第四章 研究結果(一)
第一節 國民健康保險歸人檔
第四章 第四章
第四章 研究結果 研究結果 研究結果(一 研究結果 一 一) 一
第一節 第一節
第一節 第一節 國民健康保險歸人檔 國民健康保險歸人檔 國民健康保險歸人檔 國民健康保險歸人檔
一、結核病歷年盛行與發生特徵分布
從健保歸人檔之 1996 年世代族群，追蹤至 2003 年，可見結核病、
肺結核與肺外結核病的盛行率與新就診發生率有逐年顯著下降的趨勢(表 4-1~4-2、圖 4-1~圖 4-2)。而肺結核為結核病主要的類型(表 4-1~4-2)。結 核病年盛行率自 1996 年 (473 人/十萬人)逐年下降至 2003 年 (104 人/十 萬人) (表 4-1)。同樣地，結核病的新診治之年發生率自 1997 年 (246 人/
十萬人)至 2003 年 (65 人/十萬人)逐年的下降中，圖 4-3 中顯示年盛行率 與年發生率趨勢圖。且以 Poisson regression 分析趨勢，亦顯著地逐年下 降 (表 4-3)。
表 4-1. 1996~2003 年健保歸人檔世代資料之結核病盛行人數及盛行率 年份年份
年份年份 總人口數總人口數總人口數總人口數 結核病數結核病數結核病數結核病數 每十萬人每十萬人每十萬人每十萬人 肺結核病數肺結核病數肺結核病數 每十萬人肺結核病數 每十萬人每十萬人每十萬人 肺外結核病數肺外結核病數肺外結核病數 每十萬人肺外結核病數 每十萬人每十萬人 每十萬人
1996 168977 800 473 690 408 110 65
1997 165629 573 346 505 305 68 41
1998 164672 423 257 385 234 36 22
1999 163252 365 224 306 187 46 28
2000 161852 263 162 206 127 46 28
2001 161822 241 149 193 119 41 25
2002 160348 199 124 154 96 37 23
2003 157553 164 104 123 78 35 22
圖 4-1、1996~2003 年健保歸人檔世代資料之結核病盛行率
表 4-2. 1997~2003 年健保歸人檔世代資料之結核病新就診發生人數與發生率 年份年份年份
年份 總人口總人口總人口數總人口數數 結核病數數 結核病數結核病數 每十萬人結核病數 每十萬人每十萬人每十萬人 肺結核病數肺結核病數肺結核病數肺結核病數 每十萬人每十萬人每十萬人每十萬人 肺外結核病數肺外結核病數肺外結核病數肺外結核病數 每十萬人每十萬人每十萬人每十萬人
1996 168977 800
＊
690＊
110＊
1997 165629 408 246 358 216 61 37 1998 164672 281 171 252 153 29 18 1999 163252 212 130 176 108 37 23 2000 161852 163 101 130 80 33 20 2001 161822 155 96 123 76 27 17 2002 160348 127 79 102 64 23 14 2003 157553 103 65 76 48 25 16
*盛行數
圖 4-2、1997~2003 年健保歸人檔世代資料之結核病發生率
圖 4-3、歸人檔世代結核病年盛行率與年發生率趨勢比較圖
表 4-3. 1996~2003 年健保歸人檔世代資料結核病發生之趨勢檢定
表 4-5. 1997~2003 年健保歸人檔世代資料結核病發生趨勢檢定-性別分層分布 結核病
結核病 結核病
結核病(男性男性男性男性) 結核病結核病結核病結核病(女性女性女性女性) 年份
年份 年份
年份 總人口數總人口數總人口數總人口數 個數個數個數 每十萬人年個數每十萬人年每十萬人年每十萬人年 p value
﹡ ﹡ ﹡ ﹡
總人口數總人口數總人口數 個數總人口數 個數個數 每十萬人年個數 每十萬人年每十萬人年每十萬人年 p value﹡ ﹡ ﹡ ﹡
1996 84792 480 <0.0001@
84792 320 <0.0001@
1997 82944 248 299 82944 160 1931998 82402 153 186 82402 128 155 1999 81566 120 147 81566 92 113 2000 80674 88 109 80674 75 93 2001 80674 90 112 80674 65 81 2002 79787 75 94 79787 52 65 2003 78198 61 78 78198 42 54
* poisson regression
@TB 發生率隨年代呈現下降的趨勢
圖 4-4、1997~2003 年健保歸人檔世代資料性別結核病逐年發生率之趨勢
表 4-6 所顯示 1996~2003 年結核病依照年齡、地區和人口密度分布 計算平均每十萬人年結核病率之性別分布比，男性與女性年平均發生率 隨著年齡的增加而增加。年齡大於 40 歲以上的男性每年平均發生率介於 217 和 1643 人/十萬人年之間，高於女性的 181~739 人/十萬人年。30 歲 以下的族群當中，女性年平均發生率 (66 人/十萬人年) 高於男性 (49 人/十萬人年)。地區別中得知男性年平均發生率於南區 (253 人/十萬人 年)、東區 (353 人/十萬人年)與外島 (203 人/十萬人年)分別顯著高於 女性 (南區： 193 人/十萬人年、東區：277 人/十萬人年、外島：125 人 /十萬人年)。人口密度別中以低密度族群之男性年平均發生率 (263 人/
十萬人年)高於女性 (188 人/十萬人年)。
表 4-6. 1996~2003 年健保歸人檔世代結核病依年齡、地區和人口密度分布比較的性
多變項邏輯斯回歸分析 (表 4-7)，男性結核病發生危險是女性的 1.3 倍。與小於年齡 30 歲的民眾比較，結核病發生危險隨年齡層增加而增加，
勝算比從 30~39 歲的 2.45 (95% CI=2.08~2.89)，增加到 80 歲以上 12.7
(95% CI=10.3~15.8)。與北部民眾比較，南部(OR=1.45，95% CI=1.3~1.6)
及東部(OR=1.69，95% CI=1.25~2.28)民眾有較高的危險發生結核病。而
人口密度別經過調整後並沒發現顯著差異。
表 4-7. 1996~2003 年健保歸人檔世代罹患結核病之邏輯斯回歸分析
二、結核病患共病症分布與肝病之相關
表 4-8 為自 1996~2003 年經診斷為結核病患者，其罹患共病症之分 布，並繪圖六所示。根據結果顯示，糖尿病、心臟病、關節炎與高血壓 病患人數較其他疾病人數多，並隨著年份而下降。
表 4-8. 1996~2003 年健保歸人檔世代診斷為結核病者罹患之共病症分布 共病症共病症
共病症共病症 年份年份
年份年份 B/C 型型型型 肝炎肝炎
肝炎肝炎 糖尿病糖尿病 心臟病糖尿病糖尿病 心臟病心臟病心臟病 酒精性肝炎酒精性肝炎酒精性肝炎酒精性肝炎 痛風痛風痛風痛風 關節炎關節炎關節炎關節炎 高血脂症高血脂症高血脂症高血脂症 高血壓高血壓高血壓 高血壓 1996
※ ※ ※ ※
20 1254 323 10 23 633 136 3771997 20 391 175 4 28 330 66 149 1998 24 183 152 7 43 174 91 125 1999 19 64 119 12 74 115 61 87 2000 26 15 85 5 76 71 56 59 2001 34 18 71 8 75 72 54 57 2002 18 4 63 6 42 60 44 57 2003 15 4 48 8 40 55 45 40
※
※
※
※
盛行數圖 4-5、1996~2003 年健保歸人檔世代診斷為結核病者罹患共病症分布圖
診斷為結核病患前後，罹患肝病以及其他共病症的罹患人數如表 4-9
結核病患者在接受結核病治療期間罹患非酒精性肝炎之人口學資 料的分析中 (表 4-10)，男性結核病患者罹患非酒精性的肝病佔有 38.8％
(449 人)，女性有 34.8％ (291 人)，男性結核病患者罹患非酒精性肝炎比 女性高並沒有顯著的差異。各年齡層罹患非酒精性肝病的分布有明顯的 差異，年齡介於 40 至 69 歲診斷為結核病患者罹患非酒精性肝病佔 40％
以上。而地區別與人口密度別並沒有顯著差異。經多變項邏輯斯迴歸分
析則顯示(表 4-11)，男性結核病患罹患非酒精性肝病的危險為女性患者
1.05 倍但不顯著，與年齡小於 30 歲的族群比較，30-40 歲結核病患罹患
非酒精性肝病的勝算比從 1.92 (95％ CI=1.32~2.80)增加至 50-60 歲 2.87
(95％ CI=1.96~4.18)，而年齡層介於 60-70 與 70-80 歲的族群中罹患非酒
精 性 肝 病 的 危 險 分 別 為 2.20 (95 ％ CI=1.51~3.20) 、 2.21 (95 ％
CI=1.47~3.32)。與北區的族群比較，南區病患罹患非酒精性肝病之粗危
險為 1.25 (95％ CI=1.01~1.55)，經過校正後，地區別與人口密度別均無
顯著差異。
表 4-10. 1996~2003 年健保歸人檔世代結核病患罹患非酒精性肝病之人口學分布(肝 病含急性與慢性非病毒性肝病)
＊
chi-square test a:表 4-11. 1996~2003 年健保歸人檔世代結核病患罹患非酒精性肝病之邏輯斯回歸分
健保歸人藥事檔的資料為 1997~2002 年，經診斷為結核病後，接受 藥物治療的狀態顯示於表 4-12，有使用藥物治療的結核病人有 549 人(40.5
％)，沒使用藥物治療的有 806 人(59.5％)。性別方面，男性(351 人，44.9
％)有接受藥物治療的比率多於女性(198 人，34.5％)；年齡介於 60~80 歲
的人有接受藥物治療的比率較其他年齡層要高；中部以及南部比其他地
區接受藥物治療的比率要高。而人口密度別方面在接受藥物治療狀態上
並沒有顯著差異。
表 4-12. 1997~2002 年健保歸人檔世代結核病患服用藥物之人口因子比較
＊
chi-square test a:診斷為結核病之後患有非酒精性肝病和共病症的相關如表 4-13 所 示，各共病症罹患非酒精性肝病之粗勝算比皆有顯著差異，經過校正各 共病症、性別與年齡後，患有 B 型/C 型肝炎者得非酒精性肝病之危險是 沒患有 B 型/C 型肝炎者的 5.80 倍 (95％ CI=3.87~8.68)，患有高脂血症、
痛風、關節炎、糖尿病、心臟病等得非酒精性肝病之危險是沒患有其疾 病的倍數分別為 2.04 (95％ CI=1.60~2.60)、1.45 (95％ CI=1.12~1.88)、
1.68 (95 ％ CI=1.33~2.12) 、 1.44 (95 ％ CI=1.05~2.00) 、 1.39 (95 ％
CI=1.11~1.75)。以年齡分層得知 35~59 歲的結核病人得非酒精性肝病的
危險是小於 35 歲的 1.40 倍(95％ CI=1.06~1.86)。且有接受抗結核藥物治
療的病人得非酒精性肝病是沒治療的 1.32 倍 (95％ CI=1.03~1.73)。
表 4-13. 1996~2003 年健保歸人檔世代診斷為結核病後患有非酒精性肝病和共病症
Crude OR(95%CI) Adjusted OR
@
(95%CI)35-59(versus<35) 424/365 321/122 2.26 (1.76-2.91)
﹡﹡
1.40 (1.06-1.86)﹡
>60(versus <35) 464/365 297/122 1.92 (1.49-2.46)
﹡﹡
0.86 (0.61-1.19)表 4-14 呈現的為診斷肺結核後患有非酒精性肝病和共病症狀態勝算
比的情況，粗勝算比中除了性別以及治療狀態沒有顯著，其餘皆達顯著
危險比。經過校正後，患有 B 和 C 型肝炎共病之結核病患比罹患其他共
病症得非酒精性肝病的危險是最高為 5.65 倍 (95％ CI=3.62~8.79)。男性
是女性的 1.17 倍但不顯著。而診斷為其他類型結核病後患有非酒精性肝
病和共病症相關的勝算比經校正過後(表 16)，曾患有 B 和 C 型肝炎之結
核病人其後得非酒精性肝病危險是 7.28 倍 (95％ CI=2.61~20.2)，患有高
血脂症與糖尿病者得非酒精性肝病的危險也有一倍以上。
表 4-14. 1996~2003 年健保歸人檔世代診斷為肺結核後患有非酒精性肝病和共病症
表 4-15. 1996~2003 年健保歸人檔世代診斷為其他類型結核後患有非酒精性肝病
Crude OR(95%CI) Adjusted OR
@
(95%CI)B 和和和 C 型肝炎和 型肝炎型肝炎 型肝炎
(三)1997 至 2002 年結核病患者服用抗結核病藥物之情況
根據健保歸人檔之藥事檔編碼資料分析得知(表 4-16)，結核病患有服 用 INH 發生非酒精性肝病的有 39.8％ (97 人)，沒有服用的發生非酒精性 肝病的有 32.2％ (295 人)，服用 INH 發生非酒精性肝病有顯著差異。同 樣地，服用 EMB 發生非酒精性肝病的有 38.0％ (156 人)，沒有服用的發 生非酒精性肝病的為 31.5％ (236 人)，其產生非酒精性肝病也有顯著差 異。同時服用 EMB 與 INH 產生非酒精性肝病的有 43.7％ (107 人)，沒有 服用的發生非酒精性肝病的有 31.1％ (285 人)、服用 RIF 的有 42.6％ (106 人)，沒有服用的發生非酒精性肝病的有 31.4％ (286 人)、同時服用 RIF 與 INH 的有 39.8％ (109 人)，沒有服用的發生非酒精性肝病的有 31.9％
(283 人)、服用 PZA 的有 44.5％ (77 人)，沒有服用的發生非酒精性肝病
的有 31.9％ (315 人)，這些藥物發生非酒精性肝病皆有顯著的差異。而
服用其他組合性藥物如：RIF_INH_PZA (93 人，38.6％)、INH_EMB_RIF
(33 人，43.4％) 與 INH_EMB_RIF_PZA (91 人，39.1％)，其產生非酒精
性肝病的影響並不顯著。
表 4-16. 1997~2002 年健保歸人檔世代結核病患服用藥物產生非酒精性肝病情況(肝
用抗結核病藥物之粗勝算比於表 4-17 所示，有服用 INH 結核病患其 產生非酒精性肝病的 crude OR 是沒服用 INH 病患的 1.39 倍 (95％
CI=1.04~1.86)。有服用 EMB 病患產生非酒精性肝病之 crude OR 是沒服 用 EMB 病患的 1.33 倍 (95％ CI=1.03~1.71)。有服用 PZA 或 RIF 產生非 酒精性肝病的 crude OR 其分別為沒服用的 1.71 倍 (95％ CI=1.23~2.38)、
1.62 倍 (95％ CI=1.62~2.16)。同時服用 EMB 與 INH 的病患產生非酒精 性肝病的 crude OR 是沒同時服用的 1.71 倍(95％ CI=1.28~2.29)。同時服 用 RIF 與 INH 的病患產生非酒精性肝病的 crude OR 為沒同時服用此複合 藥物的 1.41 倍 (95％ CI=1.06~1.86)。而服用其他抗結核病組合性藥物 如：RIF_INH_PZA、INH_EMB_RIF、INH_EMB_RIF_PZA 等發生肝病之 crude OR 分別為 1.30 (95％ CI=0.97~1.75)、1.55 (95％ CI=0.97~2.48)、
1.33 (95％ CI=0.99~1.79)，並無顯著的影響。
表 4-17. 1997~2002 年結核病患服用抗結核藥物產生肝病之單變項邏輯斯回歸分析
將組合性的結核病藥物經多變項邏輯斯迴歸分析(表 4-18)，並校正了
性別及年齡後，有服用 INH 之結核病患產生非酒精性肝病的 OR 是沒服
用 INH 病患的 1.34 倍 (95％ CI=1.00~1.80)，有服用 PZA 之結核病患產
生非酒精性肝病的 OR 是沒服用的 1.67 倍 (95％ CI=1.20~2.33)，有服用
RIF 之 病 患 產 生 非 酒 精 性 肝 病 的 OR 是 沒 服 用 的 1.56 倍 (95 ％
CI=1.17~2.09)，同時服用 EMB+INH 的病患產生非酒精性肝病的 OR 是沒
服用此組合的 1.63 倍 (95％ CI=1.22~2.18)，服用 RIF+INH 組合的病患
產 生 非 酒 精 性 肝 病 的 OR 是 沒 服 用 此 組 合 的 1.35 倍 (95 ％
CI=1.02~1.80)，其餘複合性藥物均無顯著的影響。分析非酒精性肝病病
患服用抗結核病藥物之性別與年齡別的比較當中(表 4-19)，發現服用
EMB+INH 之非酒精性肝病患者於性別上有顯著差異，男性非酒精性肝病
病人(73 人，70.2％)服用此組合性藥物比女性(34 人，29.8％) 非酒精性肝
病病人多，其他藥物無顯著的差別。肝病患者在各年齡層中服用各種類
型抗結核藥物並無顯著差異。
表 4-18. 1997~2002 結核病患服用抗結核藥物產生肝病之多變項邏輯斯回歸分析(肝
表 4-19. 1997~2002 結核病患罹患非酒精性肝病服用抗結核藥物之性別與年齡別的 比較(肝病含急性與慢性非病毒性肝病)
＊
chi-square testEH：EMB(Ethambutol)+INH(Isoniazid)
表 4-19. 1997~2002 結核病患罹患非酒精性肝病服用抗結核藥物之性別與年齡別的 比較(肝病含急性與慢性非病毒性肝病) (續)
結核病藥物結核病藥物結核病藥物結核病藥物
HER HERZ
性別 性別性別
性別 無 有
p value
＊ ＊ ＊ ＊
無 有
p value
＊ ＊ ＊ ＊
男 211 23 0.22 175 59 0.308女 148 10 126 32
年齡層 年齡層年齡層
年齡層 0.26 0.78
<30 33 5 29 9
30-40 59 4 52 11
40-50 62 5 50 17
50-60 63 5 48 20
60-70 70 4 57 17
70-80 59 6 51 14
>80 13 4 14 3
＊
chi-square testHER：INH(Isoniazid)+EMB(Ethambutol)+RIF(Rifampin)；
HERZ：INH(Isoniazid)+ EMB(Ethambutol)+RIF(Rifampin)+PZA(Pyrazinamide)
表 4-20 為男性結核病患服用抗結核病藥物產生非酒精性肝病的情
況，服用 INH、RIF、EMB_INH 或 RIF_INH 等藥物均有顯著的產生非酒
精 性 肝 病 ， 而 服 用 INH 、 RIF 、 PZA 、 EMB_INH 、 RIF_INH 、 或
INH_EMB_RIF_PZA 等藥物其得肝病的 crude OR 是沒服用之一點多倍
(表 4-21)。進一步校正年齡後(表 4-22)，結果發現有服用 INH、PZA、RIF
或同時有服用 EMB+INH 產生非酒精性肝病的 OR 仍然是顯著沒服用該
藥物的 1 點多倍。
表 4-20. 男性結核病患服用抗結核藥物與非酒精性肝病之相關
＊
chi-square test表 4-21. 男性結核病患服用抗結核藥物之非酒精性肝病單變項邏輯斯回歸分析(肝
＊
univariate logistic regresstion表 4-22. 男性結核病患服用抗結核藥物之非酒精性肝病年齡校正多變項邏輯斯回歸
＊
logistic regression 校正:年齡而女性結核病患服用抗結核藥物和非酒精性肝病之相關如表 4-23，
只有服用 PZA 這藥物之肝病狀態是有顯著的差異，以單變項邏輯斯回歸 分析(表 4-24)，發現服用 PZA 藥物之非酒精性肝病之 crude OR 是沒服用 藥物的 1.84 倍 (95％ CI=1.07~3.17)。有服用 RIF+INH 或 EMB+INH 之 非 酒 精 性 肝 病 crude OR 是 沒 服 用 的 分 別 是 1.46 倍 ( 95 ％ CI=1.03~2.09)、1.77 倍 (95％ CI=1.23~2.54)。進一步校正年齡(表 4-25)，
顯示有服用 INH、PZA、RIF、同時服用 EMB+INH 或 RIF+INH 等組合性
藥物產生非酒精性肝病之 OR 是沒服用該藥物的 1 點多倍，均達顯著意
義。
表 4-23. 女性結核病患服用抗結核藥物和非酒精性肝病之相關(肝病含急性與慢性
＊
chi-square test表 4-24. 女性結核病服用抗結核藥物之非酒精性肝病單變項邏輯斯回歸分析(肝病
＊
logistic regression表 4-25. 女性結核病服用抗結核藥物之非酒精性肝病年齡校正多變項邏輯斯回歸分
＊
logistic regression 校正:年齡第五章 第五章 第五章
第五章 討論 討論 討論(一 討論 一 一) 一
根據國民健康保險資料分析結果可發現，1996~2003年男女性的結核 病盛行率與發生率均逐年下降。男性(1315人)罹患結核病的人數比女性 (934人)多，男性(OR:1.19，95％CI：1.19-1.42)及年紀越大(＞70歲，OR：
12.8，95％CI：10.8-15.1)越有較高的危險性罹患結核病，這與其他研究
一致 63,64 ，可能隨著年紀越大免疫系統降低有關，也與無家可歸的遊民，
藥物與酒精濫用者有關 9 。歸人檔的區域分類是根據就醫的地理位置而劃 分，地區別以南區(OR：1.45，95％ CI：1.30-1.63)與東區(OR：1.69，95
％ CI：1.25-2.28)罹患結核病的危險性較高，可能為當地就醫民眾是高傳 染性地區，有較多人就醫的原因，但此區域並不能完全的反應出病人所 居住的地方。
根據行政院務衛生署統計資料顯示如表5-1，1999~2003年通報結核病
確定病例大約為15萬人左右，與健保歸人世代資料的結核病發生率比較
如圖5-1所示。1999~2001年期間，健保歸人資料結核病發生率高於衛生署
統計資料；2002~2003年健保歸人資料與衛生署資料的結核病發生率很相
近。健保資料發生率較高的可能原因為醫師診斷病人有疑似結核病狀況
時，即通報為結核病患者進而導致有高發生率的情形。
表 5-1. 1999~2003 年比較衛生署與健保歸人資料之結核病發生率 衛生署資料
衛生署資料 衛生署資料
衛生署資料 健保歸人資料健保歸人資料健保歸人資料健保歸人資料 年份年份
年份年份 結核病確定人數結核病確定人數結核病確定人數 結核病確定人數 總人口數總人口數總人口數 總人口數 每十萬人每十萬人每十萬人每十萬人 結核病發生人數結核病發生人數結核病發生人數 結核病發生人數 總人口數總人口數總人口數 總人口數 每十萬人每十萬人每十萬人 每十萬人 1999 12,344 22,092,387 56 212 163,252 130 2000 15,767 22,276,672 71 163 161,852 101 2001 14,486 22,405,568 65 155 161,822 96 2002 16,758 22,520,776 74 127 160,348 79 2003 14,074 22,604,550 62 103 157,553 65
圖 5-1、1999~2003 年衛生署與健保歸人資料結核病發生率比較圖
比較各國結核病發生率的研究結果顯示 65 ，非洲人的結核病發生率最 高(343/十萬人年)，東南亞人次之(181/十萬人年)，歐洲人(50/十萬人年)，
美洲人最低(39/十萬人年)。除了先天遺傳種族因素差異可能影響發生率 之外，愛滋病的感染以及政府衛生保健系統、防治結核病措施也是不容 忽視的影響因子。尤其是在非洲，愛滋病毒是1990年以來造成結核病上 升的重要因素 3,66 。
國人結核病患者男性多於女性，具非酒精性肝病也是以男性的勝算
比較高(OR=1.20，95% CI=0.97-1.48)。有些研究顯示女性為可能會增加肝 毒性發生的危險因子之一 52,53,54 ，但並沒有達到統計上的顯著意義。而其 他兩項研究卻顯示出女性並沒有增加肝毒性的風險 55,56 。年齡以 30~79 歲 分布的結核病患者產生非酒精性肝病的危險比是小於 30 歲以下病患的 2 倍多，此研究與 YEE 等人 51 的研究一致，隨著年齡的增加而有發生肝毒 性的風險。共病症方面，結核病患者本身患有 B/C 型肝炎者發生非酒精 性肝病的危險比是沒患有 B/C 型肝炎者的 5.80 倍(95％ CI:3.87-8.68)，這 與其他研究一致 54,55,57,58,59,60 。
1997~2002 年結核病患服用抗結核病藥物發生非酒精性肝病的情況 中顯示出有服用 INH、EMB、RIF 或 PZA 以及同時服用 RIF-INH 或 EMB-INH 組合藥物經校正性別與年齡後，發生非酒精性肝病的危險比是 沒服用該藥物的 1 點多倍，皆達到顯著上統計的意義，本研究結果也與 其他各項研究的結果一致 29,30,31,41,43,46 。表 5-2 顯示 1997~2002 年期間無接 受藥物治療的紀錄，隨著年份的增加，無接受藥物治療的人數跟著減少。
結核病患者未接受藥物治療紀錄的可能原因為初診斷為疑似或是可能結
核病病例時即被通報，進一步檢驗細菌培養後，排除結核病感染，所以
會有此既診斷為結核病而無用藥紀錄的情況發生。
表 5-2. 1997~2002 年健保歸人世代結核病患者未接受藥物治療的情形
年份 未接受藥物治療的人數(％)
1997 263(32.6) 1998 146(18.1) 1999 106(13.2) 2000 113(14.0) 2001 91(11.3) 2002 87(10.8)
第 第 第
第六 六 六 六章 章 章 章 研究方法 研究方法 研究方法(二 研究方法 二 二) 二
第一節 第一節
第一節 第一節 研究設計 研究設計 研究設計 研究設計
第二部分以中華民國防癆協會之胸腔科診斷為結核病確定病例之病 人為對象，進行前瞻性世代研究，探討特定的結核病藥物及用量對於結 核病病患導致 DILI(drug induced liver injury)的機率與程度的差異，並根 據病患的人口特徵、過去病史及用藥史，找出其他可能的相關因子。
第二節 第二節
第二節 第二節 研究對 研究對 研究對象 研究對 象 象 象
以現階段接受結核病治療的病人為對象的前瞻性研究。以病歷查閱 紀錄的方式進行資料蒐集。
(一)對象來源：
病人來源為民國 94 年 1 月至民國 96 年 1 月間前往中華民國防癆協
會之胸腔科接受結核病治療的新病患。結核病的診斷以痰抹片呈現結核
菌陽性反應或痰液培養成陽性為主，抹片檢查不明者均需做培養。兩者
皆陰性則以放射線檢查及臨床症狀來判斷。由臨床醫師診斷確定為結核
菌檢驗為陽性者後，並開始使用抗結核病藥物病患且經過醫師和患者同 意，才納入本研究以進行病歷資料的分析引用。
(二)本研究之排除條件
收入本研究之對象若有以下情況則予以排除：
(1)培養證實為非結核性分枝桿菌(non-M tuberculosis)感染的病人。
(2)未按時服用抗結核藥物或服用抗結核藥物之後未定期接受肝功能指數 監測，因此而無法判讀肝功能指數變化情況的病人。
(3) 在服用抗結核藥物之起始點檢查發現有肝硬化、慢性肝病或急性肝 炎、或有嚴重腎及心臟病的病人。
(三)本研究之納入條件
初步納入本研究之臨床實例，經篩選決定可採用的實例須符合以下 所列情況則予以納入。
(1).於 2005 年 1 月至 2007 年 1 月共 2 年間，曾於台北市中華民國防癆協 會第一胸腔病防治所接受抗結核病藥物治療的處方且確定為結核病 (tuberculosis)。
(2).服用抗結核病藥物需為 1 週以上。
(3).服用抗結核病藥物後，曾接受過肝功能生化值檢驗，並有檢驗報告紀
錄於病歷上。
(4).病歷上清楚紀錄病人服用抗結核病藥物使用劑量與頻率以及日期。
(三)肝功能監測
中華民國防癆協會自去年 2006 年開始對新診斷為肺結核的病人在給
藥治療之前起以及開始給藥之每兩週或一個月檢查一次肝功能，之後醫
師會依照病患狀況為病人作不定期檢查，觀察藥物治療對肝功能的影
響。如果病人發生肝毒性，則由醫師依照病患的治療情況與肝毒性嚴重
程度，決定是否停止藥物治療。
圖 6-1、於門診就診病患之肝功能監測流程圖
(四)肝毒性判定
肝毒性的判定由醫師負責。病人診斷為確定病例時，在使用抗結核 藥 物 治 療 之 前 即 先 檢 驗 肝 功 能 指 數 作 為 起 始 點 的 數 據 ， 檢 查 包 括 GOT(AST)、GPT(ALT)、尿酸(uric acid)、總膽紅素(total bilirubin)、白血 球、紅血球等等。在起始點檢查發現有肝硬化、慢性肝病或急性肝炎、
確定診斷為結核病
治療前肝功能檢測
開始使用抗結核藥物治療
每兩週或每個月一次肝功能檢測
發現有肝毒性之臨床症狀或肝功能異常時，(每月或 兩 週 驗 一 次 肝 功 能 ), 以 及 病 毒 學 血 清 檢 查
ALT<2N 且沒有臨床症狀時, 繼續用藥,密集檢測肝功能
ALT<2N 且有臨床症狀或 ALT>2.5N 時,停止用藥,密集檢測肝功能
恢復正常值後，每個月一次肝功能檢測
或有嚴重腎及心臟病的病人即予以排除。在治療期間每隔兩週或一個月
至少提供一次肝功能檢查，比較 GOT、GPT 及 total bilirubin 的變化。本
研究採較嚴格的方式，根據，相較於 GPT 起始點數據，達 2 倍以上正常
值即算為有肝損傷的病人。
第三節 第三節
第三節 第三節 研究工具的擬定 研究工具的擬定 研究工具的擬定 研究工具的擬定
一、醫院病歷資料
資料收集以病歷查閱紀錄方式進行，採用的資料來自台北市中華民
國防癆協會第一胸腔病防治所，以回溯性(retrospectively)研究自 2005 年 1
月至 2007 年 1 月共兩年間接受肺結核藥物治療(antituberculosis therapy)
臨床病例，並以個案紀錄表重新整理病患的相關資料。所有數據文件均
由專人輸入電腦資料庫存檔。之後利用 Logistic regression 計算病患於接
受結核病藥物治療後，各危險因子之危險比(Odds ratio)。
第四節 第四節
第四節 第四節 資料收集過程 資料收集過程 資料收集過程 資料收集過程
一、醫院病歷資料
本研究所收集之研究對象，源自於台北市中華民國防癆協會第一胸 腔病防治所，由研究人員藉由病歷記載方式每週收錄病人之基本資料，
紀錄病患之處方藥品、主要診斷、及抽血檢查日期、檢查結果，主要以 觀察肝毒性發生與判讀其與抗結核藥物的相關性的主要依據。研究收納 防癆協會病患之資料記錄之民國 94 年 1 月至 96 年 1 月為止。
(1)病患基本資料
包括年齡、性別、身高、體重、血壓、教育程度、婚姻狀態、職業、
結核病史、及其他共病症。
(2)處方藥物
包括結核藥物用藥品項的種類、使用劑量、使用結核病藥物開始至 結束日期。
(3)肝功能相關生化檢驗值
病患餘開始使用抗結核藥物治療之前以及治療期間，所作之血液生
化值，包含 GOT(AST)、GPT(ALT)、Total-Bilirubin、
r-glutamyltranspeptidase(r-GT)等指數，以觀察肝功能指數變化情況。
(4)其他相關血液檢驗值
腎功能相關檢驗值：BUN、Creatinine 以及 Uric acid (UA)；以及血 球檢驗值：WBC、RBC、Hb 及 Platelet。
(5)肝毒性發生情形
肝毒性發生時所觀察之相關臨床症狀，如：疲倦、腹脹、噁心、嘔 吐、腹部不適、食慾不振及黃疸等，並佐以肝功能相關生化值的變化來 判定是否為肝毒性的發生。
(6)臨床醫師對於肝毒性的處理
觀察醫師對於病患發生肝毒性時的處理方式，其包括是否進行抗結 核藥物之停用或調整藥物劑量、改用其他抗結核藥物、停用藥物的種類、
停用後是否重新投藥等相關處理。
第五節 第五節
第五節 第五節 資料統 資料統 資料統 資料統計與分析 計與分析 計與分析 計與分析
一、病人基本資料分析
包括性別、年齡、身體質量指數(BMI，體重/身高 2 ，kg/m 2 )、抽菸習 慣、及治療前其他共病症(慢性肝病:肝硬化、B/C 型肝炎感染、高血壓、
糖尿病等)，以百分比或平均數±標準差等方法進行描述性統計。
二、抗結核病藥物引起肝損傷分析
使用抗結核藥物之組合是指病患開始進行結核病治療時之藥品組 合。而懷疑導致肝損傷之藥品組合則是指病患在發生肝損傷前所使用的 藥品組合、或經由停用某種藥品種類後肝損傷情況得到緩解來判定之。
各類型抗結核病藥物使用的劑量，則以病人每天使用單位劑量(mg/day) 計算之，並以平均數±標準差進行描述性統計分析
三、危險因子
以相關文獻中所提及之危險因子：年齡、性別、BMI、慢性肝病以 及抗結核病藥物組合等，作為本研究分析之參考。以 independent t test、
Chi-square test、Fisher’s exact test 比較發生肝損傷與未發生肝損傷病人間
之基本資料及抗結核病藥物使用劑量，並以 logistic regression 計算 odds
ratio 及其 95%信賴區間來檢定各因子的影響力，以判定其是否為顯著危
險因子。
四、 引起肝損傷發生的可疑抗結核病藥物之分析
觀察改用其他抗結核病藥物或停用藥物後，病人肝功能變化的情
況，將引起肝損傷的可疑抗結核藥物，以人次數及百分比做描述性統計。
第 第 第
第七 七 七 七章 章 章 章 研究結果 研究結果 研究結果(二 研究結果 二 二) 二
第一節 第一節
第一節 第一節 中華民國防癆協會病歷資料 中華民國防癆協會病歷資料 中華民國防癆協會病歷資料 中華民國防癆協會病歷資料
一、研究對象基本資料分析
根據中華民國防癆協會病歷資料，從民國九十四年一月至民國九十 六年二月止，在中華民國防癆協會門診就醫，被診斷為結核病並使用抗 結核藥物之病患共有 288 位。依所設定之排除條件不予收納之病人數計 51 人，故最後納入分析之病人數為 237 人，其排除原因及病人數列於表 7-1。
表 7-1. 94~95 年期間不符合本研究分析之原因及病人數
排除條件 病人數 (人)
1.使用抗結核藥物後未抽血監測肝功能生化值 47
2.抗結合藥物使用少於一週 2
3.於治療及追蹤期間無法判定肝功能變化 2
總排除人數 51
表 7-2 為所收納本研究分析之全部病人基本資料。男性有 137 人 (57.8％)，女性有 100 人(42.2％)。平均年齡為 47.4 歲，教育程度為小 學以下佔 36.1％，而 BMI 狀態介於 18.5~24kg/m 2 有過半(146，61.6％)，
目前仍有吸菸者有 91 人(41.2％)，而完成整個療程者有 172 人(72.6
％)，剩餘 65 位中有 23 人仍在治療中，21 人轉出，14 人改診斷，3 人死
亡，4 人失去追蹤。
將所排除本研究的病人與納入本研究之病人比較其基本資料如表
表 7-3. 排除病人與納入病人之基本資料比較(續)
表 7-4. 納入本研究所有研究對象(237 位)之基本資料-性別分布(續)
所納入分析的病人中，使用抗結核病藥物組合人次數如圖 7-1 所示，
以及表 7-5 所呈現的為病人於治療期間各月份所使用藥物組合之人次 數。其中以使用 INH、EMB、RIF 及 PZA 四種組藥物組合(HERZ)的病人 次數最多，共 904 人次(佔 47％)，其次為使用 INH、EMB 與 RIF 三種藥 物組合(HER)共 662 人次(佔 35％)。使用其他組合藥物如 INH 及 RIF(HR) 組合藥物有 183 人次(佔 10％)而使用 INH、RIF 及 PZA 三種藥物(HRZ) 有 86 人次(佔 5%)。由於使用 HERZ 及 HER 兩種藥物組合的病人約佔納 入本研究分析病人的 82％，而且此兩種藥物組合的差別主要在 PZA 的使 用與否，因此在討論藥物的影響時，只選擇使用這兩組藥物組合的病人 做比較，以期獨立出使用 PZA 對肝損傷發生的影響。
圖 7-1、所收入病患於治療期間所使用藥品組合之人次數分布圖
表 7-5. 所收入病患於治療期間所使用藥物組合之人次數
SCHPZE HERZ HER HRZ HR CHE SCHEZ CHEZ
總用藥人次數 3 904 662 86 183 13 4 11
第一週用藥人次數 0 227 9 0 0 0 0 0
1M 用藥人次數 0 214 8 6 1 0 0 0
2M 用藥人次數 0 177 24 13 2 0 0 1
3M 用藥人次數 0 115 71 12 9 0 0 1
4M 用藥人次數 0 62 94 15 24 0 0 1
5M 用藥人次數 1 33 102 16 32 0 0 1
6M 用藥人次數 1 26 102 8 39 2 0 1
7M 用藥人次數 1 17 84 6 27 2 0 1
8M 用藥人次數 0 10 55 6 14 2 1 0
PHZ SCE SHZ CHZ SER SE KR CHR
總用藥人次數 1 2 4 12 5 5 8 3
第一週用藥人次數 0 0 0 0 0 0 0 0
1M 用藥人次數 0 0 0 0 0 0 0 0
2M 用藥人次數 0 0 0 0 0 0 0 0
3M 用藥人次數 0 0 1 0 1 0 1 0
4M 用藥人次數 0 0 1 0 1 0 1 0
5M 用藥人次數 1 2 1 0 0 1 1 0
6M 用藥人次數 0 0 1 0 0 1 1 1
7M 用藥人次數 0 0 0 1 0 2 1 1
8M 用藥人次數 0 0 0 1 0 0 0 1
S：Streptomycin、 C：Cravit、H：Isoniazide、P：P-aminosalicylic Acid、Z：Pyrazinamide E：Ethambutol、R：Rifampicin、K：Kanamycin
M:month
表 7-6 比較男女患者在服藥治療期間各項生化檢驗值的變化，在初始 值中，男性之 GPT 血中濃度顯著高於女性的(mean±SD：21.3±9.70 對 16.9
±5.51) (p value=0.0003)。同樣地，男性 creatinine 值和 uric acid 值分別顯 著高於女性(mean±SD：0.98±0.21 對 0.81±0.28)和(mean±SD：6.18±1.73 對 5.52±1.70)。男性 RBC 值以及 hemoglobin 值也分別顯著高於女性(mean±
SD：4.66±0.66 對 4.42±0.47)、(mean±SD：13.9±1.62 對 12.6±1.46)，以上 生化檢驗初始值均在正常值範圍內。
在第 5~8 週時，男性的 GOT 值顯著高於女性的(mean±SD：33.8±32.0 對 23.2±17.2) (p value=0.013)，此生化值也在正常範圍之內。
將表 7-6 之結果,依各項生化檢驗值與服藥期間作圖分析之，由圖 7-2 觀察到在服藥期間 GOT 血中濃度平均值，在服藥前三個月不管在男性或 女性中均有逐漸上升的趨勢且在第三個月中出現最高值。同樣地，GPT 血中平均濃度也是在服藥後第三個月出現最高值，之後的幾個月有下降 的趨勢(如圖 7-3)。Total Bilirubin 初始平均值最高,隨後平緩的下降(圖 7-4)。男性在服藥第一週時，血中 BUN 平均值顯著高於女性(p=0.005)，
之後服藥的幾個月其男女性別血中濃度均無明顯差異(圖 7-5)。圖 7-6 之
男性血中 Creatinine 平均濃度有幾個月均顯著高於女性，不過在第八個月
時女性高於男性，但不顯著。至於 Uric Acid(圖 7-7)以及 WBC(圖 7-8)的
平 均 濃 度 隨 服 藥 的 月 數 緩 慢 的 下 降 ， 而 男 性 RBC( 圖 7-9) 以 及
Hemoglobin(圖 7-10)均顯著的高於女性，而 platelet 則性別無明顯的差異 (圖 7-11)。
表 7-6. 防癆協會病人於治療期間之各生化檢驗測值結果_性別分布(續)
a
GOT(U/L) GPT(U/L) T_BIL(mg/dl)
男性 女性 p value 男性 女性 p value 男性 女性 p value
表 7-6. 防癆協會病人於治療期間之各生化檢驗測值結果_性別分布(續)
a
BUN(mg/dl) Creatinine(mg/dl) Uric Acid(mg/dl)
男性 女性 p value 男性 女性 p value 男性 女性 p value
表 7-6. 防癆協會病人於治療期間之各生化檢驗測值結果_性別分布(續)
a
WBC(10
3
/ul) RBC(106
/ul) Hb(g/dl) Platelet(103
/ul)男性 女性 P-值 男性 女性 P-值 男性 女性 P-值 男性 女性 P-值
正常值 3.99-10.39 4.0-4.5 12-16 120-400
初始值 7.20±2.69 6.85± 2.51 0.382 4.66±0.66 4.42±0.47 0.005 13.9±1.62 12.6±1.46 <.0001 266.5±100.4 288.6±114.6 0.141
(n=100) (n=78) (n=98) (n=78) (n=98) (n=78) (n=99) (n=78)
第 1 週 7.34±4.76 6.20±1.24 0.695 4.60± 0.71 4.41±0.42 0.685 13.1±1.92 11.9±3.07 0.405 284.6±143.7 294.3±154.7 0.981
(n=11) (n=3) (n=11) (n=3) (n=11) (n=3) (n=11) (n=3)
第 2 - 4 週 6.28±2.34 5.27±3.49 0.712 4.45±0.47 4.19± 0.65 0.303 14.1±1.14 11.9±1.78 0.031 243.5±84.0 243.8±83.5 0.943
(n=6) (n=5) (n=6) (n=5) (n=6) (n=5) (n=6) (n=5)
第 5 - 8 週 5.76±2.29 4.77±1.22 0.010 4.71±0.51 4.42±0.46 0.011 14.0±1.61 12.2±1.73 <.0001 218.8± 65.2 219.2±72.1 0.974
(n=50) (n=36) (n=50) (n=36) (n=49) (n=36) (n=50) (n=36)
第 9 - 12 週 5.12±1.10 4.40±1.56 0.036 4.71±0.61 4.30±0.49 0.004 13.9±1.48 12.6±1.48 0.0003 214.0±65.4 210.6±85.9 0.853
(n=41) (n=29) (n=41) (n=29) (n=41) (n=29) (n=40) (n=29)
第 13- 16 週 5.44±1.48 4.83±1.66 0.051 4.82±0.55 4.35±0.43 <.0001 14.6±1.32 12.5±1.36 <.0001 210.3±66.9 227.6±71.2 0.205
(n=57) (n=46) (n=57) (n=46) (n=57) (n=46) (n=57) (n=46)
第 17- 20 週 4.86±1.29 4.16±1.35 0.041 4.58±0.63 4.27±0.51 0.041 13.9±1.37 12.3±1.20 <.0001 218.1±55.8 218.6±53.3 0.968
(n=38) (n=25) (n=38) (n=25) (n=38) (n=25) (n=38) (n=25)
第 21- 24 週 5.48±1.62 4.68±1.26 0.006 4.81±0.54 4.36±0.41 <.0001 14.8±1.17 12.6±1.68 <.0001 208.9±56 221.1±55.4 0.296
(n=47) (n=41) (n=47) (n=40) (n=47) (n=40) (n=46) (n=41)
第 25- 28 週 5.44±1.86 4.61±1.17 0.093 4.62±0.53 4.32±0.50 0.006 14.1±1.76 12.6±1.77 0.004 203.3±64.9 215.3±35.5 0.386
(n=28) (n=17) (n=28) (n=17) (n=28) (n=17) (n=28) (n=17)
第 29- 32 週 5.19±1.39 4.53±1.36 0.109 4.80±0.57 4.27±0.42 0.001 14.6±1.36 12.9±1.52 0.0003 215.6±58.5 213.4±58.1 0.899
(n=29) (n=19) (n=29) (n=19) (n=29) (n=19) (n=29) (n=19)
a：平均值± 標準差 n：各檢驗生化值之病人數
圖 7-2、GOT 血中濃度平均值與服藥期間關係圖
圖 7-3、GPT 血中濃度平均值與服藥期間關係圖
圖 7-4、Total Bilirubin 血中濃度平均值與服藥期間關係圖
圖 7-5、BUN 血中濃度平均值與服藥期間關係圖
圖 7-6、Creatinine 血中濃度平均值與服藥期間關係圖
圖 7-7、Uric Acid 血中濃度平均值與服藥期間關係圖
圖 7-8、WBC 血中濃平均值與服藥期間關係圖
圖 7-9、RBC 血中濃度平均值與服藥期間關係圖
圖 7-10、Hemoglobin 血中濃度平均值與服藥期間關係圖
圖 7-11、Platelet 血中濃度平均值與服藥期間關係圖
二、使用抗結核藥物發生肝損傷相關危險因子分析
本研究在探討抗結核藥物發生肝損傷相關危險因子分析時，將所使 用處方的時間超過全部治療時間的四分之三以上者，為該病人所使用藥 物組合。
依據所觀察病人在使用抗結核藥物期間是否發生肝損傷，本研究另 分析 GPT 大於兩倍初始值並根據 Nations 等人 19 對於肝損傷的定義為 GPT 大於兩倍正常值將病人區分為發生肝損傷與未發生肝損傷兩組，列於表 7-7 與表 7-8，分別比較兩組病人之間的基本資料，以期找出影響肝損傷 發生的危險因子。由表 7-7 的資料顯示，病人於接受藥物治療期間，GPT 測值隨即上升且大於 2 倍初始值，其兩組病人之間在年齡、BMI 以及治 療前罹患的共病症等均沒有顯著差異。在性別中觀察到男性發生 GPT 大 於 2 倍初始值人數(57 人，47.5％)顯著多於女性(29 人，31.2％)。在使用 藥物劑量方面，兩組病人之第一線抗結核藥物以單位天數計算使用劑 量，均在一般建議劑量範圍內(參考表 2-1)，但在發生 GPT 大於 2 倍初始 值組所使用的 Isoniazid、Pyrazinamide 以及 Ethambutol 之劑量較高。在使 用藥物組合方面，使用 HER 組合藥物在 GPT 大於 2 倍初始值病人群中 只有 11 人(15.8％)，而 HERZ 組在 GPT 大於 2 倍初始值病人群有 64 人(68.1
％)使用顯著多於 GPT 未大於 2 倍初始值病人群。
表 7-7. 防癆協會病人治療期間 GPT 大於 2 倍初始值的人口學特徵
a
Isoniazid 313.4±79.8(n=124)
360.0±92.9
(n=85) 0.0002 Rifampin 570.5±155.4
(n=124)
557.6±149.3
(n=85) 0.551 Pyrazinamide 370.9±583.0
(n=124)
1014.7±530.8
(n=85) <.0001 Ethambutol 632.5±323.2
(n=123)
b：治療前肝功能指數大於正常值(GOT>45.0 或 GPT>35.0)
﹡
independent-sample t test、chi-square test、Fisher’s exact test H:Isoniazid; E:Ethambutol; R:Rifampin; Z:Pyrazinamide.表 7-8 中肝損傷的發生率為 17.7％(42 人)，男性佔 20.4％，女性佔 14.0
％。治療期間發生肝損傷與未發生肝損傷病人群中年齡、性別無顯著差 異，而 BMI 值中在發生肝損傷病人群顯著高於未發生肝損傷病人群。在 治療前罹患共病症方面，發生肝損傷病人群中有較多人罹患慢性肝臟疾 病人數(8 人，66.7％)，其餘共病症均無顯著差異。使用藥物劑量方面，
第一線藥物劑量的使用上只有 Isoniazid 有顯著差異，發生肝損傷病人群
中使用的劑量高於未發生肝損傷病人群。而在使用藥物組合中顯示使用
HER 與 HERZ 組合藥物於這兩組病人群中有顯著不同。
表 7-8. 防癆協會病人治療期間 GPT 立即異常
a
的人口學特徵Isoniazid 309.1±85.9 (n= 190)
373.6±108.0
(n=41) 0.0007
Rifampin 563.1±175.0
(n=190)
564.1±180.9
(n=41) 0.971 Pyrazinamide 338.1±565.0
(n=190)
1140.2±464.5
(n=41) <.0001 Ethambutol 611.6±335.9
(n=189) H:Isoniazid; E:Ethambutol; R:Rifampin; Z:Pyrazinamide.
將發生肝損傷病人群與未發生肝損傷的病人群進一步探討可能的危 險因子，以單變項邏輯斯回歸分析顯示於表 7-9，男性發生肝損傷的 curde OR 是女性的 1.57 倍 (95％ CI=0.78~3.18)，年齡介於 35~64 的 crude OR 是小於 35 歲的 1.78 倍 (95％ CI=0.89~3.60)， BMI 的數值大於 24 者發 生肝損傷的 crude OR 為 2.04 倍 (95％ CI=0.87~4.80)。患有慢性肝病的結 核病人，在治療期間發生肝損傷的 crude OR 是無慢性肝病患者的 11 倍 (95％ CI=3.14~38.7)，而有罹患其他疾病如高血壓與糖尿病產生肝損傷的 crude OR 分 別 為 1.01 倍 (95 ％ CI=0.32~3.15) 與 1.67 倍 (95 ％ CI=0.74~3.78)。有抽菸者為沒抽菸者發生肝損傷之 crude OR 為 1.28 倍 (95
％ CI=0.64~2.57)。沒有完成治療者產生肝損傷的 crude OR 為完成治療者
的 1.23 倍 (95％ CI=0.60~2.55)。
表 7-9. 防癆協會病人治療期間產生肝損傷之邏輯斯回歸分析
￥
logistic regission肝損傷:GPT>2 倍正常值(服用藥物後指數立即異常)
進一步探討病患曾經服用的抗結核組合藥物產生肝損傷的發生率，
所服用的組合性藥物則依當時所使用過的藥物而分析之(表 7-10)。使用 HERZ 的病患有 219 人，使用 HER 的病患有 131 人，GPT 初始值在各種 組合性藥物中的分布並沒有差異，同樣地，病患於服藥期間所測得的 GPT 人次數的分布也沒有差異。服用 HERZ 有肝損傷的紀錄有 35 人，服用 HER 有肝損傷的紀錄有 10 人，使用這兩種組合藥物有肝損傷的紀錄是使 用其他藥物組合的 2~8 倍。而使用 HRZ 與 HERZ 產生肝損傷發生率較 高，分別為 1.79/100 人週，1.33/100 人週。Cox proportion model 分析各 組合藥物以 HERZ 有 2.71 倍的相對危險性會產生肝損傷的情形(95% CI:
1.23-3.85，p value=0.008)，其餘組合性藥物皆為一倍以上的相對危險性
產生肝損傷，但並不顯著。
表 7-10. 曾服用組合性藥物發生肝損傷之分析
﹡
chi-square test、Fisher’s exact test＄
incidence is case per 100 person weeks of treatment
￥
Cox proportion model以 Cox multivariate proportional hazards model 分析有無使用 HERZ 組 合藥物的病患發生肝損傷的情形顯示如圖 7-12 ，經校正了性別、年齡、
高血壓、糖尿病、藥物敏感、慢性肝病、BMI、抽菸等變項，有服用 HERZ 組合性藥物的病人產生肝損傷的 Hazard ratio 為沒服用的 28.4 倍 (95％
CI=10.8~74.7，p value < 0.0001)。
圖 7-12、結核病患服用 HERZ 期間產生肝損傷之情形
無服用
有服用
服用 HER 組合藥物發生的肝損傷與服用 HERZ 組合藥物之差在於 PZA，則本研究同樣地以 Cox multivariate proportional hazards model 分析 有無使用 PZA 藥物的病患發生肝損傷的情形顯示如圖 7-13。校正了性 別、年齡、高血壓、糖尿病、藥物敏感、慢性肝病、BMI、抽菸以及有 服用 INH、EMB、RIF 等變項，有服用 PZA 藥物發生肝損傷的 Hazard ratio 是沒服用的 19.7 倍 (95％ CI=6.6~58.2，p value < 0.0001)
0.00 10.00 20.00 30.00 40.00
weeks of therapy
三、肝損傷發現時間與各抗結核藥物相關性分析
圖 7-13、 42 位肝損傷病人於治療期間所使用藥物組合之人次數佔率
而肝損傷發現時間定義為病人開始使用抗結核藥物後，至發現肝功 能指數發生變化所經過的時間，將統計結果列於圖 7-14 中，圖中顯示用 藥後第 1~2 月期間開始發生肝損傷的人數比較多，這段期間服用藥物大 多都是 HERZ 組合性藥物，之後的幾個月，經由醫師調整藥物後，發生 肝損傷的人數大為減少。
圖 7-14、使用不同藥物期間肝損傷發生人數與發現時間之關係圖
圖 7-15 顯示病人發生肝損傷後，醫師更改藥物後，肝損傷病人肝功 能指數變化的情形。本研究肝指數有變化的定義為服用另一藥物之後之 肝指數與原先肝指數的測值差距為 10 以上即為之。絕大部分病人初期發 生肝損傷時所服用的組合藥物為 HERZ，不同的醫師改用不同的藥物，其 中以 HER 組合性藥物居多，且服用期間肝指數再正常值與異常值下降的 次數較多。使用 HR 藥物無有效的改善肝功能，服用其他種類組合性藥 物期間，肝功能指數有下降的趨勢。
圖 7-15、肝損傷病人經藥物改變後肝功能指數變化情形
42 位病人於服藥期間產生肝損傷後，不同的醫師視病人情況而會有 不同的處置方法，本研究將病人發生肝損傷之後，逐一列出醫師對於之 後停藥所採取的措施以及肝功能指數恢復的情形(表 7-13)，有 32 位病人 於治療期間，因肝損傷而醫師有採取停藥或更改藥物的措施，其中首先 停用藥物以 PZA(37.5％)最多，其次是停用 INH+EMB+RIF+PZA(31.3％) 組合藥物。停用該特定藥物之後，肝功能指數均有效恢復正常值，其他 病人雖未達正常值，但其肝功能有明顯的改善。
table 7-13 病人產生肝損傷時,醫師採停藥措施以及停用藥物後病人肝功能恢復情況分 析
病人數 停藥後肝功能指數恢復正常的人數(％)
停用部分藥物 32 ％
＊
人數 ％首先停用 PZA 12 37.5 7 58.3
首先停用 INH+PZA 3 9.4 3 100
首先停用 EMB+PZA 1 3.1 1 100
首先停用 RIF+PZA 1 3.1 1 100
首先停用 RIF+EMB 1 3.1 1 100
首先停用 INH+EMB+RIF 3 9.4 2 66.7
首先停用 INH+RIF+PZA 1 3.1 0 0
首先停用 INH+EMB+RIF+PZA 10 31.3 6 60.0
＊
占 32 位有改變藥物的百分比第八章 第八章 第八章
第八章 討論 討論 討論(二 討論 二 二) 二
納入分析的病人中，所服用藥物的組合以 HERZ 與 HER 的人數居多，
前 3 至 4 個月以服用 HERZ 組合藥物為主，4 個月之後主要以服用 HER 組 合藥物，在第 3 至第 4 個月期間，GOT 與 GPT 血中濃度不論性別，均達高 峰值，可能的原因為服用 HERZ 組合藥物使肝功能指數上升，之後服用 HER 藥物肝指數隨之下降。此研究顯示肝損傷發生率為 17.7%，治療期間，所 監測 GPT 值高達 2 倍初始值的男性人數(57 人，47.5％)多於女性(29 人，
31.2％)，發生肝損傷(GPT 大於 2 倍正常值)的病患中，男性人數(28 人，
20.4％)也多於女性(14 人，14.0％)，這與 Johansson 等人 64,65 的研究一 致。同樣地，在治療期間，GPT 值大於 2 倍初始值與發生肝損傷的病人，
所使用的藥物平均劑量中的 INH 與 PZA 皆顯著高於未發生肝損傷的病 人，肝損傷的病人中有 80.9％服用 HERZ 組合性藥物，有 7.1％服用 HRZ。
雖然有研究發現併用 INH、RIF 及 PZA 組合的肝毒性發生率較使用 RIF 及 PZA 之組合時為高，但多數研究之結果均未達顯著差異 67,68 。
男性、BMI>24、年齡介於 35~64 歲以及患有高血壓或糖尿病的患者 中發生肝損傷的 Crude OR 約 1~2 倍，但不顯著，而患有慢性肝臟疾病發 生肝損傷的危險是 11.0 倍(95％ CI=3.14-38.7)與 Kopanoff 和 Small 等人
54,55,57,58 的研究一致。
由於使用 HER 組發生肝損傷的病人只有一位，所以無法進一步與 HERZ 比較，也無法獨立出 PZA 使用的有無是否會有肝損傷發生的危險。
曾經服用組合性藥物種類而有肝損傷發生情況的病人分析中，使用 HERZ 組合的發生率為 1.33/人週，HRZ 為 1.79/人週，又以使用 HERZ 發生肝 損傷的 RR 值為 2.71(95％ CI=1.23-3.85)，而使用 HRZ 組合的 RR 值為 3.65 但不顯著。
發生肝損傷有 42 位病人，醫師對其有處理的病人共 32 人，其餘病 人醫師採取繼續觀察的方式，大多數病人可自行恢復肝功能。而這 32 人 係採取停用部分藥物或全部藥物來處理。大部分醫師面臨肝損傷病人以 先停用 PZA 藥物為主，雖然之後肝功能恢復率只有 58.3％，是因有些病 人仍在追蹤期間，尚無法得知最後情況。而停用其他藥物如：INH＋PZA、
RIF＋PZA、EMB＋PZA 或 RIF＋EMB，肝功能指數恢復率高達 100％！
本研究中有一個案， GOT 值：1260(U/L)，GPT 值：2802(U/L)，T-BIL：
7.8(mg/dl)，所服用藥物為 HER，與前次時間相隔 30 天同樣也服用 HER
藥物，GOT 值：39(U/L)，GPT 值：76(U/L)，T-BIL 值：0.3(mg/dl)，另
一項檢驗值 r-GT 為 150(U/L)，此反應體內血中酒精含量，這並不能確定
但也間接說明了酒精為肝損傷的危險因子之一 49,50 。
第 第 第
第九 九 九 九章 章 章 章 結論與建議 結論與建議 結論與建議 結論與建議
第一節 第一節 第一節
第一節 結論 結論 結論 結論
結核病不但危害民眾健康及生命，耗損社會生產力，更嚴重影響國 家競爭力及國際形象。台灣推展結核病防治工作已逾半世紀，在防疫人 員長期的努力下，疫情雖已有很大的進展，但相較於先進國家，仍有差 距，需加速改進，迎頭趕上。
台灣地區結核病發生率逐年的下降中，台灣地狹人稠，人口密集且 流動性大，加以社會高度發展造成人際關係疏離、醫療資源普及造成個 案就醫自由，病人的發現及管理較農業社會困難許多。本研究健保歸人 檔資料中結核病發生危險性有東部較西部高，南部較北部高的趨勢。近 年來，台灣的結核病防治工作受到開放觀光、外勞引進、國際往來頻繁、
愛滋病併發結核病例數急遽增加等因素影響，雖呈現下降的趨勢但發生 率卻是歐美國家的2~5倍，政府應採取更積極主動的措施，以保障民眾的 健康。
結核病藥物的使用，需要長時間的治療，未按時服用藥物或自行停
藥將導致抗藥性發生的增加。服用抗結核藥物最常見的副作用即為肝毒
性的產生，服用期間，定期的監測與追蹤病人肝功能是必要的，尤其針
對本身患有慢性肝病的患者，用藥方面需更為小心謹慎！許多文獻都曾
提出單獨服用INH、RIF或PZA藥物，有肝毒性發生的危險，本研究病歷
資料的醫師處方較傾向於4HERZ/2HER的治療方式，大部分有肝損傷的
發生為前四個月，且是服用HERZ組合藥物的病人居多，符合相關文獻的
結果。
第二節 第二節
第二節 第二節 研究限制 研究限制 研究限制 研究限制
一、健保歸人世代資料
本研究健保歸人藥事檔只包含 1997~2002 年份的資料，而漏失了 1996 與 2003 年結核病患用藥的情形。結核病患者於 1997~2002 年服用藥 物情形中有 806 人(59.5％)無接受藥物治療的紀錄，而無法真正得知病患 罹患非酒精性、非病毒性肝炎之相關性原因。
關於抗結核藥物的使用，只能單就罹患結核病時曾經服用的抗結核 藥物去分析，而無法得知在治療期間，同一時期服用哪些組合性藥物。
根據 1997~2002 年的資料顯示有 1355 結核病患者，其中沒有使用抗結核 藥物紀錄的有 806 人，佔了 59.4％，是否與衛教或政府的防制措施未積 極的督導有關，或許是這些沒有用藥紀錄的病人轉去別間小診所就醫，
使得歸人檔沒辦法追蹤得到。本研究的健保歸人世代資料中只能呈現出 診斷為結核病之後，期間所服用抗結核藥物與發生非酒精性肝病的相對 關係，並不能完全的顯示出是否因服用抗結核藥物後導致非酒精性肝病 的發生。
二、病歷資料
由於文獻中各研究對肝毒性的定義不同，且可能使用不同的藥物組
合，在比較不同研究間的肝毒性發生率的結果時，不容易有客觀的結論。
本研究的病歷資料主要的目的是在探討使用抗結核藥物的病人發生肝損 傷的情形，因此，對使用抗結核藥物後，但未抽血監測肝功能指數的病 人(47 人)，由於無法分析其用藥後肝功能是否有變化，所以不納入本研 究資料的分析中，但此排除條件有可能使肝毒性發生率之不準確性增加。
本研究所使用的檢驗正常值是參照中華民國防癆協會醫檢科所提供 之標準，本研究無法進一步的分析肝毒性的發生，因為所納入關於肝功 能檢驗數據只包含了 GOT、GPT、T-Bil，並沒有 ALP、Albumin、C-Bil、
Direct-Bil 等相關肝功能檢測值，只能單就根據 1989 年 Benichou 等 12 位專家學者 28 提出藥物引起肝臟損傷(GPT 大於 2 倍正常值)定義之。在探 討影響因子方面，曾患有慢性肝病者，是影響肝損傷發生的主要危險因 子，且其導致肝損傷發生的風險甚高；性別、年齡等因子，或許是由於 樣本數分布不均或受其他因子干擾，由本研究的分析結果得知，並不是 重要的危險因子。而這 42 位發生肝損傷之病人中，在使用抗結核藥物期 間，其肝損傷發生前曾併用其他可能的肝損傷的藥品無法得知，也沒有 酒精相關的攝取值，若是有這方面資料，或許其可能為造成肝炎發生的 原因之一。
由於醫師給藥的處方會依據病人臨床的表徵與檢驗的數據，而採用
不同的藥物處置，使得藥物組合分析方面顯得複雜，無法突顯出對肝發
炎真正具有影響性的是哪些單一藥物或組合性藥物。因此，在結果與討 論方面只能根據所收集到有限的數據做分析。
未來可以進一步的發展新的問卷，針對藥物使用方面，停用與變更 了哪些藥物，停用的原因與變更的原因，是否還有使用其他對肝臟有傷 害的藥物；檢驗值方面，除了檢測 GOT、GPT、T-Bil 外，應進一步的檢 測 C-Bil、D-Bil、ALP、PT、APTT、Albumin 等與肝功能相關的檢測值，
且在治療之前也應該檢驗是否有病毒性肝炎的發生；此外，飲酒的習慣、
酒精的攝取量等等也是值得取得的資料。醫師觀察結核病患在治療期
間，應嚴格的監測肝功能測值，絕大部分於停藥後肝功能有逐漸恢復的
現象，但在考慮增進結核病治療的安全性與有效性上，於使用抗結核藥
物前後監測病人的肝功能是有其必要性的。
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