細胞接受不同刺激後引起凋亡的路徑，主要有三大類(117)：
（一）外在路徑：死亡受體路徑（Death receptor pathway）
活化細胞膜上的death receptor：TNFR1 （tumor necrosis factor receptor），
CD95（Fas），TRAIL （TNF-releated apoptosis inducing ligand）。細胞膜上死亡受 體路徑則是經由活化細胞膜上Fas、TNFR-1 或 TRAIL receptor 等死亡受體與細 胞膜上的surface receptor 結合，釋放細胞凋亡訊號後開啟。細胞凋亡啟動後會直 接活化caspase cascade，而使細胞很快得走向凋亡。
1. TNFR1（tumor necrosis factor receptor 1）
TNF是由活化的巨噬細胞或感染反應生成的T細胞所產生的，TNF和細胞膜 表面的TNFR1結合後，會吸引TRADD（TNFR-associated death domain）結合至 receptor膜內的domain，進而活化caspase-8，致使細胞凋亡；另一方面，會吸引 RIP（receptor interacting protein）及TRAF2（TNF-associated factor 2）與之結合，
活化NF-κB促使細胞存活(118)。
2. Fas/FasL（CD95/CD95L）
Fas屬於TNF（tumor necrisis factor） receptor superfamily中type I膜蛋白，而 FasL為TNF receptor superfamily中typeⅡ膜蛋白，當Fas與FasL結合，會活化Fas receptor，並進行trimerization，並吸引FADD（Fas-associated death domain）結合 至receptor 位於細胞質中的domain；另一方面，FADD會進一步吸引多分子的 procaspase-8 形成的DISC（death-inducing signaling complex），此時procaspase-8
cytochrome c接著活化caspase-9和caspase-3最後使細胞apoptotic death(119, 120)。
圖五、Fas傳遞的凋亡路徑(121)
3. TRAIL（TNF-related apoptosis inducing ligand）(122)
TRAIL所造成的apoptosis路徑和Fas很相似，唯一跟Fas機制不太一樣的是 FasL的表現要T cell與NK cell的活化，而TRAIL的活化可以藉由許多組織刺激來 表現。
TRAIL 的 receptor 是 DR4 或 DR5，當 TRAIL 與 DR4 或 DR5 結合後會吸引
DR4/DR5 Death domain 結合，進而活化 caspase-8、10，而進行細胞凋亡反應。
而細胞膜上有兩種receptor 會與 DR4/DR5 競爭 TRAIL 的結合位置，就是 DcR1 與DcR2，當 TRAIL 與 DcR1 或 DcR2 結合後，則不會啟動細胞凋亡反應。
圖六、細胞膜表面受體凋亡路徑(123)
（二）內在路徑：粒腺體路徑（Mitochondrial pathway），直接進入細胞內引起粒 線體釋放cytochrome c。
引發細胞凋亡最具代表性的粒線體途徑(124)。細胞受到細胞內或細胞外的氧 化壓力（stress）如缺氧、放射性傷害及 DNA 損傷時，粒線體膜電位下降、孔道 會打開使 cytochrome c 由粒線體的 intermembrane space 釋放到細胞質，再與 Apaf-1（Apoptoic protease activating factor 1）、pro-caspase-9 結合成複合體 apoptosome，ATP 或 dATP 存在下進而活化 cacsapse-9，導致下游之 caspase-3、6、
7 等之活化，最後誘導細胞凋亡發生(125)。
1. Bcl-2 家族
影響粒線體膜電位最常見的就是 Bcl-2 家族，Bcl-2 家族蛋白在細胞凋亡過 程中扮演一個相當重要的角色，這一群蛋白質可分為促進凋亡分子（pro-apoptotic protein）：Bax、Bad、Bid、Bcl-xS、Bak、Bok、Diva、Bik、Hrk、Nip3、Nix 等。
以及抑制凋亡分子（anti-apoptotic protein）：Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Mcl-1、Nrl3、
A1/Bf1-1 兩大類。
這類蛋白質都含有BH（Bcl-2 homology）domains 如BH1、BH2、BH3 及 BH4，而促進凋亡蛋白如Bax、Bad至少含有一個BH3 domains；促進凋亡蛋白與
粒線體通透性的改變而致使cytocrome c或AIP（apoptosis incduced factors）外流
至細胞質(128)。此外，粒線體膜電位下降，粒線體孔洞打開造成大量的ROS聚積，
進而造成細胞傷害(129)，另外，cytochrome c釋放到細胞質時會與細胞質中dATP、
Apaf-1結合後活化caspase-9，進而引發細胞凋亡。而抗細胞凋亡的Bcl-2家族蛋
白，則是直接和Apaf-1 結合，抑制Apaf-1的活性；或經由穩定粒線體膜電位以 及其體積之恆定性，以防止cytochrome c、apoptogenic cofactor之外流，進而保護 細胞使其免於步上凋亡之途(130, 131)。
2. Caspase enzyme family
Apoptosis過程中，會活化一群蛋白水解酶（protease）來執行凋亡之動作。
即caspase（cysteine aspartyl-specific protease）是具有專一性的cysteine protease，
專門切割aspartic acid residues。Caspase 蛋白系列均具有相似的氨基酸序列、結 構和專一性，都是經非活化態的pro-caspase（約30-50 kDa）之裂解所致。這些 pro-caspase 包含三個主要的部位（domain）：NH2 terminal、large subunit、small subunit。Pro-caspase活化時必須先經由其他caspases 進行一連串蛋白分解，裂解 這些domain，移除pro-domain 和linker region，使得大、小subunit 結合形成複合 體 ， 成 為 活 化 態 的caspase(132)。Caspase 又 可 分 為 initiator caspase 和 effector caspase，initiator caspase受到外來或細胞內凋亡訊息傳遞活化後，在進一步活化 effector caspase。initiator caspase包含有caspase-2、8、9、10；而effector casapse 包含有caspase-3、6、7。於粒線體路徑中，cyrochrome c 釋出與Apaf-1結合，活 化caspase-9，進而活化caspase-3、6、7。結果造成細胞核膜蛋白（lamin）的分解、
PARP（poly（ADP-ribose）polymerase）裂解，PARP具有修復受損DNA的作用，
當caspase-3活化會裂解PARP，則會由116 kDa裂解成85 kDa，而失去修復功能。
以 及 活 化 的 casapse-3 會 將 ICAD （ Inhibitor of CAD ） 切 除 放 出 CAD
（caspase-activated Dnase），而造成DNA fragmentation，進而導致細胞凋亡。
（三）Caspase-independent
誘發內質網（ER:endoplasmic reticulum）釋放鈣離子，一般鈣離子會儲存在 內質網中，當死亡訊息或藥物刺激下，會促使鈣離子從內質網釋放出來，導致細 胞內鈣離子恆定（intracellular calcium homostasis）改變(133)，近來研究指出，鈣 離子會影響粒線體膜電位的消散，致使cytochrome c 釋出以及大量 ROS 產生，
而導致細胞凋亡(107)。
近來研究顯示，活性氧化物（reactive oxide species；ROS）在誘導細胞凋亡 過程中扮演一個重要的角色。並且近來許多文獻指出，ROS 會由粒線體所產生，
於呼吸鏈反應中產生大量的超氧陰離子(134)。ROS 會造成細胞 DNA 的損傷進而 誘導凋亡訊息傳遞。許多刺激像是 TNF-α或抗癌藥物，皆會刺激細胞產生 ROS 來誘導細胞凋亡(135)。ROS 的產生會使粒線體的通透性改變，以及導致粒線體的 膜電位下降(136)，促使粒線體凋亡路徑的發生。
圖七、粒線體凋亡路徑(121)