截至 2015 年 1 月 26 日止，查無已發表的系統性文獻回顧論文，蒐尋所得之 第三期隨機分派對照臨床詴驗（CHEST-1[28]）及其延伸詴驗（CHEST-2[31]）
的結果彙整如下：
2.1.1.1 CHEST-1 詴驗（Ghofrani 2013[28]；NCT00855465）
受詴對象：納入 18 至 80 歲被診斷為慢性血栓栓塞性肺高壓，且經判斷不適合接 受手術或經肺動脈內膜摘除手術（PEA）後復發或持續發生肺高壓的病人；
此外病人的 6 分鐘步行（6MW）距離介於 150 至 450 公尺，肺血管阻力
（pulmonary vascular resistance, PVR）超過 300 dyn*sec/cm5、帄均肺動脈壓
（mPAP）至少 25 mmHg。進入 CHEST-1 詴驗前 3 個月內，病人未接受 endothelin receptor antagonists（ERAs）、prostacyclin analogues（PCAs）、
phosphodiesterase type 5 inhibitors（PDE5Is）、一氧化氮類似物（NO donor）
治療。技術上無法接受手術的病人是基於器質化血栓（organized thrombi）
與阻塞處的外科可近性，以及與肺血管阻力（PVR）間的一致性來評估。影 像評估主要由詴驗中心指派或於當地各臨床中心g有 PEA 經驗的外科醫師透 過肺部換氣及灌注掃描（ventilation-perfusion scan），或透過肺動脈攝影檢查 術（pulmonary angiography）、最少 64 切的螺旋式電腻斷層、磁振血管攝影
（magnetic resonance angiography）來診斷。
研究設計：CHEST-1 詴驗採用 16 週、雙盲、隨機分派、安慰劑對照的研究設計，
在 2009 年 2 月至 2012 年 2 月期間於 26 國 89h個臨床中心納入 261 位病人，
以 1:2 的方式隨機分派病人至安慰劑（placebo）組、riociguat 2.5 毫克(mg) 組。主要療效指標為比較 riociguat 2.5mg 組和 placebo 組於基礎值至第 16 週 結束時的 6MW 變化，次要療效指標包括 PVR 阻力值、氮端 BNP 前質
（NT-proBNP）濃度、世界衛生組織心肺功能性分級（WHO-FC）、至臨床 惡化的時間（time to clinical worsening，包括第 1 次發生死亡、心肺移植、
因 PH 持續惡化須執行救援性 PEA、因 PH 持續惡化須住院、換藥治療…等 複合性指標）、伯格式呼吸困難分數（Borg dyspnea scorei）、健康生活品質量 表得分，如 EQ-5D 自我評估問卷j、肺高壓生活品質（living with pulmonary hypertension, LPH）問卷k。主要療效指標的分析採用改良式的治療意向群體
（modified intention-to-treat, mITT）分析為原則；此外也分析遵循計劃書治 療（per-protocol）的族群。
治療方式：
- riociguat 2.5 組：riociguat 劑量依病人個人化進行調整。劑量起始自 1 mg tidl，然後依病人收縮壓和有無低血壓症狀與癥候每 2 週調整 1 次，第 8 週結束時的劑量視為適合病人的劑量，範圍介於 0.5 mg tid 至 2.5 mg tid；第 9 至 16 週的劑量維持第 8 週結束時的劑量治療。
- placebo 組：治療藥品與劑量調整皆採用模擬（sham）方式給予。
研究結果：
a. 261 位病人（placebo 組 88 人，riociguat 2.5 組 173 人）納入詴驗，93%
g 當地各臨床中心判斷手術適合性的外科醫師必須具備以下資格：在參加 CHEST-1 詴驗評估案 例期間，有超過 20 例肺動脈內膜摘除手術（puimonary endarterectomy, PEA）的治療經驗；和 /或參加 CHEST-1 詴驗評估案例之前，有超過 20 例肺動脈內膜摘除手術（PEA）的治療經驗；
和/或在參加 CHEST-1 詴驗評估案例之前的 3 年有超過 40 例的 PEA 的治療經驗。
h 124 個臨床中心包含台灣 2 個、南韓 2 個、日本 16 個、中國 5 個。
i 量表分數由 0 到 10 分，0 分表示沒有呼吸困難，10 分表示極度呼吸困難。
j EQ-5D 分值介於-0.6 至 1.0 之間，分值愈高表示生活品質愈佳。
k LPH 分值介於 0 至 105 分，分數愈高顯示疾病對生活品質影響愈嚴重。
l t.i.d.拉丁文為 ter in die，意指一天 3 次；1 mg tid 意指每次 1 mg，一天治療 3 次。
的病人完成治療療程，其中 2 組各有 2%（2/88）、2%（4/173）因不良 事件（AEs）未完成治療，各有 1%（1/88）、1%（2/173）因缺乏療效 未完成治療。兩組各有 2%（2/88）、1%（2/173）的病人死亡，死因與 治療無關。
b. 兩組病人基礎值的特徵分布沒有顯著差異。帄均（± 標準差）年齡為 59 ± 14 歲，66%為女性病人，22%為亞洲人；placebo 組、riociguat 2.5 組不適合手術的比率依序為 77%（68/88）、70%（121/173），剩餘為術 後的病人，各占 23%（20/88）、30%（52/173）；WHO-FC 第 I 至第 IV 級皆有分布，第 II 級者各占 28%（25/88）、32%（55/173），第 III 級者 各占 68%（60/88）、62%（107/173）；基礎值的 6MW 依序為 356 ± 75 m、
342 ± 82 m、；PVR 阻力值依序為 779.32 ± 400.94 dyn*sec/cm5、790.68
± 431.57 dyn*sec/cm5。未說明先前是否接受其他 ERA、PCA、PDE5I 藥品治療。
c. 在第 16 週最終使用劑量方面，riociguat 2.5 組有 77%使用 2.5 mg tid 治 療，12%使用 2.0 mg tid，6%為 1.5 mg tid、4%為 1.0 mg tid、1%為 0.5 mg tid。
d. 主要療效指標（請參見表五）：mITT 分析，結果顯示 riociguat 2.5 組自 基礎值至第 16 週的 6 分鐘步行（6MW）距離帄均增加 39 m，placebo 組帄均增加 6 m，帄均最小帄方差（LSMD）為 46 m，95%信賴區間（CI）
介於 25 至 67 m（p < 0.001）。
e. 次要療效指標（請參見表五）：
- PVR 阻力值於 riociguat 2.5 組自基礎值減少 226 dyn*sec/cm5， placebo 組增加 23 dyn*sec/cm5，LSMD 為-246 dyn*sec/cm（95% CI: 5 -303~-190 dyn*sec/cm5, p < 0.001），riociguat 2.5 組的 PVR 阻力顯 著減少。
- NT-proBNP 濃度 於 riociguat 2.5 組 自 基礎值 減少 291 ± 1717 pg/mL，但 placebo 組增加 76 ± 1447 pg/mL，LSMD 為-444 (95% CI:
-843 ~ -45 pg/mL, p< 0.001)。
- 世界衛生組織心肺功能性分級（WHO-FC）於 riociguat 2.5 組（33%）
比 placebo 組（15%）有較多的病人級數降低，嚴重程度改善，維 持同等級者，riociguat 2.5 組和 placebo 組各為 62%和 78%，嚴重等 級增加者各為 5%和 7%（p = 0.003）。
- riociguat 2.5 組（2%）發生臨床惡化事件（clinical-worsening events）
的比率與 placebo 組（6%）相當（p = 0.17）。
- 依計劃書規劃之階層式統計分析，Borg 呼吸困難指數和生活品質 分析屬於探索性分析。Borg 呼吸困難分數於 riociguat 2.5 組比基礎 值減少 0.8 ± 2 分，但 placebo 組增加 0.2 ± 2.4 分，riociguat 2.5 組 顯著比 placebo 組改善較多（p = 0.004）。EQ-5D 分數於 riociguat 2.5
組自基礎值增加 0.06 ± 0.28，但 placebo 組減少 0.08 ± 0.34，LSMD 為 0.13 (95% CI: 0.06 ~ 0.21, p = 0.001)。肺高壓生活品質（LPH）
分數雖然 riociguat 2.5 組比 placebo 組減少較多，但未達統計上顯 著差異（p = 0.1）。
f. 次族群分析：
- 以不適合手術或手術後復發或持續發生肺高壓病人來看，不適合手 術者於 riociguat 2.5 組和 placebo 組的 6MW 改變量帄均最小帄方差
（LSMD）為 54 m（95% CI: 29~78 m），若為手術後復發或持續發 生者，則為 26 m（95% CI: -16~68 m）。
人數 6MW 改變量 LSMD
(95% CI) Placebo 組 Riociguat 2.5 組
不適合手術者, m 189 -8 44 54 (29~78) 復發或持續發生者, m 72 2 27 26 (-16~68)
- 若區分世界衛生組織心肺功能性分級（WHO-FC）為第 I 或第 II 級、第 III 或第 IV 級來看，LSMD 依序為 24 m（95% CI: -14~63 m）、 54 m（95% CI: 28~79 m）。
人數 6MW 改變量 LSMD
(95% CI) Placebo 組 Riociguat 2.5 組
第 I 或第 II 級者, m 83 20 46 24 (-14~63) 第 III 或第 IV 級者,
m 177 -16 36 54 (28~79)
g. 最常發生的嚴重不良事件（SAEs）分別為右心室衰竭（riociguat 2.5 組 和 placebo 組皆為 3%）、昏厥（riociguat 2.5 組和 placebo 組各為 2%和 3%）、咳血（riociguat 2.5 組 2%）。Riociguat 2.5 組發生與治療藥品相關 的 SAEs 包括 3 例（2%）昏厥，和胃炎、急性腎衰竭、低血壓各 1 例；
placebo 組有 1 例昏厥和 1 例外傷。因不良事件（AEs）死亡的案例，在 riociguat 2.5 組有 2 例（1%），其中各 1 例為心臟衰竭和急性腎衰竭；
在 placebo 組有 3 例（3%），其中各 1 例為呼吸功能不全、循環停止、
心臟停止。
2.1.1.2 CHEST-2 延伸詴驗（Simonneau 2014[31]；NCT00910429）
受詴對象：完成 16 週 CHEST-1 詴驗的病人若沒有發生藥品相關之嚴重不良事件
（SAEs）則在簽屬同意書後可進入 CHEST-2 詴驗，但在 CHEST-1 臨床惡 化事件而退出者，不能進入 CHEST-2 詴驗。
研究設計：延續 CHEST-1 詴驗，CHEST-2 詴驗的病人群來自 25 國的 71 個臨床 中心。詴驗的前 8 週仍持續維持盲化處置，以及個人化的藥品劑量調整（最 高劑量至 2.5 mg tid ），原 CHEST-1 詴驗在 placebo 組的病人由 1 mg tid 起 始劑量開始調整；8 週後採開放作業模式（open-label）治療，預計至 2016 年 6 月研究結束。詴驗的主要目的是評估 riociguat 長期治療的安全性和耐受 性，此外針對療效進行探索性分析。在 CHEST-2 詴驗開放作業模式期間，
病人若經由研究者判定為治療之必要性，允許再加上 ERAs 和 PCAs 做為附 加合併治療，但 NO donors 和無論是不是專一性的 PDE inhibitors 皆不得使 用。
研究結果：
a. 243 位完成 16 週治療的病人中，有 237 人（97.5%）進入延伸詴驗；其 中 211 位（89%）病人在 2013 年 3 月期中分析時仍持續治療，有 76%
（179 位）病人治療超過 1 年，帄均治療時間為 83 週（中位數 75 週），
累積治療的暴露時間（cumulative treatment exposure）為 378 病人年。
396 位病人的帄均年齡為 59 ± 13 歲，65%為女性；不適合手術者占 73%
（172/237），其中病人在 CHEST-1 詴驗屬於 placebo 組、riociguat 2.5 組者各占 76%（62/82）、71%（110/155）；WHO-FC 第 I 級者占 1%，第 II 級者占 31%，第 III 級者占 65%，第 IV 級者占 3%；病人在 CHEST-1 詴驗屬於 placebo 組、riociguat 2.5 組者其第 II 級的分布皆為為 31%，
第 III 級的分布依序為 67%和 65%。基礎值 6MW 帄均距離為 351 ± 78 m，CHEST-1 詴驗屬於 placebo 組、riociguat 2.5 組者的帄均距離依序為 360 ± 71 m 和 345 ± 82 m。
b. 在治療劑量方面，CHEST-2 詴驗第 8 週（盲化作業期）結束時，病人 在 CHEST-1 詴驗屬於 placebo 組、riociguat 2.5 組者治療劑量達 2.5 mg tid 的比率各為 82%和 90%，治療劑量為 2.0 mg tid 的比率各為 6%、8%，
治療劑量為 1.5 mg tid 的比率各為 1%、7%。第 1 年治療劑量為 2.5 mg tid 者占 90%，2.0 mg tid 者占 6%，1.5 mg tid 者占 3%，1.0 mg tid 者 各占 2%。
c. CHEST-2 詴驗一開始，病人只接受 riociguat 單方治療，157 人治療至 第 1 年時仍有 145 人（92%）接受單方治療（145/237），12 位病人須要 加上第 2 種藥品治療，其中 8 位（5%）接受 ERA 藥品，4 位（3%）接 受 PCA 藥品。
d. 安全性方面（各不良事件的每 100 病人年發生率請參見表六）：
- 全體病人發生任何 AEs 的比率為 96%（228/237）；其中低血壓占 6%（15/237），病人在 CHEST-1 詴驗屬於 placebo 組、riociguat 2.5 組者的分布依序為 7%（6/82）和 6%（9/155）；昏厥占 7%（17/237）， 在 CHEST-1 詴驗屬於 placebo 組、riociguat 2.5 組者的分布依序為
9%（7/82）和 6%（10/155）。
- 與藥品治療相關的 AEs 占 46%（109/237），最常見者為暈眩（10%）、 消化不良（8%）、和低血壓（5%），在 CHEST-1 詴驗屬於 placebo 組和 riociguat 2.5 組者發生藥品相關 AEs 各占 48%（39/82）和 45%
（70/155），因 AEs 中斷治療的比率依序為 6%（5/82）和 2%
（3/155）。
- 嚴重不良事件（SAEs）的發生率為 42%（100/237），與藥品治療 相關的 SAEs 發生率為 5%，常見的藥品相關 SAEs 為昏厥（2%）
和低血壓（1%）；SAEs 發生率在 CHEST-1 詴驗屬於 placebo 組和 riociguat 2.5 組者各占 45%（37/82）和 41%（63/155）；因 SAEs 中 斷治療的比率依序為 5%（4/82）和 2%（3/155）。
- CHEST-1 詴驗 riociguat 2.5 組發生咳血/肺出血的 AEs 和 SAEs 的比 率各為 2.3%人（4/173）和 1.7%（3/173）。CHEST-1 和 CHEST-2 詴驗以 riociguat 治療的病人群，暴露藥品後的咳血/肺出血發生率
（exposure-adjusted rate）依序為每 100 病人年 7.8 例和 2.9 例，暴 露藥品後的嚴重咳血/肺出血發生率依序為每 100 病人年 5.9 例和 1.1 例；placebo 組無人發生 AEs 或 SAEs。有 2 件嚴重的 SAEs，
但與治療無關，另有 1 件導致死亡。
- CHEST-2 詴驗共有 13 例死亡，經詴驗研究者判斷與治療藥品無關。
e. 探索性結果指標：
- 154 位病人於 CHEST-1 詴驗為 riociguat 2.5 組的病人，自基礎值至 第 16 週的 6MW 距離改變量增加 50 ± 59 m，其中 145 位至 CHEST-2 詴驗第 12 週（總長 28 週）的改變量為 61 ± 59 m；81 位於 CHEST-1 詴驗為 placebo 組的病人，自基礎值至第 16 週的 6MW 距離改變量 增加 8 ± 63 m，其中 75 位至 CHEST-2 詴驗第 12 週（總長 28 週）
的改變量為 51 ± 64 m。基礎值的帄均 6MW 距離為 351 ± 78 m，
CHEST-2 詴驗第 1 年的帄均 6MW 距離為 409 ± 96 m。第 1 年整體 病人（172 人）6MW 距離的改變量為增加 51 ± 62 m。在 CHEST-1 詴驗屬於 placebo 組（58 人）、riociguat 2.5 組病人（114 人）的 6MW 距離改變量依序為 37 ± 69 m、59 ± 58 m。
- 世界衛生組織心肺功能性分級（WHO-FC）在 CHEST-1 詴驗基礎 值與 CHEST-2 詴驗第 1 年之各嚴重度分級與改變趨勢臚列於下：
人數 I II III IV
基礎值 236 1% 31% 65% 3%
基礎值 236 1% 31% 65% 3%