結果作出建議。此試驗的次族群分析中顯示對於慢性 C 型肝炎基因 型第 3 型且對先前治療無反應的患者，使用 daclatasvir 合併 sofosbuvir 合併治療 12 週，其 SVR12 可達 86% (95% CI, 74%-94%)。限制用於無肝硬化且對先前治 療無反應的患者的原因是因為委員會針對建議者檢送之藥物經濟學資料再分析 後，發現在無肝硬化的患者中，使用 daclatasvir 與 sofosbuvir 併用治療與 sofosbuvir 與 ribavirin 併用治療 24 週相比時，前者較具有成本效果(cost-effective)。但在已 有肝硬化，或是先前未曾治療過之慢性 C 型肝炎基因型第 3 型之患者族群則不 較具有成本效果。但委員會聲明此評估報告並不是在主張慢性 C 型肝炎第 3 型 之患者必須要以 peginterferon 加上 ribavirin 作為第一線治療。
關於藥品相關的臨床試驗評估委員會的考量是基於一針對兩開放性臨床試 驗的系統性文獻回顧(ALLY-3 與 study 040)。ALLY-3 是針對慢性 C 型肝炎基因型 第 3 型的患者，而 study 040 包括基因型第 1 型、第 2 型與第 3 型的患者。兩個 試驗皆排除同時有 HBV 或 HIV 感染的患者、肝功能失去代償的肝衰竭患者 (decompensated)與藥癊者。採用之治療方式主要為 daclatasvir 合併 sofosbuvir，
可能再併用或不併用 ribavirin。這兩個臨床試驗的主要療效指標為達到 SVR12 的比例。而 CDEC 於評估這兩個臨床試驗結果時主要考量的療效指標為 SVR12、
復發情形(relapse)與 EQ-5D 的結果。
委員會認為這兩個試驗的規模都很小，也無對照組而且是開放性設計因此試 驗品質因此受限，不過試驗設計的方式與目前其他 DAA 類藥物的臨床試驗設計 是一致的。然而，委員會也提到目前並沒有 daclatasvir 與 sofosbuvir 合併治療與 其他加拿大可取得的 DAA 類藥物直接比較療效的研究。同時，目前對於先前接 受 DAA 類藥物治療失敗的病人族群相關的資料也很有限。
委員會評估的摘要如下：
(1) 療效部分
對於使用 daclatasvir 與 sofosbuvir 合併治療但不包括 ribavirin 的療法，ALLY-3 試驗中各組條件的患者接受合併治療(無 ribavirin)之時間為 12 週，於 study 040 中則為 12 週或 24 週，各組達 SVR12 之比例如下：
SVR12 之比例 ALLY-3 Study 040 先前未經治療 C 型肝炎病毒基因型第 3
型接受 12 週治療：90%
基因型第 1 型接受 12 週 治療：100%
基因型第 1 型接受 24 週 治療：100%
基因型第 2 型或第 3 型接 受 24 週治療：100%
先前曾接受其他治療 C 型肝炎病毒基因型第 3 型接受 12 週治療：86%
基因型第 1 型接受 24 週 治療：100%
於 ALLY-3 中，有肝硬化的患者達到 SVR12 比例較低，為 58%至 69%，無 肝硬化者則為 94%至 97%。於 study 040 中，若再加上 ribavirin 合併治療 24 週，
則於基因型第 2 型或第 3 型先前未經治療的患者，其達到 SVR12 之比例為 86%。
關於復發之情形，於 ALLY-3 中先前未經治療之病毒基因型第 3 型患者復發 率為 9%，先前曾接受過其他治療者復發率為 14%，於 study 040 中則無復發案例 被報告。
在生活品質的部分，ALLY-3 試驗中在治療中、治療完成時、治療完成 12 週後收集到的生活品質分數相比沒有臨床上有意義的差異。
(2) 健康危害部分
併用 daclatasvir 與 sofosbuvir 治療時最常被報告的不良反應為頭痛(20%至 34%)、噁心(0%至 36%)與疲倦(14%至 50%)。有發生至少一項不良反應之患者比 例於 ALLY-3 中接受 12 週治療的患者為 66%至 78%；於 study 040 中接受 12 週 治療者為 93%，接受 24 週治療者則為 76%至 93%。有發生至少一項嚴重不良反 應之患者比例於 ALLY-3 中接受 12 週治療的患者為 0%至 1%；於 study 040 中接 受 12 週治療者為 2%，接受 24 週治療者為 0%至 14%。因嚴重不良反應中止治 療者於 ALLY-3 中為 0%，於 study 040 接受 12 週治療者為 0%，接受 24 週治療 者為 0 至 7%。
(3) 病人團體方面
委員會也考量了 4 個病人團體的意見(Patient Input Information)。病人團體認 為慢性 C 型肝炎病毒感染可能會造成肝硬化、肝癌、肝衰竭與死亡，是一種可 能會致命的疾病。病人也可能會覺得很疲倦、沒胃口、噁心、腹痛、肌肉酸痛、
黃疸、搔癢、睡眠問題、頭痛、循環變差，甚至有可能造成認知功能障礙。病人 也必須面對 C 型肝炎病毒感染帶來的汙名化可能性，並因為擔心被他人拒絕及 歧視因此不敢透露自己受到感染。患者的家人與照顧者也可能因為病人的症狀與 相關疾病造成經濟、心理、身體上的負擔，並可影響到家人之間的關係與對孩童 的照顧。
病人團體認為由於 daclatasvir 毒性不高也較少有藥物交互作用，因此對於無 法耐受干擾素治療或不合干擾素治療條件的患者來說，這是一個新的治療機會，
而這類條件患者的治療需求在先前是未被滿足的(unmet patient needs)。病人團體 也認為 daclatasvir 所需的療程較短、不良反應較少，也不用吃太多藥。而病人團 體認為對治療有反應的患者很多，這是最重要的。
CDEC 認為病人團體由於過往干擾素為基礎的治療有許多不良反應，因此他
們會較喜歡其他不需干擾素的有效治療。CDEC 認為 daclatasvir 與 sofosbuvir 併 用的療法不需要用到干擾素或 ribavirin 也能用於治療病毒基因型第 3 型的無肝硬 化慢性 C 型肝炎患者。
(二) PBAC(澳洲)[15]
Daclatasvir 於澳洲取得的許可適應症為與 sofosbuvir 或與 asunaprevir 併用治 療肝功能尚可代償之慢性 C 型肝炎患者，其中與 asunaprevir 併用僅限用於病毒 基因型 1b 之患者，且僅限 60mg 之劑型。
PABC 公布於 2015 年 3 月進行之會議之報告，其中建議收載 daclatasvir 與 sofosbuvir 併用於慢性 C 型肝炎病毒基因型第 1 型且先前未曾治療過無肝硬化之 患者，與病毒基因型第 3 型之患者。主要原因是基於與不治療相比(no treatment)，
此療法較具有成本效果，PBAC 並未採用與其他療法如 ledipasvir 合併 sofosbuvir 或是 sofosbuvir 合併 ribavirin 等療法相互比較其成本效果的作法來評估此案。但 PBAC 對於各別疾病的療程費用都有做出建議，建議此療法用於基因型第 1 型的 總療程費用應與 ledipasvir 合併 sofosbuvir 的費用相同，而用於基因型第 3 型時 的總療程費用應與 sofosbuvir 合併 ribavirin 相同。
對於某些類型的 C 型肝炎患者，PBAC 認為沒有足夠的證據支持 daclatasvir 與 sofosbuvir 合併治療 12 週的療法的臨床效益。這些類型的患者包括先前接受 過治療的病毒基因型第 1 型患者與有肝硬化但未經治療的病毒基因型第 1 型患 者，及病毒基因型第 2 型、第 4 型、第 5 型與第 6 型的患者。
PBAC 表示他們知道新的 C 型肝炎治療可達到較高的 SVR12，他們也注意 到有許多病人、醫療專業人員與組織認為不使用干擾素的新治療可能具有較好的 治療可近性(availability，即此療法較容易被取得)。PBAC 認為收載新的全口服藥 療法是合宜的，因為就長期觀點來看，對取得治療與提升受治療率都有幫助。這 也符合一些關於 C 型肝炎的大型國家計畫的目標，包括提升基層醫療人員在治 療 C 型肝炎上的角色、降低治療的副作用與簡化療法的實施方式。
PBAC 表示建議者在送審資料中對於 daclatasvir 合併 sofosbuvir 用於病毒基 因型第 1 型的患者時採用的比較品是一種蛋白酶抑制劑合併 peginterferon 與 ribavirin (PR)的療法，而用於其他病毒基因型的患者時採用的比較品是 PR 療法。
雖然若是對於一位希望積極治療 C 型肝炎的患者來說，這樣的比較品可能是適 當的，然而就目前的狀況而言，許多患者其實是因為較難耐受或接受干擾素治 療，因此選擇不治療 C 型肝炎，所以 PBAC 在先前的會議認為比較適當的比較 品是”無治療”(no treatment)。然 PBAC 表示，由於 ledipasvir 合併 sofosbuvir 等含 有 sofosbuvir 的療法在澳洲可能成為大多數慢性 C 型肝炎的標準療法，這類含有
sofosbuvir 的療法將是未來其他口服 C 型肝炎藥物最適當的比較品。同時，收載 daclatasvir 也只有可能在 PBS (澳洲藥品支付制度，Pharmaceutical Benefits Scheme) 收載 sofosbuvir 後才有可能完成。
sofosbuvir 的療法將是未來其他口服 C 型肝炎藥物最適當的比較品。同時，收載 daclatasvir 也只有可能在 PBS (澳洲藥品支付制度，Pharmaceutical Benefits Scheme) 收載 sofosbuvir 後才有可能完成。