(一) 療效參考品
本案申請藥品 entrectinib 目前於我國主管機關取得的許可適應症包括「ROS1 陽性之非小細胞肺癌」及「NTRK 基因融合陽性之實體腫瘤」，而本次建議給付 用於「ROS1 陽性之局部晚期或轉移性非小細胞肺癌成人病人」。
建議者提出之建議給付規範與目前國內唯一獲健保收載用於治療「ROS-1 陽 性的晚期非小細胞肺癌」的 crizotinib 相似，設定條件包含須單獨使用、檢具 ROS1 突變檢測報告、須定期追蹤、設定每日最大劑量限制；另建議 entrectinib 與 crizotinib 除非不良反應或不耐受否則只能單一選擇使用，不得互換。
依據臨床指引，目前建議用於 ROS1 陽性非小細胞肺癌作為第一線治療選擇 的藥品包括 crizotinib、ceritinib 及本案藥品(entrectinib)；其中 ceritinib 尚未於我 國取得本案相關適應症(ROS1 陽性非小細胞肺癌)。
綜合臨床指引建議、ATC 分類碼、國內許可適應症、健保收載情形及相關 療效文獻資料，本報告認為本案藥品之主要療效參考品應為同樣能針對 ROS1 陽 性非小細胞肺癌給予治療且已於我國收載於健保的 crizotinib。
(二) 主要醫療科技評估組織之給付建議
對於 entrectinib 給付使用於「ROS1 陽性之局部晚期或轉移性非小細胞肺癌 成人」病人，加拿大 CADTH 仍在審核中，而澳洲 PBAC 與英國 NICE 一致認為 entrectinib 於中樞神經方面的治療結果有機會提供有需要的病人更有效治療選擇，
並且建議給付。
澳洲建議 entrectinib 給付用於治療「ROS1 陽性、局部晚期(stage IIIB)或轉移 性(stage IV)之非鱗狀或非其他特定的非小細胞肺癌」病人；英國則是建議用於「未 曾使用過 ROS1 抑制劑的 ROS1 陽性晚期非小細胞肺癌成人」。澳洲與英國皆提 及給付限制於有 ROS1 突變檢測報告且病人應未使用其他 ROS1 抑制劑(或不耐 受)，與本案建議者建議之給付條件相符。
相對療效與安全性方面，澳洲 PBAC 提出之參考品為 crizotinib，與本案評 估情境相同，藉由 3 項 entrectinib 單臂試驗之彙整分析及 4 項 crizotinib 單臂試 驗進行單純性(naïve)間接比較；然而，基於單純性間接比較中存在諸多不確定性 且試驗間存在可觀的異質性，最終 PBAC 認為推論 entrectinib 的療效不劣於 crizotinib 是合理的，而兩者安全性資料(safety profile)不同，但整體而言可能沒有 實質性差異。另一方面，英國 NICE 在考量了英國現有藥品的給付情形及對於參 考品挑選的原則後，提出的參考品為 pemetrexed, platinum，與本案評估情境不同；
整體而言，NICE 委員會同意 entrectinib 具有高整體反應率，並可延緩疾病惡化。
(三) 相對療效與安全性
基於本案藥品只有 Phase I / II 單臂研究及彙整的結果，在與其他參考品比較 方面僅有間接比較研究結果可供參考，因此可能產生的偏差及限制不容忽視。然 考量此類型病人的稀少性，在此仍以現階段有的文獻結果探究 entrectinib 之臨床 相對療效及安全性。
根據一篇整合分析 entrectinib 之 3 項進行中第 I 或 II 期試驗(ALKA-372-001、
STARTRK-1 及 STARTRK-2)的發表文獻，療效可評估族群為「前述 3 項試驗所 收納的 ROS1 融合陽性局部晚期或轉移性非小細胞肺癌成年病人，且 entrectinib 使用劑量為每日一次 600 毫克並追蹤至少 12 個月者」，病人可接受過除 ROS1 抑 制劑外的抗癌治療；主要療效指標為盲性中央獨立審查(BICR)評估的整體反應率 (ORR)及反應持續時間(DOR)。截至 2018 年 5 月(蹤時間中位數為 15.5 個月)，療 效可評估族群共 53 人，經 BICR 判定之 ORR 為 77%，DOR 中位數為 24.6 個月，
PFS 中位數為 19.0 個月，至 CNS 惡化時間及 OS 中位數尚無法估計(於資料截止 時，有 34%病人發生 CNS 惡化，17%死亡)。在基期時具有經 BICR 判定之 CNS 疾病的 20 位病人中，顱內反應率為 55%，顱內反應持續時間中位數為 12.9 個月，
無顱內疾病惡化存活期中位數為 7.7 個月，PFS 中位數為 13.6 個月。
根據 MAIC 文獻，除了比較 entrectinib 與 crizotinib 對於 ROS1 陽性非小細胞 肺癌的相對療效與安全性，並另假定藥物治療成效不受病人為 ALK 陽性或 ROS1 陽性影響，而進一步比較了 entrectinib 與 pemetrexed, platinum 及化學治療 (pemetrexed 或 docetaxel) 的 相 對 療 效 與 安 全 性 ， 惟 本 案 最 終 參 考 品 選 擇 為
crizotinib ， 故 與 其 他 藥 品 之 比 較 於 下 列 不 再 贅 述 ， 相 關 結 果 可 參 見 章 節 三.(四).2.(2).B。
以 MAIC 研 究 之 整 體 存 活 期 、 無 疾 病 惡 化 存 活 期 及 客 觀 反 應 率 探 究 entrectinib 與 crizotinib 的相對療效。首先，與 crizotinib 比較死亡風險，發現 entrectinib 有降低死亡風險的傾向，在不同中樞神經轉移比例的情境下，風險比 (95% CI)分別為 0.471 (0.112 至 1.034)、0.504 (0.134 至 1.066)、0.609 (0.164 至 1.273)。
在無疾病惡化存活方面，不論是以 BICR 或研究者評估數據，皆無看出 entrectinib 優於 crizotinib 之處；以 BICR 評估時，兩藥品疾病惡化風險為相似(HR 接近 1)；
以研究者評估時，entrectinib 的治療甚至可能有更高的疾病惡化風險，尤其在假 設 PROFILE 1001 有 43.4%中樞神經轉移時，風險比(95% CI)為 1.535 (1.063 至 2.107)，並且達統計顯著差異。最後，考量兩藥品對於 ROS1 陽性 NSCLC 治療 的客觀反應率時，entrectinib 在假設不同情境下的數值均顯著比 crizotinib 高，這 顯示 entrectinib 可能更有效；客觀反應率在不同情境下分別為 81% vs 62%、81%
vs 62%、80% vs 62%；而勝算比(95% CI)則分別為 2.735 (1.365 至 8.566)、2.641 (1.318 至 7.686)、2.426 (1.219 至 7.017)。
安全性部分，與 crizotinib 相比，entrectinib 因不良事件而導致的中止治療機 率有較低的傾向，在假設不同情境之下，勝算比(95% CI)分別為 0.896 (0.231 至 1.910)、0.874 (0.250 至 1.826)、0.793 (0.290 至 1.444)，然由於此信賴區間範圍很 大，此部分的不確定性仍有待商榷。
(四) 醫療倫理
本案藥品無系統性收集之相關資訊可供參考；為彌補現有醫療倫理議題之不 足，於此摘述主要醫療科技評估組織評估報告(包括澳洲 PBAC 及英國 NICE)中 收集之病人及消費者意見。
1. 認為目前對於 ROS-1 陽性尤其伴隨腦轉移的非小細胞肺癌病人在治療的選 擇上仍未充足。
2. 針對 ROS1 陽性 NSCLC 病人，強調可取得替代治療選擇的必要性，特別是 在病人不適合或不耐受當前治療的情況下。