第二部分: 多官能基取代的苯并呋喃與吲哚之合成 2-1 序論
其反應機構為起始物 28 在鈀金屬催化下進行分子內去呋喃芳香化合環反應，生 成中間產物帶有鈀金屬螺旋(spiro)錯合物 30，由於此螺旋錯合物不穩定，經過電
子轉移後，會生成另一較穩定的中間產物 31，接著在鹼性條件下進行去質子化 並離去鈀金屬，恢復芳香化，可生成苯并呋喃化合物 29 (式十二)。此方法則是 第一次成功利用鈀金屬對雜環化合物進行去芳香化，並成功合成出苯并呋喃化合 物。
式十一、Wu 教授利用呋喃衍生物進行苯并呋喃的合成
式十二、反應機構之推測
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2-2-2 利用布忍斯特酸進行分子內偶合合環反應合成苯并呋喃化合物
Buckwald 教授於 2010 年發表利用起始物肟類化合物(oxime) 32 與酮類分子 33 在鹽酸溶液下進行類似 Fischer indole 合成法10，可得苯并呋喃產物 34，產率 為 55-88% (式十三)。而起始物則可由苯酚分子經過簡單的步驟得到，在合成上 來說非常方便。
式十三、Buckwald 教授利用肟類化合物與酮類分子合成苯并呋喃分子
要選擇性的在苯并呋喃分子上二號位或三號位引入取代基並不容易，Pei 教 授於 2010 年發表利用起始物 35 與格里納試劑(RMgX)進行加成反應11可得醇類 化合物 36，接著在兩種不同條件下進行反應: (1) 再次加入格里納試劑並加熱至 55 oC 反應一小時，接著於 70 oC 加入鹽酸水溶液中和反應，可得在二號位有取 代的苯并呋喃產物 37，產率為 38-76% (式四)。(2) 加入碳酸鉀(K2CO3) 水溶液 反應 12 小時後，於 70 oC 加入鹽酸水溶液中和反應，可得在三號位有取代的苯 并呋喃產物 38，產率為 60-77% (式十四)。此方法雖然需先製備起始物，但也成 功合成具有選擇性取代的苯并呋喃分子。
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式十四、Pei 教授利用酮類化合物與格里納試劑合成不同位向的苯并呋喃
2-2-3 其他方法進行分子內偶合合環反應合成苯并呋喃化合物
Shang 教授於 2010 也發表利用 4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化水楊醛類分子
39 與 α 位上帶有鹵素取代的酮類化合物 40 在鹼性水溶液中進行反應12，可得到
2 號位具酮官能機的全取代呋喃產物 41，產率為 60-95% (式十五)。Shang 教授也 對反應機構做了假設，首先 4-二甲氨基吡啶對酮類化合物 40 進行親核性加成取 代反應，並藉由碳酸鈉(Na2CO3)進行去質子化，可生成兩性離子化合物 42，接 著化合物 42 對水楊醛類分子 39 進行親核性加成反應，生成中間產物 43，而化 合物 43 進行分子內質子轉移生成中間產物 44，最後進行分子內親核性加成取代 反應，可得非芳香化苯并呋喃化合物 45，經過脫去一分子水及可得到苯并呋喃 產物 41 (式十六)。
式十五、Shang 教授利用水楊醛類分子與酮類化合物合成苯并呋喃
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式十六、反應機構之推測
除了利用有機金屬進行分子內合環反應生成苯并呋喃分子之外，Rueping 教 授則是在 2011 年發表利用含碘化合物 46 在 1,10-菲羅啉以及叔丁醇化鉀下進行 單電子轉移(SET)以及偶合反應13，可成功合成出 3 號位取代的呋喃產物 47，產 率為 34-63% (式十七)，雖然 Rueping 教授提供了一個新穎的方法，可惜的是產 率並不是很高。
式十七、Rueping 教授利用含碘化合物進行苯并呋喃的合成
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Gopalan 教授則是於同年發表利用苯酚類衍生物 48 進行一連串的反應得到 苯并呋喃產物 5214。首先起始物 48 與苯磺醯鈉進行親核性取代反應得到化合物 49，接著在碳酸氫鈉水溶液下進行水解脫酯反應，生成化合物 50，接著加入不 同的醯氯分子進行酯化反應，產生化合物 51，而化合物 44 在強鹼條件下先對酯 基進行加成反應，產生非芳香化苯并呋喃，接著在對位甲基苯磺酸催化下進行脫 水反應，則可得到苯并呋喃產物 52，產率為 63-96% (式十八)。
式十八、Gopalan 教授利用苯酚類衍生物合成苯并呋喃
2-2-4 利用過渡金屬進行分子內偶合合環反應合成吲哚化合物
除了合成苯并呋喃的方法被廣泛的研究之外，合成吲哚的方法也是許多化學 家致力的對象。早期 Sames 教授於 2004 年發表直接利用氮原子上具有保護基(R) 的吲哚起始物 53，與三苯基膦、碳酸銫以及碘苯分子(ArI)在高溫下經由醋酸鈀(二 價)進行催化偶合反應15，可得二號位有苯基取代的吲哚產物 54，產率為 55-88%
(式十九)。
式十九、Sames 教授利用吲哚與碘苯分子在醋酸鈀(二價)下進行催化偶合反應
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Lautens 教授於 2008 年發表利用苯胺衍生物 55 與硼烷類化合物 56 在醋酸鈀 以及有機膦化合物(S-Phos)當作配位基催化下進行分子內合環反應以及偶合反 應，可成功合成全取代吲哚產物 57，產率為 57-96% (式二十) 16。
式二十、Lautens 教授利用苯胺衍生物進行吲哚的合成
Kim 教授於 2009 年發表利用 Baylis-Hillman 反應(BH)17所衍生的含氮起始物
58 在醋酸鈀(二價)催化下進行分子內偶合合環反應18，可生成非芳香化吲哚化合
物 59，接著在鹼性環境下進行異構化，可生成三號位有官能基的吲哚產物 60，
產率為 59-81% (式二十一)。
式二十一、Kim 教授使用 Baylis-Hillman 衍生物合成吲哚產物
在前面的文獻中，起始物上的氮原子都需先有保護基保護起來，在合成步驟 上因此會較繁雜。Liang 教授於 2010 年發表利用氮上無保護基的苯胺類 61 作為 起始物，在三氯化鐵(三價)催化下以及與醋酸銅‧氯化銅錯合物進行分子內氧化 偶合反應，可生成無保護基的吲哚產物 62，產率為 32-72% (式二十二)19。
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式二十二、Liang 教授使用苯胺類化合物合成吲哚分子
Li 教授於 2011 年發表利用吲哚分子 63 作為起始物，在氯化銠(一價)催化下
加入一氧化碳以及醇類化合物 64 進行羰基化加成反應 20，可生成具有位向選擇
性的三號位酯基取代的吲哚產物 65，產率為 35-92% (式二十三)。
式二十三、Li 教授合成具位向選擇性的吲哚產物
Du 教授於 2010 年發表利用帶有氰基的亞胺化合物 66 作為起始物，與三氯 化鐵進行分子內氧化合環反應，可生成吲哚產物 67，產率為 43-79% (式二十
四)21。雖然一樣是使用金屬錯合物進行反應，但此方法有別於先前所報導的使用
苯胺進行吲哚的合成或是對吲哚分子直接進行加成或偶合反應，可惜的是，三氯 化鐵的使用量並非為催化量。而作者也假設其反應機構，首先亞胺分子 66 與三 氯化鐵進行單電子轉移反應，生成帶有碳自由基的中間產物 68，經過共振後會 產生帶有氮自由基的中間產物 69，接著再一次與三氯化鐵進行單電子轉移，生 成帶氮陽離子的中間產物 70，之後進行分子內合環反應，並進行芳香化，即可 得到吲哚產物 67 (式二十五)。
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式二十四、Du 教授利用亞胺分子進行吲哚合成
式二十五、反應機構之推測
Liang 教授於 2011 年再度發表吲哚合成的方法。這次使用苯胺炔類化合物 72 作為起始物，在三氟甲烷磺酸鈧(三價)催化下進行分子內合環反應，可成功合 成出三號位帶有酮基取代的吲哚產物 73，，產率為 30-81% (式二十六)22。
式二十六、Liang 教授利用苯胺炔類化合物進行吲哚合成
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除了使用分子間合成吲哚分子或是直接對吲哚進行官能化之外，Yamamoto 教授於 2011 年發表利用醋酸銅(一價)作為催化劑，在室溫下與起始物 74 和硼酸
試劑進行加成反應23，反應 3 小時後，接著加入三丁基膦，在高溫下進行還原合
環反應，可得吲哚產物 75，產率為 66-87% (式二十七)。
式二十七、Yamamoto 教授利用炔化合物與硼酸試劑合成吲哚
Ackermann 教授於 2012 年發表利用嘧啶基為氮上保護基的苯胺化合物 76 作 為起始物，在銠金屬(二價)錯合物催化下與炔類分子 77 進行碳氫鍵與氮氫鍵氧 化偶合反應，可成功合成出雙取代的吲哚產物 78，產率為 56-85% (式二十八)24。 而 Ackermann 教授會選擇嘧啶基作為氮上的保護基則是因為一方面在過程中嘧 啶基上的氮原子可配位到銠金屬上，使反應進行順利，一方面則是此取代基亦容 易去除。
式二十八、Ackermann 教授利用苯胺化合物與炔類分子合成吲哚
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Yin 教授於 2012 年除了發表苯并呋喃的合成外9，也使用起始物呋喃衍生物 79 在相同條件下進行分子內合環反應，亦可得到含不飽和官能基取代的吲哚產 物 80，產率為 83-93% (式二十九)。另外，此反應的產率應用到吲哚上比苯并呋 喃還來的高了許多。
式二十九、Yin 教授利用呋喃衍生物進行吲哚合成
2-2-5 利用布忍斯特酸進行分子內偶合合環反應合成吲哚化合物
Hao 教授於 2010 年發表利用酮類化合物 81 與聯胺分子 82 在酸性環境中於 高溫進行 Fischer indole25 合成反應26，可得多取代吲哚產物 83，產率為 20-88%
(式三十)。
式三十、Hao 教授利用酮類化合物與聯胺分子合成多取代吲哚
在前面的文獻中 Liang 教授充成功合成出三號位帶有酮基取代的吲哚產物 79，而 Butin 教授於 2010 年發表利用呋喃衍生物 84 作為起始物，在過氯酸以及 醋酸中迴流，將呋喃分子去芳香化，並進行分子內合環反應，可生成二號位帶有 酮基取代的吲哚產物 85，產率為 56-85% (式三十一)27。
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式三十一、Butin 教授利用呋喃衍生物合成吲哚
2-2-6 利用有機鋅試劑進行分子內偶合合環反應合成吲哚化合物
而有別於傳統的 Fischer indole 合成反應，Knochel 教授於 2010 年發表非使 用酮類化合物與聯胺分子，而是利用有機鋅試劑 86 與重氮化合物 87 進行類似 Fischer indole 的合成反應28，可得無保護基的多取代吲哚產物 88 ，產率為 46-84%
(式三十二)。
式三十二、Knochel 教授利用有機鋅試劑與重氮化合物合成多取代吲哚
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2-3 研究動機
從上述文獻我們得知合成苯并呋喃化合物與吲哚分子的條件在於起始物的 製 備 或 是 高 溫 下 較 嚴 苛 的 環 境 。 而 我 們 先 前 也 有 了 使 用 酯 基 和 膦 葉 立 德 (phosphorus ylide)進行分子內 Wittig 合環反應29，因此我們繼續開發新穎的反應 類型，利用醛類分子為起始物，加入有機膦試劑與不同的醯氯進行苯并呋喃與吲 哚合成反應，希望能夠廣泛的應用在合成新穎的苯并呋喃化合物與吲哚分子。在 逆合成分析中(式三十三)，我們希望苯并呋喃化合物 91 可藉由中間產物氯化膦 鹽化合物 95 進行分子內 Wittig 反應，而中間產物 95 則可由化合物 89 與三丁基 膦以及醯氯分子進行 1,2 加成以及醯化反應得到反應。而第一類的吲哚產物 93
從上述文獻我們得知合成苯并呋喃化合物與吲哚分子的條件在於起始物的 製 備 或 是 高 溫 下 較 嚴 苛 的 環 境 。 而 我 們 先 前 也 有 了 使 用 酯 基 和 膦 葉 立 德 (phosphorus ylide)進行分子內 Wittig 合環反應29，因此我們繼續開發新穎的反應 類型，利用醛類分子為起始物，加入有機膦試劑與不同的醯氯進行苯并呋喃與吲 哚合成反應，希望能夠廣泛的應用在合成新穎的苯并呋喃化合物與吲哚分子。在 逆合成分析中(式三十三)，我們希望苯并呋喃化合物 91 可藉由中間產物氯化膦 鹽化合物 95 進行分子內 Wittig 反應，而中間產物 95 則可由化合物 89 與三丁基 膦以及醯氯分子進行 1,2 加成以及醯化反應得到反應。而第一類的吲哚產物 93