台灣地區結核病流行趨勢與前瞻性分析抗結核藥物導致肝損傷之相關性研究

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(1)中國醫藥大學碩士論文編號：編號：IEHIEH-1702 台灣地區結核病流行趨勢與前瞻台灣地區結核病流行趨勢與前瞻性前瞻性分析抗結核藥物導致肝損傷之相關性研究 Tuberculosis Epidemic Trend and the Prospective study of AntiAnti-TB DrugsDrugs -Induced Liver injury in Taiwan. 所別：所別：環境醫學研究所指導教授：指導教授：宋鴻樟教授藍先元副教授學生：學生：楊敏慧 Yang, Min Hui 學號：學號：9465002 中華民國九十六年六月.

(2) 誌謝夕陽西斜夕陽西斜，西斜，傷離別。傷離別。回首過往，回首過往，波濤起。波濤起。念師收徒，念師收徒，百感恩。百感恩。有幸異鄉，增廣聞。為師榜樣，留我心。資源豐產，無須慮有幸異鄉，增廣聞。為師榜樣，留我心。資源豐產，無須慮。屋簷伴屋簷伴友，朝相處。朝相處。鼓舞教導，鼓舞教導，念於心。念於心。集種因子，集種因子，方有文。方有文。學如逆水行舟，如今輕舟已過萬重山。路程點滴於心頭，非完美論文論文，但料謝詞冗長謝詞冗長，學如逆水行舟，如今輕舟已過萬重山。路程點滴於心頭，非完美論文，但料謝詞冗長，因人數實多，因人數實多，逐一列於下: 逐一列於下老師豐富的資源豐富的資源、學術上指導、論文的修改、無壓力的教學卻感謝師篇豐富的資源、學術上指導、論文的修改、無壓力的教學卻使得感謝師篇:宋鴻樟師篇宋鴻樟老師宋鴻樟老師本人倍感壓力，習得主動發覺問題、解決問題、自動自發的能力的能力。本人倍感壓力，進而習得主動發覺問題、解決問題、自動自發的能力。陰錯師的實驗組跳到實驗組跳到如今的如今的生統組生統組，習得計畫永遠趕不上變陽差之下從藍先元實驗組跳到如今的生統組，習得計畫永遠趕不上變陽差之下從藍先元醫藍先元醫師的化的至理名言。中華民國防癆協會索任索任醫師的病歷資料提供醫師的病歷資料提供，化的至理名言。中華民國防癆協會索任醫師的病歷資料提供，為本研究重要靈魂之一。老師、李郁芬老師之方法學的提供李郁芬老師之方法學的提供，老師之方法學的提供，習得分析技巧，習得分析技巧，佩服靈魂之一。李采娟老師李采娟老師、雙李裝滿統計數字的腦袋裝滿統計數字的腦袋。這雙李裝滿統計數字的腦袋。同學，在我生病時的照顧、在我無助時的陪伴，感謝友篇:林欣蓓林欣蓓同學，你在我生病時的照顧、在我無助時的陪伴，讓我度過了碩一感謝友篇林欣蓓同學時的徬徨。湯采葳姊姊姊姊，您幫助我走過喪親之痛、時常提醒我健康的重要，時的徬徨。湯采葳姊姊，您幫助我走過喪親之痛、時常提醒我健康的重要，成為我這兩年來的精神支柱。我的好姊妹、戰友們，一路走來，只有你們你們是成為我這兩年來的精神支柱。我的好姊妹、戰友們，一路走來，只有你們是最清楚前線的戰況最清楚前線的戰況，前線的戰況，有你們的陪伴是我莫大的榮幸與驕傲。有你們的陪伴是我莫大的榮幸與驕傲。學姊，感謝您在統計學上的幫助以及不斷的給我在統計學上的幫助以及不斷的給我支持支持與鼓勵。感謝學姊篇:葉懿諄葉懿諄學姊學姊，感謝您在統計學上的幫助以及不斷的給我支持與鼓勵。感謝學姊篇葉懿諄常自嘆無學弟妹可使喚弟妹可使喚，常自嘆無學弟妹可使喚，相對的我比別人優的是有三位專任研究助理的陪學姊，初識時總覺無法時總覺無法交集交集；如今，沒有你的幫助，伴！蔡育媚學姊，初識時總覺無法交集；如今，沒有你的幫助，我根本無法蔡育媚學姊順利完成口試：瑣碎複雜的教卓計畫，運用熟練的報帳與整合技巧，順利完成口試：瑣碎複雜的教卓計畫，運用熟練的報帳與整合技巧，使得此計畫得以順利進行，計畫得以順利進行，堪稱『堪稱『報帳女王』報帳女王』。口試前。口試前，口試前，你的鼓勵與支持讓我有了信心，雖偶有洩氣語，卻也平撫平撫了緊張神經了緊張神經。口試時，口委各項安排的準備，信心，雖偶有洩氣語，卻也平撫了緊張神經。口試時，口委各項安排的準備，使我不至於慌了腳步。使我不至於慌了腳步。你的謙虛、你的謙虛、率直與體諒，率直與體諒，讓我感到很自在。讓我感到很自在。張媛婷學張媛婷學許多的初體驗是與你共同完成的，與你相處可得到許多未知的常識。姊，許多的初體驗是與你共同完成的，與你相處可得到許多未知的常識。你提醒了我做人處世的道理做人處世的道理、給了我學業上的指導、重要時刻幫我準備口試提醒了我做人處世的道理、也給了我學業上的指導、重要時刻幫我準備口試應有的細節還有你們製作的海報應有的細節還有你們製作的海報。還有你們製作的海報。黃鈴雅學姊黃鈴雅學姊，學姊，我最敬愛且懼怕的老大，我最敬愛且懼怕的老大，是此篇論文最大功臣。碩一時學業上幫忙我渡過生統的難關、此篇論文最大功臣。碩一時，在學業上幫忙我渡過生統的難關、不厭其煩的回答我無知的問題；回答我無知的問題；我情緒低落時，我情緒低落時，帶我上教堂，帶我上教堂，體驗不同信仰，體驗不同信仰，也讓我有了信心！碩二時，教導我健保歸人檔資料的分析，了信心！碩二時，教導我健保歸人檔資料的分析，讓我從幼稚園進步到國中程度，使我多了這項技巧。陪伴我上京城紀錄病歷史，程度，使我多了這項技巧。陪伴我上京城紀錄病歷史，此為本文重要資料之一。這段期間，這段期間，有您相伴，有您相伴，歷經日曬雨淋歷經日曬雨淋讓我一天來回都不覺得累雨淋讓我一天來回都不覺得累；讓我一天來回都不覺得累；平日的相處伴隨著歡笑與淚水，謝謝你們容忍容忍我的幼稚與無我的幼稚與無知相處伴隨著歡笑與淚水，謝謝你們容忍我的幼稚與無知，曾有冒犯之處請你們原諒，們原諒，並在此深深的一鞠躬說聲感謝！並在此深深的一鞠躬說聲感謝！認識了你們認識了你們，是我這兩年來最大的收穫，也是我寫論文時，最大的能量來源。收穫，也是我寫論文時，最大的能量來源。感謝家人篇：爸爸、媽媽、哥哥、姊姊和在天上的爺爺與奶奶，一切感謝之意深於表。感謝家人篇：爸爸、媽媽、哥哥、姊姊和在天上的爺爺與奶奶，一切感謝之意深於表。楊敏慧謹上 I. 2007.6.23.

(3) 摘要結核病一直是台灣最嚴重的傳染疾病，民國 89 至 93 年期間，每年仍有將近一萬五千名的新發個案，是僅次於 HIV 排名第 2 的主要傳染病死因。雖然，在先進國家結核病人數已有下降或趨於穩定的趨勢，但在非洲、東南亞、西太平洋地區等，結核病的人數一直呈現上升的趨勢。目前，結核病的治癒率可達約 82%，但第一線藥物有產生肝危害的風險，是治療過程中需要特別注意的一項重點。本研究以全民健保局健保歸人世代資料及中華民國防癆協會病歷資料分析結核病盛行、發生的趨勢以及肝炎病人用藥行為、用藥劑量，並探討肝損傷相關的危險因子。以 1996 年健保歸人世代 168,977 人追蹤至 2003 年，利用 Poisson regression 趨勢檢定分析結核病歷年盛行率、發生率，以 Chi-square test 分析不同性別、年齡別、地區別及人口密度別等變項的分布。經診斷為結核病後發生肝病者，以 logistic regression 分析比較性別、年齡別、用藥種類、共病症等勝算比。病歷資料以 Chi-square test 和 independent t test 分析發生肝損傷與未發生肝損傷者所服用的藥物種類與劑量的差異和比較各種危險因子的分布，再以 logistic regression 分析各危險因子對發生肝損傷的危險性。從健保檔分析結果顯示，結核病年盛行率自 1996 年的 473 人/十萬人. II.

(4) 逐年下降至 2003 年的 104 人/十萬人 (p<0.0001)，結核病的新診治之年發生率自 1997 年至 2003 年 (246 人/十萬人對 65 人/十萬人，p<0.0001) 也逐年的下降中。男性結核病發生率較女性高(146 人/十萬人對 108 人/ 十萬人，p<0.0001)。多變項羅輯斯迴歸分析中，男性發生結核病危險是女性的 1.3 倍。與小於年齡 30 歲的民眾比較，結核病發生危險隨年齡層增加而增加，勝算比從 30~39 歲的 2.45 (95% CI=2.08~2.89)，增加到 80 歲以上 12.7 (95% CI=10.3~15.8)。診斷為結核病後患有慢性非酒精性肝病經多變項羅輯斯迴歸分析，有服用 isoniazid、pyrazinamide 或 rifampicin 和同時服用 ethambutol、isoniazid 產生非酒精性肝病的危險為 1 倍多，皆達顯著意義。從中華民國防癆協會病歷資料分析結果顯示，經治療後，肝損傷的發生率為 17.7%，男性多於女性(20.4％對 14.0％，p=0.19)但不顯著。經單變項邏輯斯迴歸分析，曾患有慢性肝病的患者，發生肝損傷的危險為 11.0(95％ CI=3.14~38.7)。發生肝損傷的病人有 80.9％是服用 HERZ 組合性藥物，其中使用的藥物 INH 與 PZA 平均劑量皆顯著高於未發生肝損傷的病人。近年結核病發生率呈現下降的趨勢，男性結核病發生率較女性高，且年紀越大罹患結核病的危險也越高。結核病患服用的藥物如 INH、PZA、 RIF 產生非酒精性肝病的危險也較高。. III.

(5) 關鍵詞:結核病、全民健保局健保歸人檔、中華民國防癆協會、肝損傷. IV.

(6) Abstract Tuberculosis (TB) is the second leading cause of death worldwide, with nearly 2 million deaths each year. In Taiwan, nearly 1.5 thousands new cases were diagnosed in 2000 to 2004. Previous studies revealed a potential hepatotoxic effect associated with medications among patients receiving TB treatment. This study used the 1996 cohort data of 168,977 persons obtained from the National Health Insurance program to investigate the risk of hepatotoxicity associated with TB medications. On the other hand, we also extracted information on medication for TB patients receiving treatment at the National Tuberculosis Association to investigate the effect of the treatment, including liver function, biochemical measures, characteristics of medications and the association with sociodemographic status. We analyzed the National Health Insurance cohort data from 1996 to 2003. The results showed that TB prevenlence and incidence were in decreasing trends. Males were at higher risk than women for hepatotoxic effect associated with the medication (OR=1.20, 95% CI=0.97-1.48), but not significant. Older populations were 1.9 to 2.2 times more likely than the younger patients to have liver injury from the treatment. The risk was higher for patients who received the medication of pyrazinamide (OR = 1.67, 95% CI. =. 1.20-2.33),. rifampicin. (OR. =. 1.56,. 95%. CI=1.17-2.09),. ethambutol+isoniazid (OR = 1.63, 95% CI = 1.22-2.18) and rifampicin + isoniazid (OR=1.35, 95% CI=1.02-1.80). The results obtained from the National Tuberculosis Association for 237 V.

(7) patients showed that the incidence of liver injury was 17.7%. Among patients with chronic liver disease, the combine medications of pyrazinamide, rifampicin, ethambutol and Isoniazid increased the risk for liver injury (OR=11.0, 95% CI=3.14-38.7). This study indicates that the incidence of TB is hgher in men than in women and the national insurance program has demonstrated the treatment effectiveness for the disease in Taiwan. The anti-TB medication may increase the risk of liver injury for TB patients. This risk is much greater for patients with chronic liver disease based on the study using the data of the National Tuberculosis Association. Key words: Tuberculosis, National Health Insurance, National Tuberculosis Association, liver injury. VI.

(8) 目錄誌謝 ........................................................................................................................................I 摘要 ...................................................................................................................................... II Abstract ................................................................................................................................. V 目錄 ................................................................................................................................... VII 表目錄 .................................................................................................................................IX 圖目錄 .................................................................................................................................XI 第一章緒論 .........................................................................................................................1 第一節第二節. 研究背景與研究動機 ..................................................................................1 研究的重要性 ..............................................................................................3. 第三節. 研究目的 ......................................................................................................5. 第二章文獻探討 .................................................................................................................7 第一節結核病的特性與治療原則 ............................................................................7 第二節藥物引起之肝毒性 ......................................................................................20 第三節各類抗結核病藥引起的肝毒性 ..................................................................23 第四節第三章. 研究架構 ....................................................................................................33. 研究方法(一).......................................................................................................34. 第一節研究設計 ......................................................................................................34 第二節研究對象 ......................................................................................................34 第三節研究工具的擬定 ..........................................................................................35 第四節資料收集過程 ..............................................................................................39 第五節資料統計與分析 ..........................................................................................43 第四章研究結果(一).........................................................................................................45 第一節國民健康保險歸人檔 ..................................................................................45 第五章討論(一).................................................................................................................82 第六章研究方法(二).........................................................................................................86 第一節研究設計 ......................................................................................................86 第二節研究對象 ......................................................................................................86 第三節研究工具的擬定 ..........................................................................................91 第四節資料收集過程 ..............................................................................................92 第五節資料統計與分析 ..........................................................................................94 第七章研究結果(二).........................................................................................................96 第一節中華民國防癆協會病歷資料 ......................................................................96 第八章討論(二)...............................................................................................................127 第九章結論與建議 .........................................................................................................129. VII.

(9) 第一節結論 ............................................................................................................129 第二節研究限制 ....................................................................................................131 參考文獻 ...........................................................................................................................134. VIII.

(10) 表目錄表 2-1. 第一線抗結核藥物 ...............................................................................................13 表 2-2. 第二線抗結核藥物 ...............................................................................................14 表 2-3. WHO 建議結核病治療方針..................................................................................15 表 2-4. 結核病治療常用之多種抗結核藥物療程 22 .......................................................16 表 3-1.. 1996~2003 年健保歸人檔世代之各年人口數 ..................................................36. 表 3-2.. 1996 年健保歸人檔世代總人口數之年齡層分布 ............................................36. 表 3-3. 表 3-4.. 1996 年健保歸人檔世代之地區別分布 ............................................................37 1996 年健保歸人檔世代之人口密度別分布 ....................................................37. 表 3-5. 2000 年台灣各縣市人口密度指標 .....................................................................38. 表 4-1.. 1996~2003 年健保歸人檔世代資料之結核病盛行人數及盛行率 ..................45. 表 4-2.. 1997~2003 年健保歸人檔世代資料之結核病新就診發生人數與發生率 ......46. 表 4-3. 表 4-4.. 1996~2003 年健保歸人檔世代資料結核病發生之趨勢檢定 ..........................48 1996~2003 年罹患結核病及肺結核和肺外結核之人數-性別分布.................48. 表 4-5.. 1997~2003 年健保歸人檔世代資料結核病發生趨勢檢定-性別分層分布.....49. 表 4-6.. 1996~2003 年健保歸人檔世代結核病依年齡、地區和人口密度分布比較的性. 別發生率差異 .....................................................................................................................51 表 4-7. 表 4-8.. 1996~2003 年健保歸人檔世代罹患結核病之邏輯斯回歸分析 ......................53 1996~2003 年健保歸人檔世代診斷為結核病者罹患之共病症分布 ..............54. 表 4-9.. 1996~2003 年健保歸人檔世代結核病患就醫前後有肝病以及其他共病情況. 人數（N=2249） ................................................................................................................55 表 4-10.. 1996~2003 年健保歸人檔世代結核病患罹患非酒精性肝病之人口學分布(肝. 病含急性與慢性非病毒性肝病) ........................................................................................57 表 4-11. 1996~2003 年健保歸人檔世代結核病患罹患非酒精性肝病之邏輯斯回歸分析(肝病含急性與慢性非病毒性肝病)...............................................................................58 表 4-12.. 1997~2002 年健保歸人檔世代結核病患服用藥物之人口因子比較 ............60. 表 4-13.. 1996~2003 年健保歸人檔世代診斷為結核病後患有非酒精性肝病和共病症. 相關之邏輯斯回歸分析(肝病含急性與慢性非病毒性肝病)...........................................62 表 4-14. 1996~2003 年健保歸人檔世代診斷為肺結核後患有非酒精性肝病和共病症相關之邏輯斯回歸分析(肝病含急性與慢性非病毒性肝病)...........................................64 表 4-15. 1996~2003 年健保歸人檔世代診斷為其他類型結核後患有非酒精性肝病和共病症相關之邏輯斯回歸分析(肝病含急性與慢性非病毒性肝病)...........................65 表 4-16. 1997~2002 年健保歸人檔世代結核病患服用藥物產生非酒精性肝病情況(肝病含急性與慢性非病毒性肝病) ........................................................................................67. IX.

(11) 表 4-17.. 1997~2002 年結核病患服用抗結核藥物產生肝病之單變項邏輯斯回歸分析. (肝病含急性與慢性非病毒性肝病)...................................................................................69 表 4-18. 1997~2002 結核病患服用抗結核藥物產生肝病之多變項邏輯斯回歸分析(肝病含急性與慢性非病毒性肝病) ........................................................................................71 表 4-19.. 1997~2002 結核病患罹患非酒精性肝病服用抗結核藥物之性別與年齡別的. 比較(肝病含急性與慢性非病毒性肝病)...........................................................................72 表 4-19. 1997~2002 結核病患罹患非酒精性肝病服用抗結核藥物之性別與年齡別的比較(肝病含急性與慢性非病毒性肝病) (續) ...................................................................73 表 4-20.. 男性結核病患服用抗結核藥物與非酒精性肝病之相關 ...............................75. 表 4-21.. 男性結核病患服用抗結核藥物之非酒精性肝病單變項邏輯斯回歸分析(肝. 病含急性與慢性非病毒性肝病) ........................................................................................76 表 5-1. 表 5-2.. 1999~2003 年比較衛生署與健保歸人資料之結核病發生率 ..........................83 1997~2002 年健保歸人世代結核病患者未接受藥物治療的情形 ..................85. 表 7-1.. 94~95 年期間不符合本研究分析之原因及病人數 ..........................................96. 表 7-2.. 納入本研究所有研究對象之基本資料 .............................................................97. 表 7-3.. 排除病人與納入病人之基本資料比較 .............................................................98. 表 7-3. 表 7-4.. 排除病人與納入病人之基本資料比較(續) ......................................................99 納入本研究所有研究對象(237 位)之基本資料-性別分布 ..............................99. 表 7-4.. 納入本研究所有研究對象(237 位)之基本資料-性別分布(續) .....................100. 表 7-5.. 所收入病患於治療期間所使用藥物組合之人次數 .......................................102. 表 7-6. 表 7-6. 表 7-6.. 防癆協會病人於治療期間之各生化檢驗測值結果_性別分布(續)a .............104 防癆協會病人於治療期間之各生化檢驗測值結果_性別分布(續)a .............105 防癆協會病人於治療期間之各生化檢驗測值結果_性別分布(續) a .............106. 表 7-7. 表 7-8.. 防癆協會病人治療期間 GPT 大於 2 倍初始值的人口學特徵 a ................... 113 防癆協會病人治療期間 GPT 立即異常 a 的人口學特徵............................... 115. 表 7-9.. 防癆協會病人治療期間產生肝損傷之邏輯斯回歸分析 ............................... 117. X.

(12) 圖目錄圖 2-1、Isoniazid 肝臟代謝途徑 ......................................................................................24 圖 2-2、Rifampin 與 Isoniazid 合併使用產生肝毒性的機轉 ..........................................26 圖 2-3、研究架構 .............................................................................................................33 圖 4-1、1996~2003 年健保歸人檔世代資料之結核病盛行率 ........................................46 圖 4-2、1997~2003 年健保歸人檔世代資料之結核病發生率 ........................................47 圖 4-3、歸人檔世代結核病年盛行率與年發生率趨勢比較圖 .......................................47 圖 4-4、1997~2003 年健保歸人檔世代資料性別結核病逐年發生率之趨勢 ................49 圖 4-5、1996~2003 年健保歸人檔世代診斷為結核病者罹患共病症分布圖 ................54 圖 5-1、1999~2003 年衛生署與健保歸人資料結核病發生率比較圖 ............................83 圖 6-1、於門診就診病患之肝功能監測流程圖 ...............................................................89 圖 7-1、所收入病患於治療期間所使用藥品組合之人次數分布圖 .............................101 圖 7-2、GOT 血中濃度平均值與服藥期間關係圖 ........................................................107 圖 7-3、GPT 血中濃度平均值與服藥期間關係圖.........................................................107 圖 7-4、Total Bilirubin 血中濃度平均值與服藥期間關係圖.........................................108 圖 7-5、BUN 血中濃度平均值與服藥期間關係圖........................................................108 圖 7-6、Creatinine 血中濃度平均值與服藥期間關係圖 ..............................................109 圖 7-7、Uric Acid 血中濃度平均值與服藥期間關係圖 ...............................................109 圖 7-8、WBC 血中濃平均值與服藥期間關係圖 .......................................................... 110 圖 7-9、RBC 血中濃度平均值與服藥期間關係圖 ....................................................... 110 圖 7-10、Hemoglobin 血中濃度平均值與服藥期間關係圖 ......................................... 111 圖 7-11、Platelet 血中濃度平均值與服藥期間關係圖 ................................................. 111 圖 7-12、結核病患服用 HERZ 期間產生肝損傷之情形...............................................120 圖 7-13、結核病患服用 PZA 期間產生肝損傷之情形..................................................121 圖 7-13、 42 位肝損傷病人於治療期間所使用藥物組合之人次數佔率 ....................123 圖 7-14、使用不同藥物期間肝損傷發生人數與發現時間之關係圖 ...........................124 圖 7-15、肝損傷病人經藥物改變後肝功能指數變化情形 ...........................................125 附件一、中華民國防癆協會第一胸腔病防治所結核病個案紀錄單 ...........................141. XI.

(13) 第一章緒論第一節研究背景與研究動機研究背景與研究動機. 結核病 (tuberculosis, TB) 是結核分枝桿菌. (Mycobacterium. tuberculosis)導致的人類典型疾病。可由吸入空氣中所含有的感染原所造成的 1。感染結核菌後不一定會立即發病，但會成為一個潛在的感染 1,2,3。分枝桿菌感染仍然是發病率與死亡率的重要原因，尤其是在低收入和醫療資源不足的國家。世界衛生組織 (World Health Organization, WHO)於 1993 年將結核病列為全球性緊急危機 (a global emergency)1,2。目前估計全世界有超過三分之一的人口受結核菌感染過。WHO 的統計資料顯示過去的幾年全球結核病新病例每年約有 8～9 百萬人。全球每年約有 2 百萬的結核病死亡病例3,4,5,6,12，是僅次於 HIV/AIDS 排名第二的主要傳染病死因 3。雖然，在西歐、中歐、美洲和中東地區，過去 20 多年來的結核病例有下降及穩定的趨勢，但在非洲、東南亞、西太平洋地區和前蘇聯地區，結核病的病例數於過去 20 多年有持續增加的趨勢。其中，HIV 感染被認為不僅是造成非洲、東南亞地區也是已開發國家結核病病例數增加的主因之一. 4,5. 。由於結核病在早期或者病情較輕的時候沒有什麼症狀，. 自己也沒有什麼感覺或者不舒服，所以很容易被忽略，而延誤治療的時. 1.

(14) 間，是故鑑別結核病高危險因子及發現病例合於治療，有助於應用預防措施的執行，促使罹患結核病發生的危險性下降。在治療期間產生的藥物副作用是另一件值得關切的問題，國人有關這方面的資料仍不夠充分，需多加探討。. 2.

(15) 第二節研究的重要性. 短程直接觀察療法（short-course directly observed treatment, DOTS）是目前最常應用於治療結核菌感染的策略。使用的結核病藥物一般分為第一線的 isoniazid (INH)、pyrazinamide (PZA)、rifampin (RIF)、ethambutol (EMB)、streptomycin (SM)，第二線藥物較常用的則有 prothionamide (TBN)、ofloxacin (OFLX)、para-Aminosalicylate (PAS)。過去的 155 個國家 DOTS 計畫的資料顯示，平均治癒率高達 82％3,4,5。雖然一般認知 DOTS 防治結核病最具經濟效益，即使將其稱為短程化學治療，仍需維持至少長達六個月的療程。治療期間的副作用是所關切的一件議題，而常用的第一線藥物中的 isoniazid、pyrazinamide 和 rifampin 被認為具有潛在的肝毒性危害7。目前結核病的療程中，肝功能的檢測與抗結核藥物產生肝毒性的處置方式並無統一的標準，而停藥後，重新投予藥物的時間與藥物的種類順序並沒有一致的模式。雖然 WHO 已訂定結核病治療的原則，但醫師的治療經驗與每個病人對藥物反應的不同，因此治療處置會有所差異。由於肝癌在國人十大癌症是死因中是第一或第二多的癌症；據統. 3.

(16) 計，國人 B 型肝炎帶原比率約在 16％，也就是大約有 360 萬人有潛在的肝病危機8。B 型肝炎帶原或其他肝疾患者有較高的藥物肝損傷及肝功能指數異常的危險 9。台灣地區慢性肝炎盛行再加上愛滋病有上升的趨勢，探討抗結核藥物導致肝毒性的發生與相關藥物種類，找出易產生肝毒性的危險因子以及病人生活型態的影響便顯得重要。. 4.

(17) 第三節研究目的. 藥物流行病學的研究顯示，某些結核病用藥，如 isoniazid、rifampin、 pyrazinamide 的服用會造成肝毒性危害。慢性肝病/肝炎/肝硬化已成為國人第 6 死因，這些健康問題的發生，與用藥行為的相關程度，尚缺乏本土資料。本研究先就抗結核藥物使用的肝損傷進行文獻探討，接著報告研究成果，包括全民健康保險資料歸人檔的分析，和在中華民國防痨協會實際分析就診病人病歷記載的結果。利用前瞻性世代研究的方法，探討特定的結核病藥物及用量對於結核病病患使用藥物導致引起肝損傷 (drug induced liver injury, DILI)的機率及程度的差異，並根據病患的人口特徵、過去疾病史及用藥史，找出其他可能的相關因子。一方面分析全民健保資料庫做病例對照分析觀察肝損傷個案過去的用藥行為，釐清危險因子並以防癆協會世代研究方式驗證病例對照分析的結果。全民健保資料的分析可以作為以防勞協會病人為基礎的世代研究的參考。本研究一方面於防癆協會進行前瞻性世代研究，一方面分析健保資料歸人檔，來探討國人用藥行為的影響，作為疾病防治介入的參考。 1. 前瞻性世代研究在防癆協會進行。對象為服用過結核病治療藥物的病患。依其接受之治療法進行分組，以探討不同療程造成肝毒性之差異， 5.

(18) 並比較人口特徵、用藥量、疾病史之差異。 2. 以健保資料探討結核病和慢性肝病/肝炎/肝硬化的盛行率、發生率，並依據性別、年齡、地區別作分層。以病例對照方式及世代分析探討用藥行為的關係。. 6.

(19) 第二章文獻探討第一節結核病的特性與治療原則一、結核病的特性結核病是吸入空氣中含有分枝桿菌感染粒子所造成的。當細菌侵襲未活化的肺巨噬細胞會不斷的複製，被感染的吞噬細胞被破壞，此時進一步的被巨噬細胞吞噬，分枝桿菌再度複製增值而將細胞溶解。受感染的巨噬細胞從原始的疾病部位擴散到局部的淋巴結，同時也會進入血流和其他組織 (例如：骨髓、脾臟、腎臟和中樞神經系統)9。在所有感染人類分枝桿菌的菌種中可分成 7 種或群：結核分枝桿菌群、非結核分枝桿菌群其可分為鳥細胞內分枝桿菌 (M. arium-intracellulare) 、堪薩斯分枝桿菌 (M. kansasii) 、龜分枝桿菌 (M. chelonae)和膿腫分枝桿菌(M. abscessus)以及痲瘋分枝桿菌(M. leprae) 群，均可在人類造成傳染。分枝桿菌的構造複雜，細胞壁富脂質 (lipid-rich)，細菌大部分的特性都是因為細胞壁之故， (例如：抗酸性、生長緩慢、抗清潔劑、對抗一般的抗生素以及抗原性等等 9。結核菌感染部位：可分為肺結核與肺外結核 1.肺結核意指結核病菌感染於肺部，以藉由空氣傳染為主。空氣中含有結核 7.

(20) 菌時，一旦被人所吸入，也許可被鼻孔的纖毛所擋住，但也可以進入到體內的肺部生長繁殖。在感染初，或是病情較輕的時候沒有明顯症狀，也沒有感覺任何的不適，所以易被忽略而延誤治療 10。一般症狀可能有：咳嗽、吐痰、無故疲倦、胃口不佳、體重減輕，嚴重時可能會有午後熱潮、夜間盜汗，甚至胸痛、喀血等情況發生10。 2.肺外結核胸腔內之肺門或縱隔腔淋巴結核、或單純之結核肋膜積液皆屬肺外結核。侵犯之部位若造成對生命的威脅、或導致嚴重之後遺症者為嚴重之結核個案。嚴重之肺外結核包括：結核性腦膜炎（ tuberculous meningitis）、栗粒性結核(Miliary tuberculosis)、心包膜結核（tuberculous pericarditis）、腹膜結核（tuberculous peritonitis）、兩側或大量結核肋膜積液（tuberculous pleural）、脊椎結核（tuberculous spondylitis）、腸結核（tuberculous intestinal）、生殖泌尿系統結核（urogenital tuberculosis）。而其它如淋巴結核（ lymphnode tuberculosis ）、單側之結核肋膜液（ tuberculosis pleurisy ）、脊椎以外之骨與關節結核（ osteo-articular tuberculosis）、皮膚結核（tuberculosis cutis）屬較不嚴重之肺外結核11。要有效的將桿菌去除和感染部分的聚集大小有關。活化的巨噬細胞在局部聚集 (肉牙腫 granulomas)可防止桿菌進一步的擴散。這些巨噬細胞能穿入小的肉芽腫 (＜ 3 mm)，將肉芽腫中的桿菌殺死。然而，較大. 8.

(21) 壞死或乾酪肉芽腫 (caseous granulomas) 含有纖維蛋白包裹，因此可保護內部的桿菌免被巨噬細胞殺死。此時內部的桿菌仍可繼續存活，數年後由於病患老化或免疫抑制性疾病或因治療而使免疫性統反應降低，結果會使菌體再度被活化。這也是為什麼病患長期暴露在結核病下，仍不會馬上發病的原因 9。結核菌在體內主要分布在三種環境之下，而每一種抗結核藥物對於不同的環境其抗菌作用與殺菌力都不相同。其環境分布如下： 1.細胞外屬於中性或鹼性之環境，適合結核菌的生長，其代謝旺盛而且分裂快速，約有 107 至 109 個菌叢數。在分裂的過程中易突變而對某些藥物產生抗藥性，是造成繼發抗藥性的主要地方。而以 INH、RIF、SM 在此環境之下其抗菌效果最好12。 2.乾酪性肉芽腫乾酪性肉芽腫 (caseating granuloma)屬於中性環境，不利結核菌生長，其呈現潛伏(dormant)狀態偶爾分裂，約有 105 至 107 個菌叢數。經過長期的治療之下，仍可能存留菌群，是造成日後復發的主要原因。以 RIF 治療的效果最好 12。. 3.吞噬細胞內屬於酸性環境，結核菌分裂緩慢，約有 104 至 106 個菌叢數。PZA 9.

(22) 在吞噬細胞內對於結核菌的殺菌力最強 12。. 二、結核病的診斷結核病的臨床表現千變萬化，初發病時往往沒有明顯的症狀，症狀過程緩慢且時好時壞，甚至侵犯之器官並不侷限於肺部，而使得診斷更加困難。所以診斷結核病需綜合臨床表現，加上放射線化學之變化，最後再以實驗室檢驗加以證實，才算完整。. (一)、臨床表現 (1)全身性徵象：最常見症狀為發燒，發生率達 37~80％不等13。其他症狀包括食慾不振、體重減輕、倦怠、夜間盜汗等 14。 (2)呼吸道徵象：咳嗽是最常見之症狀，特別是三週以上，初期無痰，接者開始有痰，痰檢體是細菌學檢驗之關鍵標本。咳血並不常見，通常是由於過去的結核病所引起的，咳血並不一定表示是活動性結核病。另外病灶接近肋膜可引起胸痛，呼吸困難不常見，但可見於散播性肺結核引起之呼吸衰竭14,15。. (二)、放射線影像變化除了支氣管內結核外，幾乎所有肺結核，皆有胸部 X 光影像不正常，所以每位病患均需作正面胸部 X 光檢查，孕婦在懷疑有活動性肺結核時，即使在紝娠前期，也應接受胸部 X 光檢查，但胎兒部 10.

(23) 位應做適當保護 11。初發結核病時，於肺部中葉或下葉有浸潤性變化，且常常合併同側之肺門淋巴病變，當疾病持續進行時即形成空洞16。當結核病繼續惡化時，細菌可經由支氣管散布至肺之其他部分而引起支氣管性肺炎；胸部 X 光影像之變化可用來幫助判斷結核病是否為活動性，一般而言活動性肺結核可見新鮮病灶是不規則及不均勻之斑駁狀肺實質病灶之變化17。. (三)、實驗室檢查 (1)鏡檢抹片耐酸性染色染色鏡檢耐酸性細菌是診斷結核病之第一步。抹片染色可檢測到每 mL 樣本有 5000 至 10000 之細菌18，所以只需 10 至 199 之細菌即可培養出來，因此抹片染色陰性並不能排除結核病19。 (2)分枝桿菌培養及鑑定所有疑似結核病患者之樣本均必須做分枝桿菌培養，是因培養比鏡檢更敏感，且分支桿菌需作菌株之鑑定以及所培養之結核菌需作藥物感受性試驗以適當的藥物殺死特定的菌種20。. 三、結核病治療用藥與治療的基本原則目前全球常用抗結核用藥分為第一線用藥與第二線用藥，茲將臨床 11.

(24) 上常用的藥品以及劑量摘要於表 2-111 及表 2-221。根據結核菌的特性，抗結核藥物治療的原則是：1.將病灶內快速繁殖的大量細菌盡速殺死及避免不正確的治療，減少抗藥細菌的產生，所有結核病病人都必須至少服用 2 種以上可殺死結核菌的抗結核菌合併藥物，且要能殺死所有體內的三大分布環境之結核菌。2.要規律且按時的服藥。3.治療必須持續一段夠長的時間，包括初始期 (initial phase)及持續期 (continuation phase)5,22,23。茲將世界衛生組織(WHO)建議的結核病治療方針摘要以及多種抗結核藥物療程於表 2-33、2-422 中。對於新診斷的結核病人，若過去從未接受結核病藥物治療或是少於一個月的治療，最常使用的藥物組合為六個月的短程化學療法：初始期使用 INH、RIF、EMB 及 PZA 治療兩個月，持續期則停用 PZA，再治療四個月，治癒率可達 95%，此療程為 2HREZ/4HRE22。約 20-30% 的病人會有不正常肝功能指數，大部分不具有臨床症狀，可繼續服藥，肝功能仍會恢復正常。約有 5% 的病人會出現症狀，如噁心、懨食、嘔吐、黃疸及肝指數上升)，此時應立即停藥，改用其他藥物替代 22. 。. 12.

(25) 表 2-1. 第一線抗結核藥物. 11. 劑量 mg/kg 藥物. 給藥方式. (最大劑量) 每日兒童. a. 每週兩次. 成人. 兒童. 每週三次. 單方藥物. 毒性. 成人. 兒童. 成人. Isoniazid. 肝、神經、口服或肌 10-20 5 20-40 15 20-40 15 皮膚敏感肉注射 (300 mg) (300 mg) (900 mg) (900 mg) (900 mg) (900 mg). Rifampin. 肝、血液、口服或靜 10-20 10 10-20 10 10-20 10 腹部症候脈注射 (600 mg) (600 mg) (600 mg) (600 mg) (600 mg) (600 mg) 群、皮膚敏感. Pyrazinamide 肝、高尿酸口服. Ethambutol. 視神經炎. Streptomycin 耳、腎. 口服. 15-20. 15-30. 50-70. 50-70. 50-70. 50-70. (2 gm). (2 gm). (4 gm). (4 gm). (3 gm). (3 gm). 15-25. 15-25. 50. 50. 25-30. 25-30. 肌肉或靜 20-40 脈注射 (1 gm). Thioacetazone 皮膚敏感口服、腸胃不適 a：兒童小於 12 歲。 NR：not. 15 (1 gm). 2. 150. recommended. 13. 25-30. 25-30. 25-30. 25-30. (1.5 gm). (1.5 gm) (1.5 gm). (1.5 gm). NR. NR. NR. NR.

(26) 表 2-2. 第二線抗結核藥物藥物 Capreomycin. 21. 給藥方式靜脈注射,肌肉. 每日劑量(mg/kg) 兒童. 成人. 15-30. 15. 主要副作用聽力、腎毒性、平衡功能損害. 注射 Ciprofloxacin. 口服或靜脈注射. Cycloserine. 口服. 15-20. 500-1000 精神異常、抽搐、憂鬱症、頭痛、皮疹、藥物交互作用. Kanamycin. 肌肉或靜脈注射. 15-30. 15. 聽力、平衡功能損害、腎毒性. Amikacin. 肌肉或靜脈注射. 15-30. 15. 聽力、平衡功能損害、腎毒性、頭暈. 750-1500. 、藥物濃度不穩定 Ethionamide/ 口服 Prothionamide Para-aminosalic 口服. 15-20. 500-1000 腸胃不適、肝毒性、過敏反應. 150. 4g every. 腸胃不適、肝毒性、過敏反應、鈉滯. 12 h. 留. 600-800. 腸胃不適、頭暈、過敏反應、頭痛、. ylic (PAS) Ofloxacin. 口服. 焦躁不安、藥物交互作用 Levofloxacin. 口服. Rifabutin. 口服. 500-1000 腸胃不適、頭暈、過敏反應、頭痛、焦躁不安、藥物交互作用 10-20. 5. 14. 肝、血液、腹部症候、皮膚敏感、眼葡萄膜炎 (Uveitis).

(27) 表 2-3. WHO 建議結核病治療方針治療種類. 3. 病人特徵. 結核病治療. ＊. 初始期(每日或每週三次) 持續期(每日或每週三次) 肺結核或肺外結核病抹片陽性 2 months H3R3Z3E3 or 反應的新個案或是嚴重肺結核 2 months HRZE or 病但抹片為陰性反應或是伴隨 2 months HRZS 著 HIV 疾病. I. ＊＊＊. II. 4 months H3E3R3 4 months HER ＊＊ 6 months HE. 過去肺結核抹片呈現陽性反應 2 months H3R3Z3E3S3 / 1 5 months H3R3E3 ；舊病復發；治療失敗；治療 month H3R3Z3E3 5 months HRE 中斷 2 months HRZES / 1 months HRZE. III. ＊. 肺結核抹片呈現陰性反應的新 2 month H3R3Z3E3 個案或是中等嚴重程度的肺外 2 month HRZE 結核病. 4 months H3E3R3 4 months HER ＊＊ 6 months HE. E=Ethambutol, H=Isoniazid, R=Rifampin, Z=Pyrazinamide, S=Streptomycin, 2 months HRZE=2. ＊＊. 個月每日一次 HRZE, 4 months H3E3R3=4 個月每週三次 HER。持續期的 6 months HE 為舊病復發時所需的治療。. ＊＊＊. 第二類病人宜進行結核菌藥敏試驗，若藥敏試驗結果為多重抗藥結核病，宜轉診專責機. 構接受二線藥治療。. 15.

(28) 表 2-4. 結核病治療常用之多種抗結核藥物療程 22 診斷. 初始期 (initial phase) 藥物組合. 持續期 (continuation phase) 使用期間 (月). 藥物組合. 使用期間 (月). 抹片或培養陽性之肺結核新 HERZ. 2. HR. 4. 案例、抹片陰性但感染範圍大 HEZS. 2. HE. 6. 復發、治療失敗或治療中斷後 HRZS. 2. HER. 5. 痰液抹片為陽性之案例. 1. 之肺結核新案例或嚴重之肺外結核新案例 +HERZ. 抹片為陰性之肺結核新案例 HRZ 或輕微之肺外結核新案例. 2. HR HE. 4 6. 懷孕. HER. 2. HR. 7. 無法服用 INH 或對 INH 具抗 ERZ. 2. HR. 7. 2. ER. 7. 2. HE. 16. HR. 7. 藥性無法服用 RIF 或對 RIF 具抗藥 HES(Z) 性無法服用 PZA 或對 PZA 具抗 HER 藥性對 INH 及 RIF 具抗藥性. ZESquinolone. >12-18. 對所有第一線藥物具抗藥性. 一個注射藥+三個口服藥. >24. a:投藥頻率為每天或每週三次 b:可以使用 ERZ 治療超過六個月 c:注射劑型藥品包含 amikacin、kanamycin 或 capreomycin。口服藥則於 ethionamide，cycloserine，quinolone，para-aminosaliclic acid 中選擇最適合的三種藥品。使用這些藥物應依據病患之反應及耐受力，在治療 2-6 個月之後停藥。 16.

(29) 兒童及青少年的主要療程與成人相似，只在劑量需作適當的調整。 INH-RIF 的九個月療程已證實可有效的治療兒童及青少年的結核病，對於肺結核的六個月療程也可以成功的完成治療。然而由於兒童不易監測 EMB 所產生之神經毒性的副作用，所以不建議使用 EMB 而改用 SM23。一般兒童之肺外結核病可以按照肺結核治療處理之，但罹患骨關節結核病、栗粒狀結核病或結核型腦膜炎的兒童，則需至少 12 個月的治療 24。懷孕婦女之結核病患，應積極治療，否則對本身及胎兒皆有很大的危險性。然而 SM 可能會影響胎兒聽力發展而造成先天性的耳聾，故不建議孕婦使用 23。雖然微量的 INH 及 RIF 會分布至乳汁中，但不至於對嬰兒造成傷害，所以罹患結核病之母親仍可繼續餵食母乳 23,。感染肺結核的愛滋病病人，可採用一般結核病病人所使用的 6 個月短期療程法. 23. ，但需以臨床以及細菌學等反應來作適當的評估，依據每個病. 人的需要來調整治療時間。若是病人無臨床證據顯示具有如病毒性肝炎帶原、急性肝炎病史或酗酒習慣等慢性肝臟疾病的危險因子，而呈現肝功能障礙的結核病人，可以一般的短程化學療程法治療期結核病. 24. 。對於有慢性肝臟疾病的病. 人可用 INH-RIF 再加上一個或是兩個不具有肝毒性的抗結核病藥物(如： EMB 或 SM)，進行共八個月的療程(2SHRE/6HR)；或者採用初始期兩個月 SM-INH-EMB ，持續期使用 INH-EMB 進行共十二個月之療程. 17.

(30) (2SHE/10HE)24。而在急性肝炎(如急性病毒性肝炎)情況之下，可依據臨床經驗判斷決定是否繼續治療。有的病人在肝炎尚未得到控制之前應延緩結核病的治療；在控制肝炎期間，最安全的藥品選擇是以 SM-EMB 治療直到肝功能指數以及肝炎情況恢復，但最多使用三個月；之後病人可以接受持續期 INH-RIF 六個月之治療。專家建議，此類型藥方需持續給藥 12-18 個月，視疾病的狀況以及肝功能的反應而定24。此期間，需嚴密的監控肝功能的變化。多重抗藥性結核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)是指從病人身上分離出的結核菌同時至少對 INH 和 RIF 具有抗藥性. 3,6,21,25. 。產. 生多重抗藥性的原因可能是過去病患曾服用抗結核藥物，曾接觸過抗藥性結核病病人，或在抗藥性結核病盛行的國家感染到結核病。此治療需根據藥敏試驗的結果而定，使用至少三種對結核菌具有感受性的藥物治療 12 至 24 個月 3。感染 HIV 的結核病患者可採用一般結核病病人 6 個月短程化學治療，並與臨床及細菌學反應評估，依據每個病人的需要調整治療時間 6，直到痰液培養呈現陰性反應，方為完成治療。世界衛生組織已注意到全球性結核病的大流行趨勢。雖然愛滋病之蔓延是造成結核病再次流行的因素之一，但病患未正確按時服藥也是主因之一。1983 年美國開始使用短程的直接觀察治療法 (directly observed. 18.

(31) treatment, short-course; DOTs)，針對結核病人採用短程療法的方式，即為「送藥到手，服用入口，吃完再走」。美國施行 DOT 之成果，顯示在 1992 年結核病案例達到最高峰之後，近年來美國結核病案例有逐漸減少的趨勢. 21. 。根據美國疾病管制暨預防中心(Centers for Disease Control and. Prevention，CDC)之報告指出，2000 年的結核病案例每十萬人口有 5.8 人，相較於最高時期之每十萬人口病例數少了 45％26。目前，WHO 積極推廣此種治療方法。行政院衛生署也於 2005 年 4 月開始推動「都治」計畫，確保每個病患都能按時吃藥，如不順從，則強制送醫。肝功能異常患者，如急性肝炎患者，可延遲結核病之治療至急性肝炎問題解決；若於急性肝炎期間必須治療結核病時，可使用 SM＋EMB ＋fluoroquinolone，及另一種第二線口服藥物，服用 18~24 個月；或待肝炎緩解後，嘗試加入 INH 或 RIF 繼續治療。慢性肝病病人可以在初始期使用 SM＋INH＋RIF＋EMB 2 個月，持續期使用 INH＋RIF 作 6 個月治療，或於初始期使用 SM＋INH＋EMB 2 個月，持續期使用 INH＋EMB 作 10 個月治療。但應注意 RIF、INH、PZA 可能引起之肝傷害，因此無論何種療程，均應繼續追蹤肝功能 11,22。. 19.

(32) 第二節藥物引起之肝毒性肝臟是藥物吸收後作用在標的細胞的重要中繼站，大部分的藥物屬於水溶性，然後依循一連串的代謝及 Cytochrome P-450 生物轉換，形成水溶性物質，經由肝細胞表面的轉運蛋白，運送至血漿或膽汁中，以利腎臟排泄或膽汁分泌。這些過程必須先經 phase I 具有混合性功能的 cytochrome P450 的氧化或 methylation ，再接下來則是 phase II 的 glucuronidation 或 sulfation 或 glution 作用；大部分的藥物肝毒性是 phase I 過程產生的毒性代謝物所致，若 glutathion 耗竭，造成某些有害物質無法經由 glatathion S-transferase 去活化，也會造成肝毒性27。一、藥物引起之肝毒性的種類與定義於 1989 年 Benichou 等 12 位專家學者提出藥物引起肝臟反應的定義所作的結論如下28：根據組織學對病人之肝臟切片或解剖中發現，可定義肝病變有肝硬化 (cirrhosis)、慢性肝臟疾病 ( chronic liver disease)、肝壞死 (hepatic necrosis) 或肝炎 (hepatitis) 等。若缺乏組織學鑑定時，則由肝臟功能指數的生化檢驗值加以定義，如肝損傷 (liver injury)、肝功能指數異常 (abnormalities of liver tests)。. 20.

(33) (一) 肝損傷若發生下列三種情況任一情形者皆屬於肝損傷(liver injury)： 1. 麩丙胺酸轉胺酵素 alanine aminotransferase (ALT 或麩丙轉氨脢 glutamic-pyruvic transaminase,GPT)增加超過 2 倍正常值(2 normal value，2N)。 2.結合型膽紅素(conjugated bilirubin 、C-bil)增加超過 2N。 3.同時合併天門冬胺酸轉胺酵素 aspartate aminotransferase (AST 或麩草轉氨脢 glutamic-oxaloacetic transaminase,GOT)，鹼性磷酸酵素 alkaline phosphatase (ALP)及總膽紅素 Total bilirubin (T-bil)的增加，且其中之一項超過 2N。肝損傷可依肝功能指數異常情形分成三種類型： (1).肝細胞型 (hepatocellular type)：僅 ALT 增加超過 2N，血漿中 ALT 對 ALP 的比值≧5。 (2).膽汁鬱滯型 (cholestatic type)：ALP 增加超過 2N，或是 ALT/ALP 比值≦2。 (3).混合型 (mixed type)：同時合併 ALT 增加(超過 2N)及 ALP 增加，且比值為 2＜ALT/ALP＜5。 (二) 肝功能指數異常. 21.

(34) 當 ALT、AST、ALP 或 T-Bil 增加，而指數仍介於 N 與 2N 之間時，應稱之為肝功能指數異常( abnormalities of liver tests)，未達肝損傷的程度。若單獨有 AST，ALP 或 T-Bil 的增加，即使其值超過 2N，一般視為生化值異常，未達肝損傷的徵候。. 22.

(35) 第三節各類抗結核病藥引起的肝毒性一、抗結核藥物之肝毒性個論 (一) Isoniazid 一般成人 Isoniazid (INH, H) 在使用建議劑量（5 mg/kg/day）的情況下很少發生顯著肝毒性，但若投予明顯超過建議劑量（≧10 mg/kg/day）時，產生猛暴性肝炎的風險則提高 11。有些病人服用 INH 數週後無臨床表徵，但卻伴隨著肝功能指數的增加，其他嚴重病人產生的臨床症狀大部分為噁心、嘔吐和不明的疼痛，而發燒佔 10％，出疹佔 5％。若出現明顯的黃疸、黑尿即為情況惡化的病人。而單獨使用 INH 作為預防性療法的潛伏性結核病病患中，約有 10-20％於服藥後產生無臨床症狀的血清生化值升高，而此情形通常不需停藥，即可自行恢復29；至於 INH 所產生肝毒性方面，單獨使用 INH 所產生肝毒性發生率約在 0.1％~4％之間 29,30,31. ，但是若同時合併其他抗結核藥物，則肝毒性發生率相對的會提高。. INH 導致肝傷害之機轉，一般認為是個人特異體質（idiosyncrasy），導致有肝傷害的代謝產物累積過多所致。INH 服用後，首需經肝內之乙醯轉化脢（ acetyltransferase ）乙醯化為 acetylisoniazid ，再經水解為 acetylhydrazine，再經 CYP2E1 酵素氧化為有肝毒性之代謝中間產物，. 23.

(36) acetylhydrazin 亦可再經乙醯轉化脢乙醯化為無毒之 diacetylhydrazin32,34。 INH 於肝臟代謝途徑如圖 2-133: acetylation INH. N-acetyltransferase (NAT2). Acetylisoniazid Hydrolysis Acetylhydrazine. N-acetyltransferase (NAT2) acetylation. CYP2E1. Diacetylhydrazine. Oxidation. Hepatotoxins. 圖 2-1、Isoniazid 肝臟代謝途徑. 依乙醯化之快慢，人類可分為快乙醯化者與慢乙醯化者。美國學者 Mitchell34,35 早先之研究指出，快乙醯化者由於產生肝毒害之前身物質 acetylhydrazin 較快，因此較易產生 INH 藥物性肝炎。然而後來之研究者，認為雖然快乙醯化者產生 acetylhydrazin 快，但其後發現經乙醯轉化脢代謝解毒為 diacetylhydrazin 之路徑亦快，因此累積之 acetylhydrazin 反而少，快乙醯化者反不易產生 INH 藥物性肝炎。因此乙醯化快慢與 INH 藥物性肝炎之關係，目前仍無定論。 Nolan 等人 30 利用 PCR-RFLP 偵測調控乙醯轉化脢基因 NAT2 之基因型，決定個體之乙醯化快慢。結果發現慢乙醯化者比快乙醯化者易產 24.

(37) 生藥物性肝炎（26.4﹪比 11.1﹪, p =0.013），而且在產生藥物性 (INH) 肝炎之病人中，慢乙醯化者比快乙醯化者有較嚴重之肝損傷；慢乙醯化者（OR=3.66, 95﹪CI=1.58-8.49）與高齡（OR=1.09, 95﹪CI=1.04-1.14）為產生抗結核藥物性肝炎之 2 個獨立危險因子 30。. (二) Rifampin Rifampin (RIF, RIF, R) 對於有些病人可能引起肝臟酵素（AST, ALT, 膽紅素, ALP）暫時性升高而產生肝毒性。單獨使用 RIF 很少造成肝臟傷害，發生率大約為 1%。因為 RIF 會與膽紅素競爭進入肝細胞，所以在用藥後第一至二週容易發生非結合性高膽紅素血症(unconjugated hyperbilirubinemia)，而因 RIF 藉由膽汁排除，故結合性膽紅素也會伴隨著增加36。也有研究報告指出大約 5％病人服用 RIF 後，其 ALT 值至少上升至 250 U/L37。在以 RIF 治療第一個月時常發生膽汁鬱滯，ALP 和膽紅素升高等現象。在繼續服藥的情況下，通常這些肝功能異常現象會在 2-3 週緩解。有時，沒有症狀的黃疸可以不必停藥即消退. 24. 。. 由於 RIF 與 INH 常一起合併使用作為結核病的治療藥物，兩者併用時，肝功能生化值升高的情形大幅提升為 35％，相較於單獨使用 INH 時(約 10％)，足足提高了超過一倍的發生率，而肝毒性的發生率也由原先單獨使用 INH 的 0.1-4％提高至 5-10％不等 29,30,31。血中膽色素升高(hyperbilirubinaemia)的主要機轉是由於 RIF 本身競 25.

(38) 爭體內膽紅素的回收(uptake)；至於合併 INH 產生肝毒性的原因，一般認為由於 RIF 本身具有誘導肝臟酵素(microsomal CYP450 enzyme inducer) 的作用，因此加速 INH 代謝途徑，hydrazine 及 acetylisoniazid 代謝轉變成具有毒性的活性代謝物而造成肝細胞壞死(如圖 2-2 )。由於人體本身存在有解毒(detoxicfication)機轉，以 glutathione S-transferase (GST)為例， GST 可以適時與活性代謝物結合，使其代謝出體外，若是 GST 相關的基因產生突變，或是其前趨物 Glutathione 的缺乏，則會使得人體失去這種解毒的保護作用，因而更容易產生肝毒性38,39。 RIF (induce) INH. acetylation. Acetylisoniazid. N-acetyltransferase (NAT2). Hydrolysis Acetylhydrazine. N-acetyltransferase (NAT2) acetylation. CYP2E1. Diacetylhydrazine. RIF Oxidation. (induce). Hepatotoxins. 圖 2-2、Rifampin 與 Isoniazid 合併使用產生肝毒性的機轉. 26.

(39) (三) Pyrazinamide Pyrazinamide. (PZA,. Z) 常與. RIF,. EMB(ethambutol) 或是. fluoroquinolone 等藥物一起合併使用治療於潛伏性結核病病人。 Younossian 等人發現 12 位潛伏性結核病患在服用 PZA 與 EMB 時，有 7 位（58％）肝功能指數超過五倍正常值40； Ridzon 等人. 42. 發現 22 位病人有 9 位 (41％) 因為服用 Ofloxacin 及. PZA 藥物，其肝功能指數上升至少為正常值的五倍 41 。由於單獨使用 fluoroquinolones 或 EMB 甚少報告指出有肝炎的發生，所以當 PZA 與這兩種藥物併用時，其肝炎之發生可歸因於 PZA 此藥物。PZA 的肝毒性產生與 INH 相似，都屬於肝細胞型損傷的肝炎。其肝毒性與劑量有關，可在治療的任何時間發生。臨床表徵多傾向於肝功能檢驗值之升高，但是目前與發生肝毒性相關的機制仍不明確。此外，若使用 PZA 的療程延長，造成肝毒性的危險也增加，發生肝毒性後若未停用 PZA，甚至可能造成猛爆性肝炎而導致病患死亡42。. (四) Ethambutol 及 Streptomycin Ethambutol (EMB, E) 和 Streptomycin (SM, S) 產生肝毒性的報告非常少見。EMB 主要的不良反應為視神經炎較易發生於腎衰竭的病人。而 SM 常見的副作用為耳毒性，暈眩或聽力障礙；腎毒性亦偶發生，當腎功能障礙或同時使用其他腎毒性藥物會增加其腎毒性的機會 11。 27.

(40) 二、抗結核藥物組合使用之肝毒性要精確評估抗結核藥物產生的肝毒性，主要的困難點在於病人通常會同時接受數種組合性藥物。藥物交互作用的結果，不僅是個別藥物產生肝毒性的機率增加，也可能因為併用藥物而使得肝毒性發生的可能性增加。由於肝毒性發生率的評估，會因為不同研究群對肝毒性定義的不同、病人用藥是在臨床試驗下執行無法直接代表臨床實際情形、或包括各種不同的藥物併用組合等因素，而可能有不同的解釋。. (一) INH-RIF 關於使用 INH-RIF 療法產生肝毒性的發生率相關研究差異很大，發展中國家的印度與西方國家使用相似的 INH-RIF 劑量，產生肝毒性機率卻分別為 (8-39％) 及 (2-3％)43的報導。McNab 等在加拿大研究發現每週服用兩次 INH-RIF 6 個月得肝炎的機率與每天只服用 INH 12 個月是相似的44。而另一項研究以成人為對象進行 meta analysis，結果發現同時服用 INH-RIF 藥物，成人產生臨床肝炎的機率約為 2.55％。INH-RIF 產生肝炎的機率比只服 INH 但不含 RIF 的療程 (1.6％) 及只服 RIF 但不含 INH 的療程(1.1％)，都顯著的較高45。也有報導指出 INH-RIF 的組合具有較高的肝毒性發生率，但到目前為止此藥物組合於人類方面的生物性機轉研究至今仍不清楚。但有相關. 28.

(41) 說法認為 RIF 為肝臟酵素的誘導劑，會增加 INH 的有毒代謝物(例如 hydrazine 之衍生物)產生，因此使肝毒性發生率增加 29.30,31,39,40。Attri 等藉由老鼠的實驗結果指出 INH-RIF 會造成鼠體內氧化性的肝損傷 40。此氧化壓力 (oxidative stress) 與體內 glutathione (GSH) 濃度降低及改變 GSH cycle 的酵素有關。而 GSH cycle 的主要作用為緩解過氧化自由基和過氧化氫等對細胞的傷害。此結果發現 GSH 之前趨物 N-acetylcysteine (NAC) 具有保護作用，可抵抗 INH-RIF 所引起的氧化性傷害 40。. (二) RIF-PZA、INH-PZA、INH-PZA-EMB、INH-PZA-SM 及 INH-RIF-PZA 等藥物組合 Druand 等人46認為併用 INH 及 PZA 會提高肝毒性的發生率。但產生高肝毒性發生率的原因是由於兩者的不良反應的加成作用，還是因為個別藥品互相加強原來潛在的肝毒性，則不甚清楚。雖然 2000 年美國疾病管制暨預防中心曾報導因為使用 RIF-PZA 治療潛伏性結核病發生致死或嚴重肝炎的兩個案例 47 ，但目前沒有研究資料顯示 rifampin 對 pyrazinamide 引起的肝毒性有影響。而 INH-PZA 併用 EMB 或是 SM 之後，肝毒性發生是否會受影響，亦不清楚。陳映蓉等人. 37. 的研究因服用抗結核藥物產生副作用而通報至全國藥. 物不良反應中心共 150 件，相關案件中有 14 位因併用 INH-RIF-PZA 而. 29.

(42) 引起肝毒性，其中有一例死亡案例。有研究顯示 pyrazinamide 加入 INH-RIF 中不會顯著增加肝毒性的發生率48，但與只用 INH-RIF 的療程比較，發生率似乎較高 46。. 三、影響抗結核藥物產生肝毒性之因素文獻報告指出使用抗結核藥物產生肝毒性有幾個可能因素，包括年齡較大、喝酒量較多、營養不良、黃疸病史、慢性肝病、用藥不當及病毒性肝炎等。雖然，有相當多對藥物肝毒性的研究報告，但究竟是哪些藥物肝毒性單獨因子的影響或是數個因子交互影響的，或是哪些因子可確切作為高危險群之指標，目前尚無定論。以下將文獻中有關肝毒性發生的危險因子略作敘述。 (一) 酗酒雖然飲酒並不是使用抗結核藥物之禁忌，一般而言，長期酗酒(alcohol abuse)在使用多種抗結核藥物療程是造成肝毒性發生可能的危險因子之一，特別是 INH 引起的肝損傷 49,49。 (二) 懷孕有研究指出，INH 引起的肝炎在孕婦的發生率為一般婦女的兩倍，與肝炎有關的死亡為 4 倍. 47. 。所以，建議孕婦使用抗結核藥物時，應使. 用懷孕前的體重計算抗結核病藥物每天使用的劑量，以減少超過劑量的危險性 43。 30.

(43) (三) 年齡年齡是一個較被認同的危險因子，有報告指出大於 35 歲的病人產生肝毒性的機會有顯著的增加且隨著年齡增加肝毒性發生率也有增加的趨勢50。有研究指出服用 INH 藥物，年齡大於 35 歲的結核病患(22~33％) 相較於小於 35 歲的病患(8~17％)產生肝毒性的發生率較高 32。. (四)性別女性為可能會增加肝毒性發生的危險因子之一51,52,53，但並沒有達到統計上的顯著意義。不過有項研究顯示出女性服用 INH 比男性有 4 倍高的風險會產生肝毒性，但是總體的發生率卻只有 2％43。而其他兩項研究卻顯示出女性並沒有增加肝毒性的風險54,55. (五) 乙醯化的表現型使用 INH 時，快型乙醯化與慢型乙醯化的人均曾被報導過容易產生肝毒性 31,32，目前仍沒有一致的結論。因為快型乙醯化表現型相較於慢型者，會較快產生具有肝毒性的代謝物 acetylhydrazine，但也會較快將 acetylhydrazine 代謝成較安定不具肝毒性的代謝物 diacetylhydrazine，而慢乙醯化者可能生成另一種 hydrazine 之代謝途徑所致 48，故推論乙醯化表現型對於結核病藥物的影響可能不大。. 31.

(44) (七) HIV 感染一項 1991~1998 年舊金山的研究報告指出 TB-AIDS 的病人因為藥物引起肝炎而停藥的有 4.8％56，同樣的美國另一個研究發現，TB-AIDS 病人於治療結核病期間有 4.4％產生肝毒性57。由於這些研究並未能將抗逆轉錄(HAART)藥物潛在因子排除，所以是否是因為愛滋病本身為危險因子或是 HAART 與抗結核病藥物共用而容易導致肝毒性的發生都有待商榷。. (八)慢性病毒性肝炎許多亞洲的研究顯示出在治療結核病期間病患本身患有 B 型肝炎者有較高的機會產生肝毒性。一份在台灣的研究中，有 1783 位病人同時服用 INH、RIF、EMB 等藥物，有 42 位(2.4％)有藥物肝炎的發生。這 42 位當中有 15 位為 B 型肝炎帶原者58。在香港，排除了酒精性與非病毒性肝病的病人，有 16％為 HBs Ag 陽性的病人有藥物肝毒性的發生59。可能是因為感染了 B 型肝炎的病人因肝臟受到損害以及無法排除藥物引起的傷害，所以在使用抗結核病藥物會較有引起肝毒性的傾向，特別是會有猛暴性肝炎之發生率提高的情形60,61。相對的有研究則指出 C 型肝炎產生肝毒性的危險比是 3.9 倍(95％ CI=1.3~12.1) 62，病人潛在之慢性肝臟疾病也可能是發生肝毒性的一個危險因子 54,55,57,58。. 32.

(45) 第四節研究架構. 結核病研究方法研究方法一. 研究方法二. 1996~2003 年健保歸人檔資料. 中華民國防癆協會病歷資料. 發生率、盛行率、性別、年齡別、地區別、人口密度別、共病症. 性別、年齡別、共病症. 1997~2002 年健保藥事檔. 中華民國防癆協會病歷資料. 抗結核用藥種類、用藥情況. 抗結核用藥組合、用藥劑量. 急性、慢性非酒精性非病毒性肝病與肝損傷的發生. 圖 2-3、研究架構. 33.

(46) 第三章研究方法(一研究方法一) 第一節研究設計本研究主要分為二個部分進行：第一部分首先以國民健康保險抽樣檔 (歸人檔)資料以世代前瞻性研究方法評估結核病病人歷年的盛行率與發生率以及其診斷為結核病之後其罹患非酒精性肝病情況之分析。並分析性別、年齡、區域別等基本資料、醫師診斷之其他合併症、醫師所開立的處方(藥品名稱)。並與第二部分的中華民國防癆協會的結核病患做比較。. 第二節研究對象. 首先採用西元 1996 至 2003 年全民健康保險研究資料庫－承保抽樣歸人檔，依性別、年齡、地區別與人口密度，估計結核病的發生率與盛行率。以中央健保局所提供的承保資料檔保險對象為抽樣母群體，從中隨機抽出 200,000 的民眾。1995 至 1996 年納入健保的人有 16 多萬人，以此人口陸續追蹤至 2003 年為止。而結核病是根據國際疾病分類法第九版(ICD-9-CM)及門診疾病傷害與牙醫疾病分類 (A-Code) 所定義。包括住院病患及門診病患。. 34.

(47) 第三節研究工具的擬定一、國民健康保險資料國民健康保險抽樣資料是由國家衛生研究院提供，本研究採用門診與住院兩部分資料，合併門診與住院病人，且扣除重複病人，計算 1996 至 2003 年各年結核病的罹病人數及各年人口數(表 3-1)，進而估算結核病各年發生率。性別、年齡別(表 3-2)、地區別(表 3-3)及人口密度(表 3-4) 的分布請見表。人口密度的定義為平均每一平方公里之人口數，亦即戶籍登記人口數/土地面積而得。而戶籍登記人口數(人)為在某地區設有戶籍之中華民國國民，於統計標準日不論是否住在戶內均為該地區之人口數。而此研究是根據西元 2000 年行政院主計處政府統計人口密度概況而得之(如表 3)，進而分成高、中、低人口密度。. 35.

(48) 表 3-1.. 1996~2003 年健保歸人檔世代之各年人口數性別年份. 表 3-2.. 未知. 總人數. 84175 82681 82266. 9 4 4. 168971 165627 164670. 81564. 81683. 3. 163250. 2000 2001 2002. 80672 80672 79785. 81176 81146 80560. 2 2 1. 161850 161820 160346. 2003. 78196. 79354. 1. 157551. 男性. 女性. 1996 1997 1998. 84787 82942 82400. 1999. 1996 年健保歸人檔世代總人口數之年齡層分布性別. 年齡別. 未知. 總人數. 30105 15265. 5 1. 58693 29596. 14520. 14870. 1. 29391. 50-60. 9307. 9431. 1. 18739. 60-70. 6638. 6601. 1. 13240. 70-80. 5768. 4594. 0. 10362. >80 總數. 2977. 2752. 0. 5729. 84787. 84175. 男性. 女性. 0-30 30-40. 28583 14330. 40-50. 36.

(49) 表 3-3.. 1996 年健保歸人檔世代之地區別分布性別. 地區別. ￥. 未知. 總人數. 40070 19559. 4 2. 78791 39057. 21406. 21554. 3. 42963. 東部. 1993. 1918. 0. 3911. 外島. 510 2665. 515 559. 0 0. 1025 3224. 84787. 84175. 9. 168971. 男性. 女性. 北部中部. 38717 19496. 南部. 未知總數￥. 北區：基隆市、台北市、台北縣、桃園縣、新竹市、新竹縣、宜蘭縣中區：苗栗縣、台中市、台中縣、彰化縣、南投縣、雲林縣南區：嘉義市、嘉義縣、台南市、台南縣、高雄市、高雄縣、屏東縣東區：花蓮縣、台東縣外島：澎湖縣、金門縣、連江縣. 表 3-4.. 1996 年健保歸人檔世代之人口密度別分布性別未知. 總人數. 44038. 7. 86022. 29056. 28701. 2. 57759. 11089. 10877. 0. 21966. 未知. 2665. 559. 0. 3224. 總數. 84787. 84175. 9. 168971. 人口密度別. ￥. ￥. 男性. 女性. 高. 41977. 中低. 高：基隆市、台北市、台北縣、新竹市、台中市、高雄市、台南市、嘉義市中：桃園縣、台中縣、彰化縣、雲林縣、台南縣、高雄縣、屏東縣低：新竹縣、宜蘭縣、苗栗縣、南投縣、嘉義縣、花蓮縣、台東縣、外島. 37.

(50) 表 3-5. 2000 年台灣各縣市人口密度指標. 縣市臺北縣台北市高雄市臺中市嘉義市. 人口密度 1 738.26 9 736.85 9 703.98. 縣市高雄縣屏東縣. 人口密度 442.13 326.99 308.01. 5 909.66 4 434.49. 新竹縣苗栗縣嘉義縣. 臺南市. 4 182.57. 連江縣. 233.78. 新竹市基隆市桃園縣. 3 539.40 2 925.79 1 419.07. 宜蘭縣南投縣花蓮縣. 217.01 131.88 76.4. 彰化縣. 1 219.78. 臺東縣. 69.79. 臺中縣雲林縣. 728.41 575.88. 臺南縣. 549.45. 38. 307.48 295.69.

(51) 第四節資料收集過程一、國民健康保險資料國民健康保險抽樣資料所選取的樣本是以 1995 年至 1996 年期間有納入健康保險的民眾，歸類為 1996 年年初總投保人數，即為 1996 年當年總人口數。以 1996 年的總人口數連續追蹤至 2003 年，期間有加保的人則扣除不予以加入，並逐年扣除退保的人數至 2003 年。疾病的選取係國際疾病分類編碼 (ICD-9 CM code)為：疾病分類： 1.結核病：ICD-9-CM code：010～018、A-code：A020～A029。 2.急性肝病：ICD-9-CM code：570、A-code：A34906。 3.慢性(非酒精性)肝病：ICD-9-CM code：5714～5719、以及 A-code：A34703、A34704、A34942。其編碼符合以上條件者即納入本研究所選取的對象。抗結核病藥物是根據中央健康保險局依藥理分類代碼查詢用藥品項所選取的其符合以下用藥編碼即納入本研究所選取的結核病藥物品項：由於國民健康保險抽樣資料之藥事檔年份只包含 1997~2002 年，而在分析結核病病人用藥方面必須扣除 1996 年與 2003 年份的病人，方可. 39.

(52) 確知這年份期間病患服藥之種類。抗結核藥物碼： 1. Rifampin(RIF): A003851100， A003852100，A004675100，A004676100，A007613100， A008310100，A008311100，A011968100，A013011100，A013627100， A014233100，A015100100，A015118100，A015405100，A016343100， A016953100，A017594100，A018180100，A019976100，A021706100， A024838100，A028140100，A031234100，A044061100，B018916100， B018922100，B021855100，B021857100，B021956229，A011667216， B021959216。 2. Pyrazinamide (PZA)： A015837100，A028799100，A029961100，A035944100，A038104100， A042003100，B019703100，N006256100，N007570100。 3. Ethambutol(EMB)： A002076100，A010691100，A011986100，A012314100，A014892100， A019877100，A022501100，A024894100，A042131100，N004090100。 4. Streptomycin(SM)：N001681209 5.Prothionamide： A000886100，A004411100，A028954100，A042122100，A047909100。 6.Isoniazid(INH): 40.

(53) A003392100，A004194100，A005097100，A013083100，A015599100， A028243100，N000164100，N002989100，N005257100，N006255100， N007588100，N012329100，A013650100，N013929100。 7.Rifabutin(RBT): B020999100 8.Aminosalicylate Cal：A038493100，A046702100。 9.Cycloserine(CS)：X000043100，A041964100。 10.Enviomycin：B005361265。 11.Methanesulfonic Acl：A028609100。 12. KANAMYCIN：N002274219，N003718219，N006941209。 13.Rifater(RFT): A003851100， A003852100，A004675100，A004676100，A007613100， A008310100，A008311100，A011968100，A013011100，A013627100， A014233100，A015100100，A015118100，A015405100，A016343100， A016953100，A017594100，A018180100，A019976100，A021706100， A024838100，A028140100，A031234100，A044061100，B018916100， B018922100，B021855100，B021857100，B021956229，A011667216， B021959216，A015837100，A028799100，A029961100，A035944100， A038104100，A042003100，B019703100，N006256100，N007570100。 A003392100，A004194100，A005097100，A013083100，A015599100， A028243100，N000164100，N002989100，N005257100，N006255100，. 41.

(54) N007588100，N012329100，A013650100，N013929100。 14.Rifinah(RFN): A003851100， A003852100，A004675100，A004676100，A007613100， A008310100，A008311100，A011968100，A013011100，A013627100， A014233100，A015100100，A015118100，A015405100，A016343100， A016953100，A017594100，A018180100，A019976100，A021706100， A024838100，A028140100，A031234100，A044061100，B018916100， B018922100，B021855100，B021857100，B021956229，A011667216， B021959216，A003392100，A004194100，A005097100，A013083100， A015599100，A028243100，N000164100，N002989100，N005257100， N006255100，N007588100，N012329100，A013650100，N013929100。. 42.

(55) 第五節資料統計與分析一、結核病患基本資料分析國民健康保險抽樣歸人檔為分析 1996～2003 年間結核病之盛行率及發生率，並分析人口學基本資料。再以多變項邏輯斯回歸分析(multiple logistic regression)，分析不同性別、年齡、地區別與人口密度的勝算比及其 95％信賴區間。. 二、結核病之肝病病例對照分析分析診斷為結核病前後，共病症分布的差異，並計算診斷為結核病後，病例組(罹患非酒精性肝病)與對照組之共病症、性別、年齡、地區別與人口密度的差異。就上述因子進行分層分析或多變項邏輯斯回歸分析，校正干擾因子及分析交互作用並找出可能的危險因子估計其勝算比。. 三、1997~2002 年國民健康保險藥事檔分析 1997~2002 年期間結核病患者、肺結核病患者與其他類結核病患者之病例組(罹患非酒精性肝病)與對照組服用各類型抗結核病藥物的差異，找出相關的危險因子進行多變項邏輯斯迴歸分析。並針對罹患非酒精性肝病病患之性別、年齡進行分層分析，以期找出其間用藥的差異。. 43.

(56) 四、資料處理資料以 SAS 8.2 版進行分析，主要以 Chi-square test、Fisher’s exact test、odds ratio、95％信賴區間及 logistic regression 等統計方法，以雙尾 p value 小於 0.05 視為具有統計上之顯著意義。. 44.