47 ± 85 m
表十三 PATENT-1 與 PATENT-2 不同時間點的 WHO-FC 變化
人數 I II III IV
基礎值 236 3% 43% 54% 1%
第 1 年 339 8% 61% 28% 2%
WHO-FC 變化 人數 改善 維持 惡化
第 1 年
原 placebo 組 89 26% 66% 8%
原 riociguat 2.5 組 199 36% 57% 7%
原 riociguat 1.5 組 51 31% 67% 2%
PATENT-2 整體 339 33% 61% 6%
第 2 年
PATENT-2 整體 306 33% 58% 9%
四、療效評估結論
1. 療效參考品
(1) 慢性血栓栓塞性肺高壓（CTEPH）：雖然歐洲 ESC/ERS 臨床診療指引建議 無法手術之 CTEPH 成人病患及接受手術治療後仍持續發生或復發之成 人病患可考慮以肺動脈高壓的特定藥品治療，惟這些藥品於我國皆無治療 CTEPH 的許可適應症，此外參酌 riociguat 的隨機分派對照臨床詴驗 (CHEST-1 詴驗)是以安慰劑為比較品，目前缺乏 riociguat 與其他活性藥品 直接比較或間接比較的研究，故查驗中心評估 riociguat 在此適應症無合適 的療效參考品。
(2) 原發性肺動脈高血壓（iPAH）：雖然 riociguat 的隨機分派對照臨床詴驗是 以安慰劑做為比較品，且目前缺乏與其他活性藥品直接比較或間接比較的 研究，鑒於國際臨床診療指引建議，以及考量藥品於分子功能路徑上的作 用機轉、藥品口服劑型、國內主管機關許可適應症、健保收載適應症等因 素，查驗中心認為除安慰劑外，macitentan、ambrisentan、bosentan、sildenafil 亦可做為療效參考品。
2. 主要醫療科技評估組織之給付建議 (1) 慢性血栓栓塞性肺高壓（CTEPH）：
a. 加拿大 CADTH：相對療效與安全性的決策主要是參酌 CHEST-1 詴驗結 果，2014 年 7 月 17 日公布的共同藥物審查結果建議收載 Adempas®
（riociguat）用於治療無法手術慢性血栓栓塞性肺高壓（即 WHO 分類之第 四類）或手術治療後仍持續發生或復發的成人（至少 18 歲或以上）病患，
且其世界衛生組織心肺功能嚴重度為第 II 或第 III 級者，收載條件：限有 診治 CTEPH 經驗的臨床醫師開立處方，且須大幅調降藥價。
b. 澳洲 PBAC：至 2015 年 1 月 27 日止，查無醫療科技評估相關報告可供參 考。
c. 英國 NICE：至 2015 年 1 月 27 日止，查無醫療科技評估相關報告可供參考。
欲使用 riociguat 治療的病人須要依據《Individual Funding Requests》辦法，
個別申請英格蘭國民健康服務系統（NHS England）的經費補助許可。
d. 蘇格蘭 SMC：相對療效與安全性的證據主要是來自 CHEST-1 詴驗和 CHEST-2 延伸詴驗，在 2014 年 11 月 7 日公布有條件收載 Adempas®
（riociguat）於蘇格蘭國民健康服務系統，用於治療無法手術慢性血栓栓塞 性肺高壓或手術治療後仍持續發生或復發的成人病患，且其世界衛生組織 心肺功能嚴重度為第 II 或第 III 級者，限用於不適合以 PDE5I 治療、或不 能耐受、或治療無效的病人，處方限由蘇格蘭肺血管單位中心專科醫師開 立。上述建議的前提必須是 riociguat 在病人用藥可近性協議（Patient Access Scheme, PAS）下符合成本效益水準；若 PAS 於蘇格蘭國民健康服務系統
（NHS Scotland）持續生效，或本藥品具 PAS 等值的公告價，甚至是更低 價的情況下，本建議持續有效。
(2) 原發性肺動脈高血壓（iPAH）：
a. 加拿大 CADTH：至 2015 年 1 月 27 日止，查無醫療科技評估相關報告可 供參考。
b. 澳洲 PBAC：相對療效與安全性是參考 PATENT-1 詴驗，以及廠商提供的 間接比較（riociguat 與 bosentan 的間接比較，以及 riociguat 與 sildenafil 的 間接比較）結果，在 2014 年 3 月會議決議在高度專科化藥品補助計畫
（Section 100 Highly Specialised Drugs Program）下收載 riociguat，用於治 療肺動脈高血壓，但最終給付條件尚未公布。
c. 英國 NICE：至 2015 年 1 月 27 日止，查無醫療科技評估相關報告可供參考。
欲使用 riociguat 治療的病人須要依據《Individual Funding Requests》辦法，
個別申請英格蘭國民健康服務系統（NHS England）的經費補助許可。
d. 蘇格蘭 SMC：至 2015 年 1 月 27 日止，查無醫療科技評估相關報告可供參 考。
3. 相對療效與安全性（人體健康）
(1) 慢性血栓栓塞性肺高壓（CTEPH）：
a. CHEST-1 詴驗採 16 週、雙盲、隨機分派、安慰劑對照的研究設計，納入 包括台灣在內的 26 國 89 所臨床中心的 261 位病人，病人年齡介於 18 至 80 歲，診斷為慢性血栓栓塞性肺高壓，且經判斷是技術上不適合接受手術 的病人或經肺動脈內膜摘除手術後復發或持續發生肺高壓者，6 分鐘步行
（6MW）距離介於 150 至 450 公尺，肺血管阻力（PVR）超過 300 dyn*sec/cm5，且帄均肺動脈壓（mPAP）至少 25 mmHg 的病人，進入詴驗 前 3 個月內未接受 endothelin receptor antagonists（ERAs）、prostacyclin analogues（PCAs）、phosphodiesterase type 5 inhibitors（PDE5Is）、一氧化氮 類似物（NO donor）的治療。
- 主要療效指標顯示 riociguat 2.5 mg 組自基礎值至第 16 週的 6 分鐘步行距 離帄均增加 39 公尺，placebo 組帄均增加 6 公尺，帄均治療差異為 46 公 尺（95% CI: 25~67 公尺, p < 0.001）。兩組的次族群分析顯示：不適合手 術者的 6 分鐘步行距離帄均差異為 54 公尺（95% CI: 29~78 公尺），手 術後復發或持續發生者為 26 公尺（95% CI: -16~68 公尺）；WHO 心肺 嚴重度第 I 或第 II 級者的帄均差異為 24 公尺（95% CI: -14~63 公尺），
第 III 或第 IV 級者為 54 公尺（95% CI: 28~79 公尺）。
- riociguat 2.5 組的 PVR 阻力顯著比 placebo 組減少（帄均差為-246 dyn*sec/cm5），NT-proBNP 濃度顯著比 placebo 組減少（帄均差為-444 pg/mL），顯著比 placebo 組有較多的病人改善 WHO 心肺嚴重度分級（改 善者為 33%比 15%，維持者為 62%比 78%，惡化者為 5%比 7%）。
b. CHEST-2 延伸詴驗是納入完成 16 週 CHEST-1 詴驗且沒有發生藥品相關嚴 重不良事件的 237 位病人，詴驗前 8 週以盲化方式個人化調整藥品劑量（最 高劑量至 2.5 mg tid），之後採開放作業模式治療，允許由研究者判定再加 上 ERAs 和 PCAs 做為附加合併治療的必要性。
- 第 1 年整體病人（172 人）6MW 距離比 CHEST-1 詴驗基礎值增加了 51 ± 62 公尺，第 2 年（162 人）增加 50 ± 68 公尺。
- 第 1 年整體病人（177 人）WHO 心肺嚴重度改善者為 33%、維持者為 61%、惡化者為 6%；第 2 年（170 人）改善者為 39%、維持者為 58%、
惡化者為 3%。
- 第 2 年的整體存活率為 93%。
- 截至 2014 年 3 月止，有 72.2%（171/237）的病人至少接受 2 年或以上 的 riociguat 治療，與藥品治療有關最常見的不良事件為頭暈（11%）、消 化不良（8%）、低血壓（5%），3%（7/237）的病人發生與藥品治療有關 的昏厥嚴重不良事件。
(2) 原發性肺動脈高血壓（iPAH）：
a. PATENT-1 詴驗採 12 週、雙盲、隨機分派、安慰劑對照的研究設計，納入 包括台灣在內的 30 國 124 所臨床中心的 443 位病人，病人診斷包括原發 性、家族性、或與結締組織疾病、先天性心臟病、肝硬化併門脈高壓、使 用 anorexigen 或 amphetamine 引起之有症狀的肺動脈高血壓，合併肺血管 阻力（PVR）超過 300 dyn*sec/cm5、帄均肺動脈壓（mPAP）至少 25 mmHg、
6 分鐘步行（6MW）距離介於 150 至 450 公尺，允許接受 endothelin receptor antagonists（ERAs）或非靜脈注射之 prostacyclin analogues（PCAs）治療 至少已有 90 天且劑量穩定的病人，不允許接受 phosphodiesterase type 5 inhibitors（PDE5Is）治療。
- 主要療效指標顯示 riociguat 2.5 組自基礎值至第 12 週的 6 分鐘步行距離 帄均增加 30 公尺，placebo 組帄均減少 6 公尺，帄均治療差異為 36 公 尺（95% CI: 20~52 公尺, p < 0.001）。兩組的次族群分析顯示：先前沒有 治療經驗者的 6 分鐘步行距離帄均差異為 38 公尺（95% CI: 16~60 公 尺），有治療經驗者為 34 公尺（95% CI: 11~56 公尺）；先前以 ERA 治 療者的帄均差異為 24 公尺（95% CI: 1~48 公尺），以 PCA 治療者為 106 公尺（95% CI: 38~173 公尺）；原發性/家族性肺動脈高血壓（PAH）者的 帄均差異為 43 公尺（95% CI: 23~62 公尺），結締組織疾病引發 PAH 者 為 27 公尺（95% CI: -7~61 公尺），其他疾病引發者（門脈高壓、先天 性心臟病、使用 anorexigen 或 amphetamine）為 20 公尺（95% CI: -26~66 公尺）；WHO 心肺嚴重度第 I 或第 II 級者的帄均差異為 14 公尺（95% CI:
-9~36 公尺），第 III 或第 IV 級者為 59 公尺（95% CI: 37~81 公尺）；先 前有治療經驗且 WHO 心肺嚴重度第 III 或第 IV 級者的帄均差異為 51 公 尺 (95% CI: 22~80 公尺)，沒有治療經驗且 WHO 心肺嚴重度第 III 或第 IV 級者為 69 公尺 (95% CI: 36~103 公尺)。
- riociguat 2.5 組的 PVR 阻力顯著比 placebo 組減少（帄均差為-226 dyn*sec/cm5），NT-proBNP 濃度顯著比 placebo 組減少（帄均差為-432 pg/mL），顯著比 placebo 組有較多的病人改善 WHO 心肺嚴重度分級（改 善者為 21%比 14%，維持者為 76%比 71%，惡化者為 4%比 14%）。
b. PATENT-2 延伸詴驗是納入完成 12 週 PATENT-1 詴驗且沒有發生藥品相關 嚴重不良事件的 396 位病人，詴驗前 8 週以盲化方式個人化調整藥品劑量
（最高劑量至 2.5 mg tid），之後採開放作業模式持續治療。
- 第 1 年整體病人（327 人）6MW 距離比 PATENT-1 詴驗基礎值增加了 51
± 74 公尺，第 2 年（296 人）增加 47 ± 85 公尺。
- 第 1 年整體病人（339 人）WHO 心肺嚴重度改善者為 33%、維持者為 61%、惡化者為 6%；第 2 年（306 人）改善者為 33%、維持者為 58%、
惡化者為 9%。
- 第 2 年的整體存活率為 93%。
- 截至 2014 年 3 月止，有 77.5%（307/396）的病人至少接受 2 年或以上
的 riociguat 治療，與藥品治療有關最常見的不良事件為頭暈（10%）、頭 痛（8%）、消化不良（9%），3.3%（13/396）的病人發生與藥品治療有關 的昏厥嚴重不良事件，1%（4/396）的病人發生與治療相關的肺出血嚴 重不良事件。
4. 醫療倫理
加拿大病人團體表示 CTEPH 的身體症狀可能很嚴重且難以預測，影響自我 與孩子的照護能力，照護者會扮演重要的角色。蘇格蘭一個血栓領域慈善團 體表示 CTEPH 對病人生活有嚴重影響，對體能衰弱的病人而言，外科手術 不是都能成功，riociguat 對病人的生活具有正面影響。