a. 目的與方法
此研究目的為進行 entrectinib 與其他 ROS1 融合陽性非小細胞肺癌替代療法 的間接比較。其以 crizotinib 和化學治療為參考品，透過系統性文獻回顧及可行 性 評 估 (feasibility assessment) ， 以 挑 選 出 進 行 匹 配 調 整 間 接 比 較 (Matching-adjusted indirect comparison, MAIC)的參考品相關試驗。基於已知的預 後/預測因素(prognostic/predictive factors)進行匹配，而情境分析(scenario analyses) 用於處理參考品試驗中未報告的干擾因子。
b. 納入的試驗與臨床指標選擇
共進行兩套系統性文獻回顧，分別針對(1) ROS1 融合陽性 NSCLC、(2) ALK 陽 性 NSCLCn， 以 篩選出與 entrectinib 進行間接比較之參考品 (crizotinib、
pemetrexed, platinum 並接續 pemetrexed 維持治療、化學治療[pemetrexed 或 docetaxel])的試驗證據，並以 entrectinib 的彙整分析(ALKA、STARTRK-1、
STARTRK-2)與之進行後續比較。
評估指標考量整體存活期(OS)、無惡化存活期(PFS)、客觀反應率(ORR)及因 不良事件(AEs)而中止治療比例；依評估指標彙整 entrectinib 與參考品進行間接 比較所納入之試驗及病人族群如表八。
c. 權重調整
整合過去文獻，最終以年紀、性別、美國東岸癌症臨床研究合作組織體能狀 態(ECOG)、抽菸史、納入試驗時的疾病狀態作為匹配(matching)的考量因素；當 與 crizotinib 相比時，額外考量先前治療史(未曾或曾接受治療)。另外，該研究假 設 ALK 或 ROS1 重組 NSCLC 病人，在其他特徵已被考慮的情況下，便不會影響 預後或治療反應。重新加權後的結果呈現於表九。
療效指標計算方面，針對整體存活率(OS)和無惡化存活期(PFS)計算了加權 後的 Kaplan-Meier 曲線，因此可以得到在既定的時間長度內的整體生存率及無 疾病惡化存活率；entrectinib 世代研究(cohort)和參考品文獻證據的風險比(HR) 使用加權後的 Cox 比例風險模型；客觀反應率(ORR)和因不良事件(AEs)而中止 治療比例使用加權後的勝算比(OR)。
n 考量 ROS1 融合陽性 NSCLC 病人族群資料有限，故基於 ALK 與 ROS1 激酶結構(kinase domain) 及臨床表現具相似性，當需要時，此研究將以 ALK 陽性病人族群證據作為替代(proxy)。
d. 情境分析
由於 crizotinib 之 PROFILE 1001 試驗未報告具中樞神經系統轉移的病人比 例，該研究假設了以下三種情境：情境 1：假設 PROFILE 1001 有 18.1%病人具 中樞神經系統轉移(參考 Wu et al. 2018 [34]數據)；情境 2：假設 PROFILE 1001 有 24.64%病人具中樞神經系統轉移(真實世界資料[real-world data, RWD]小組以 Flatiron 資料庫分析結果)；情境 3：假設 PROFILE 1001 在療效分析集有 43.4%
病人具中樞神經系統轉移，在安全性分析集有 50%病人具中樞神經系統轉移(採 用 entrectinib 彙整分析中的百分比)。
e. 療效指標結果(詳如表十) I. 整體存活期(OS)
在 entrectinib 與 crizotinib 的比較中，儘管缺乏統計學上的意義，但可以觀察 到 entrectinib 傾向有更好的趨勢。基於 MAIC 的 HR 結果，與 crizotinib 相比 entrectinib 可以降低死亡風險，風險比(95% CI)如下：情境 1：0.471 (0.112 至 1.034)；
情境 2：0.504 (0.134 至 1.066)；情境 3：0.609 (0.164 至 1.273)。
與 pemetrexed, platinum (含維持治療)相比，使用 entrectinib 治療可顯著降低 死亡風險(HR：0.478；95% CI：0.167 至 0.918)。
而與化學療法(pemetrexed 或 docetaxel)相比，entrectinib 同樣顯著降低死亡 風險(HR：0.434；95% CI：0.157 至 0.755)。
II. 無疾病惡化存活期(PFS)
在 PROFILE 1001 中，尚不清楚 PFS 為研究者評估(IA)還是 BICR，因此以 兩種情境單獨比較。假設採用 BICR，三種情境下的 HR 均接近 1，這表明 entrectinib 與 crizotinib 兩種療法的疾病惡化風險可能相似；風險比(95% CI)如下：
情境 1：0.939 (0.529 至 1.427)；情境 2：0.960 (0.561 至 1.448)；情境 3：1.046 (0.640 至 1.603)。當假定為 IA 時，entrectinib 治療比起 crizotinib 治療可能有更高的疾 病惡化風險；風險比(95% CI)如下：情境 1：1.286 (0.840 至 1.819)；情境 2：1.346 (0.902 至 1.863)；情境 3 (達統計顯著差異)：1.535 (1.063 至 2.107)。
關於 entrectinib 與 pemetrexed, platinum (含維持治療)的比較，entrectinib 的 無疾病惡化存活期中位數為 19 個月，pemetrexed, platinum 並接續 pemetrexed 維 持治療則為 8 個月，顯示 entrectinib 治療可顯著降低惡化風險，其風險比為 0.411 (95% CI：0.258 至 0.607) 。
與化學治療(pemetrexed 或 docetaxel)相比，entrectinib 亦顯著降低惡化風險
(HR：0.214；95% CI：0.137 至 0.306)。其中，entrectinib 病人的無疾病惡化存活 期中位數為 26.3 個月，而化療組為 2.8 個月。
III. 客觀反應率(ORR)
在 PROFILE 1001 中，三種不同中樞神經系統轉移情境下，entrectinib 的匹 配調整客觀反應率均顯著比 crizotinib 高，表明 entrectinib 可能更有效；勝算比 (95% CI)為：情境 1：2.735 (1.365 至 8.566)；情境 2：2.641 (1.318 至 7.686)；情 境 3：2.426 (1.219 至 7.017)。客觀反應率為：情境 1，81% vs 62%；情境 2：81%
vs 62%；情境 3：80% vs 62%。
在 ASCEND-4 中， 與 pemetrexed, platinum (含維持 治療 )(27%)相比，
entrectinib 的匹配調整後客觀反應率明顯更高(80%)。
最後，在 PROFILE 1007 中，與化學治療(20%)相比，entrectinib (73%)的客 觀反應率顯著更高。
f. 安全性結果(詳如表十一)
安全性評估中以 134 例病人評估因不良事件而中止治療的情形。
Entrectinib 與 crizotinib 相比，因不良事件而導致的經匹配調整後的中止治療 比例有較低的傾向；勝算比(95% CI)如下：情境 1：0.896 (0.231 至 1.910)；情境 2：0.874 (0.250 至 1.826)；情境 3：0.793 (0.290 至 1.444)。可看出估計的勝算比 信賴區間很大，因此認為此估計存在不確定性。
Entrectinib 與 pemetrexed, platinum (含維持治療)相比，兩種治療因不良事件 而中止治療發生率可能相似(OR：0.969；95% CI：0.424 至 1.695)，且有相似比 例的病人因 AEs 而中止治療(entrectinib：8.3%；pemetrexed, platinum (含維持治 療)：8.6%)。
Entrectinib 與化學治療相比，entrectinib (8.7%)比化療(9.8%)因不良事件中止 治療的比例低，然而結果沒有統計學上的意義。
g. 研究限制
總結作者提出關於此研究的限制，大致可分類為以下兩點：(1)匹配及校正 的誤差，主要由盛行率不高所致的樣本數太小、基期資訊不完整導致有些干擾因 素不能考慮(如：其他疾病)；(2)納入分析的數據相對尚不成熟，目前所發表的文 獻結果仍存在不確定性。
h. 結論
該分析顯示與 crizotinib 相比，entrectinib 可改善整體存活並顯著增加客觀反 應率，而無疾病惡化存活期和因不良事件而中止治療方面則無差異或僅有微小差 異。與 pemetrexed, platinum 及化學治療相比，entrectinib 與 OS，PFS 和 ORR 改 善相關。該結果認為 entrectinib 有作為 ROS1 融合陽性 NSCLC (包括中樞神經轉 移)病人新療法的潛力。
表八 建議作為 entrectinib 間接比較的參考品與試驗
療效指標 參考品/試驗註1 試驗研究族群
整體存活期(OS)
Crizotinib/ PROFILE 1001 ROS1 NSCLC Pemetrexed, platinum (含維持治療) / ASCEND-4 ALK+ NSCLC 化學治療(pemetrexed 或 docetaxel) / PROFILE 1007 ALK+ NSCLC 無 惡 化 存 活 期
(PFS)註2 Crizotinib/ PROFILE 1001 ROS1 NSCLC 無 惡 化 存 活 期
(PFS) BICR
Pemetrexed, platinum (含維持治療) / ASCEND-4 ALK+ NSCLC 化學治療(pemetrexed 或 docetaxel) / PROFILE 1007 ALK+ NSCLC
客觀反應率(ORR)
Crizotinib/ PROFILE 1001 ROS1 NSCLC Pemetrexed, platinum (含維持治療) / ASCEND-4 ALK+ NSCLC 化學治療(pemetrexed 或 docetaxel) / PROFILE 1007 ALK+ NSCLC
因不良事件(AEs) 中止治療比例
Crizotinib/ PROFILE 1001 ROS1 NSCLC Pemetrexed, platinum (含維持治療) / ASCEND-4 ALK+ NSCLC 化學治療(pemetrexed 或 docetaxel) / PROFILE 1007 ALK+ NSCLC
上述臨床試驗代碼：PROFILE 1001: clinicaltrials.gov number, NCT00585195; ASCEND-4: clinicaltrials.gov number, NCT01828099; PROFILE 1007: clinicaltrials.gov number, NCT00932893; ALKA-372-001: EudraCT number, 2012-000148-88; STARTRK-1: clinicaltrials.gov number, NCT02097810; STARTRK-2:
clinicaltrials.gov number, NCT02568267.
註1 PROFILE 1007：為隨機、開放式作業、第三期試驗，其中 172 人接受 crizotinib 治療；171 人接受化學 治療。PROFILE 1001 及 ASCEND-4 試驗資訊參見前述《澳洲 PBAC》及《英國 NICE》報告章節。
註2不確定 PROFILE 1001 研究中無疾病惡化存活期(PFS)是由研究者評估(IA)或盲性中央獨立評估委員會 (BICR)。
表九 以研究族群基期特性做權重計算及調整
介入 樣本數
(有效樣本數) 年紀(歲) 女性(%) ECOG (%)
未曾抽菸比例 (%)
未治療過比例 (naïve)(%)
第四期-中樞神 經系統轉移 Entrectinib vs crizotinib
情境 1：假設 PROFILE 1001 有 18.1%病人具中樞神經系統轉移(參考 Wu et al. 2018 [34]數據)
Entrectinib 53 53.55 64.15 11.32 58.49 13.21 43.40
Entrectinib 重新加權(reweighted) 53 (34.18) 55.00 56.60 1.89 75.47 13.21 18.10
Crizotinib 53 55.00 56.60 1.89 75.47 13.21 18.10
情境 2：假設 PROFILE 1001 有 24.64%病人具中樞神經系統轉移(RWD 小組以 Flatiron 資料庫分析結果)
Entrectinib 53 53.55 64.15 11.32 58.49 13.21 43.40
Entrectinib 重新加權(reweighted) 53 (37.33) 55.00 56.60 1.89 75.47 13.21 24.64
Crizotinib 53 55.00 56.60 1.89 75.47 13.21 24.64
情境 3：假設 PROFILE 1001 在療效分析集有 43.4%病人具中樞神經系統轉移；在安全性分析集有 50%病人具中樞神經系統轉移(使用 entrectinib 彙整分析中的百分比)
Entrectinib 53 53.55 64.15 11.32 58.49 13.21 43.40
Entrectinib 重新加權(reweighted) 53 (40.22) 55.00 56.60 1.89 75.47 13.21 43.40
Crizotinib 53 55.00 56.60 1.89 75.47 13.21 43.40
Entrectinib vs PEM, PLAT (含維持治療)
Entrectinib 53 53.55 64.15 11.32 58.49 5.66 43.40
Entrectinib 重新加權(reweighted) 53 (47.50) 54.00 60.96 5.88 65.24 2.67 33.16 PEM, PLAT (含維持治療) 187 54.00 60.96 5.88 65.24 2.67 33.16 Entrectinib vs 化學治療(pemetrexed 或 docetaxel)
Entrectinib 53 53.55 64.15 11.32 58.49 5.66 43.40
Entrectinib 重新加權(reweighted) 53 (36.09) 49.00 55.17 8.05 63.79 9.20 34.48
化學治療 174 49.00 55.17 8.05 63.79 9.20 34.48
縮寫：ECOG：Eastern Cooperative Oncology Group 美國東岸癌症臨床研究合作組織；RWD：Real-world data 真實世界數據。
表十 比較 entrectinib 與參考品的 OS、PFS、ORR
參考品(樣本數) 參考品 Entrectinib Entrectinib Entrectinib (reweighted) 效應大小 (Effect size)
OS 事件數 權重總和 事件數 中位數(月) (95% CI) HR (95% CI)
Crizotinib 情境 1 (53 人) 16 39.98 5.30 NR (NR 至 NR) 0.471 (0.112 至 1.034)
Crizotinib 情境 2 (53 人) 16 42.57 5.92 NR (NR 至 NR) 0.504 (0.134 至 1.066)
Crizotinib 情境 3 (53 人) 16 44.91 7.16 NR (NR 至 NR) 0.609 (0.164 至 1.273)
PEM, PLAT (含維持治療) (187 人) 59 49.83 7.56 NR (NR 至 NR) 0.478 (0.167 至 0.918)
化學治療(pemetrexed 或 docetaxel) (174 人) 47 42.26 6.80 NR (NR 至 NR) 0.434 (0.157 至 0.755)
PFS 事件數 權重總和 事件數 中位數(月) (95% CI) HR (95% CI)
Crizotinib – BICR 情境 1 (53 人) 26 39.98 16.39 26.326 (19.023 至 NR) 0.939 (0.528 至 1.427) Crizotinib – BICR 情境 2 (53 人) 26 42.57 17.28 26.316 (15.737 至 NR) 0.960 (0.561 至 1.448) Crizotinib – BICR 情境 3 (53 人) 26 44.91 18.05 19.023 (15.737 至 NR) 1.046 (0.640 至 1.603) Crizotinib – IA 情境 1 (53 人) 26 39.98 22.48 17.708 (15.507 至 NR) 1.286 (0.840 至 1.819) Crizotinib – IA 情境 2 (53 人) 26 42.57 24.32 17.511 (14.489 至 NR) 1.346 (0.902 至 1.863) Crizotinib – IA 情境 3(53 人) 26 44.91 27.05 15.507 (12.222 至 NR) 1.535 (1.063 至 2.107) PEM, PLAT (含維持治療) – BICR (187 人) 117 49.83 21.57 19.023 (15.737 至 NR) 0.411 (0.258 至 0.607) 化學治療(pemetrexed 或 docetaxel) (174 人) 134 42.32 20.26 26.316 (13.635 至 NR) 0.214 (0.137 至 0.306)
ORR 達反應人數 權重總和 達反應人數 客觀反應比例(%) OR (95% CI)
Crizotinib 情境 1 (53 人) 33 39.98 32.73 81.86 2.735 (1.365 至 8.566)
Crizotinib 情境 2 (53 人) 33 42.57 34.63 81.33 2.641 (1.318 至 7.686)
Crizotinib 情境 3 (53 人) 33 44.91 35.93 80.01 2.426 (1.219 至 7.017)
PEM, PLAT (含維持治療) (187 人) 50 49.83 40.08 80.44 11.270 (6.151 至 28.148)
化學治療(pemetrexed 或 docetaxel) (174 人) 34 43.26 31.73 73.36 11.337 (5.496 至 39.059)
縮寫：BICR: blinded independent central review (盲性中央獨立評估委員會); HR: hazard ratio (風險比); IA: investigator assessed (研究者評估); OR: odds ratio (勝算比); ORR:
objective response rate (客觀反應率); OS: overall survival (整體存活期); PFS: progression-free survival (無疾病惡化存活期)。
註 1：Crizotinib 情境 1 參考 NICE TA529, Wu et al. 2018 [34, 35]；Crizotinib 情境 2 參考 NICE TA529, Flatiron [35]；Crizotinib 情境 3 參考 NICE TA529, entrectinib 彙整分 析[28, 35]；PEM + PLAT (含維持治療)參考 Soria et al. 2017 [36]；化學治療參考 Shaw et al. 2013 [37]。
註 2：粗體數值為有統計顯著差異者。
註 3：OS、PFS (HR)效益大小<1 及 ORR (OR)效益大小>1 代表和參考品相比，結果偏好 entrectinib。
表十一 比較 entrectinib 與參考品的因不良事件而中止治療情形
參考品(樣本數) 參考品出現不良事件
(AEs)而中止治療，n (%)
Entrectinib 權重總和
Entrectinib 出現不良事件
(AEs)而中止治療，n (%) OR (95% CI) Crizotinib 情境 1 (53 人) 4 (7.54) 93.38 6.36 (6.81) 0.896 (0.231 至 1.910) Crizotinib 情境 2 (53 人) 4 (7.54) 101.63 6.77 (6.66) 0.874 (0.250 至 1.826) Crizotinib 情境 3 (53 人) 4 (7.54) 115.85 7.04 (6.08) 0.793 (0.290 至 1.444) PEM, PLAT (含維持治療) (187 人) 16 (8.56) 122.49 10.18 (8.31) 0.969 (0.424 至 1.695) 化學治療(pemetrexed 或 docetaxel)(174 人) 17 (9.77) 114.64 9.93 (8.66) 0.876 (0.383 至 1.618)
註：OR <1 代表和參考品相比，結果偏好 entrectinib。