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香化可得呋喃化合物 32。
式十、Tong 教授利用炔酯化合物與酮類分子合成多取代呋喃化合物
式十一、呋喃化合物 30 之反應機構探討
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式十二、呋喃化合物 31 之反應機構探討
Xu 教授於 2011 年發表利用起始物 α,β-不飽和酮酯化合物 48 與三氟醋酸酐 (TFAA)以及三苯基膦在室溫下進行反應，可得到含三甲基氟取代的呋喃化合物
49，產率為 72-99% (式十三)10。其反應機構有兩種可能的路徑，首先三苯基膦對
三氟醋酸酐進行親核性加成反應，產生中間體 zwitterion 50，接著生成 51。而 51 脫去三苯基氧化膦後，產生羰基自由基並與起始物 48 反應得到產物 49 (Path A, 式十九)。而另一路徑為三苯基膦對起始物 48 進行親核性加成反應，生成中間體 zwitterion 52，接著氧上的負電荷對三氟醋酸酐再次進行親核性加成反應生成 53，並脫去三苯基氧化膦，得到產物 49 (Path B, 式十四)。
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式十三、Xu 教授利用 α,β-不飽和酮酯化合物合成四取代呋喃化合物
式十四、推測之反應機構
1-2-4 利用布忍斯特酸進行分子內合環反應合成呋喃化合物
接著中國大陸福建的 Zhan 教授發表利用醇炔化合物 54 與炔類分子 55 在三 氟甲磺酸催化下並於乙腈中迴流，接著將乙腈抽乾，加入甲苯繼續迴流，進行一 鍋化(one-pot)反應，可得三取代呋喃化合物 56 ，產率為 31-80% (式十五)11。推 測其反應機構為起始物 54 在三氟甲磺酸催化下脫去一分子的水並生成碳陽離子 中間體 57，接著炔類分子 55 對其進行 π 電子親核性加成反應，可生成烯炔碳陽 離子中間體 58，而中間體 58 可分成兩種路徑進行反應，其一為進行氫原子離去
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反應，可得到中間產物雙炔化合物 59，此化合物能被分離出來。接著水分子對 化合物 59 進行親核性加成反應可得到中間產物酮炔分子 60。其二為水分子對中 間體 58 直接進行親核性加成反應，亦可得到中間產物 60，而在某些例子下，中 間產物 60 也可被分離得到。最後中間產物 60 在酸催化下進行分子內合環反應，
可得可得三取代呋喃化合物 56 (式十六)。
式十五、Zhan 教授利用醇炔化合物與炔類分子合成三取代呋喃化合物
式十六、反應機構之探討
1-2-5 利用 Paal-Knorr 反應合成呋喃化合物
除了前面的文獻中在合成多取代呋喃化合物上大部分使用的是醇炔化合物
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亦或炔類分子在金屬催化下進行反應之外，Taddei 教授於 2005 年發表利用在高 溫 100 度下透過微波的方法將起始物 1,4-雙酮類化合物 61 進行 Paal-Knorr 合成 反應12，可得到三取代呋喃化合物 62 ，產率為 70-84% (式十七)。
式十七、Taddei 教授使用微波法進行 Paal-Knorr 合成反應合成呋喃化合物
1-2-6 利用 Feist-Bénary 反應合成呋喃化合物
2006 年 Langer 教授發表藉由帶有三苯基膦化合 63 與鹵化物 64 在二氯甲烷 中迴流 24 小時或是無溶劑且高溫下進行 Feist-Bénary 合成反應 13並成功合成出 具有四取代的呋喃化合物 65，產率為 35-80% (式十八)，而產物 65 也可再與醛類 化合物在強鹼中進行 Wittig 反應得到烯類化合物。
式十八、Langer 教授進行 Feist-Bénary 合成反應合成四取代呋喃化合物
1-2-7 利用有機鋅試劑合成呋喃化合物
2009 年 Knochel 教授與其團隊發表在雜環化合物上直接進行官能化。首先 利用起始物 66 與格里納試劑 TMPMgCl‧LiCl 在環上進行金屬脫氫反應 14，之 後 加 成 到 親 電 子 性 試 劑 (E1) 得 到 化 合 物 67 ， 接 著 利 用 另 一 格 里 納 試 劑
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iPrMgCl‧LiCl 進行亞砜-金屬交換(sulfoxide-magnesium exchange)並加成至親電 子性試劑(E2)可得到多取代雜環化合物 68，產率為 67-91% (式十九)。
式十九、Knochel 教授用不同格里納試劑與親電子性試劑合成多取代雜環化合物
1-2-8 利用其他方法合成呋喃化合物
Chen 教授於 2012 年發表利用起始物硝基乙酸丙烯酯 69 分別與 1,3 雙羰基 化合物 70 或 71 在鹼性條件下先進行變相雙分子親核性取代反應，脫去一分子醋 酸後，再進行分子內合環反應並脫去一分子的亞硝酸，可生成全取代呋喃化合物 72 及 73，產率為 52-99%及 48-95% (式二十)15。
式二十、Chen 教授用硝基乙酸丙烯酯合成全取代呋喃化合物
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1-3 進行分子內 Wittig 化學的文獻回顧
Wittig 反應 16,17為構成碳碳雙鍵(C=C)的重要方法之一，係利用醛類或酮類 分子與亞甲基三苯基膦類化合物進行反應，脫去一分子三苯基氧化膦，生成新的 碳碳雙鍵，目前已有許多化學家利用此合成方法進行許多反應。Kumar 教授於 2000 年發表利用苯環上帶有雙酯的化合物 74 與帶有矽原子的亞甲基三苯基膦分 子 75 在高溫下進行分子內 Wittig 反應，可生成色烯酮產物 76，產率為 55-80% (式 二十一)18。
式二十一、Kumar 教授利用分子內 Wittig 反應合成色烯酮化合物
Majumdar 教授於 2011 年發表利用水楊醛 77 與丁炔二酸二乙酯 78 以及三苯 基膦進行反應，可生成色烯化合物 79，產率為 82% (式二十二)19。
式二十二、Majumdar 教授利用分子內 Wittig 反應合成色烯化合物
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1-4 研究動機
從上述文獻我們得知合成多取代呋喃化合物的條件需在高溫下或是較嚴苛 的環境，且官能基的引入亦不大容易，例如: 酯基、酮基或氰基。此外，大部分 的呋喃分子變化性來自於起始物的設計，也就是無法直接改變試劑即可得到不同 的多取代呋喃化合物。另外發表利用 Wittig 反應合成多取代呋喃化合物的文獻也 少之又少，因此我們嘗試開發新穎的反應類型。Kwon 教授於 2007 年發表利用 有機膦試劑與酯炔類分子 80 以及 4-吡啶苯甲醛進行三組分反應，可得到兩性離 子(zwitterion) 81 (式二十三)20，但可惜的是並無後續的研究，也因此我們對此類 的(zwitterion)有著濃厚的興趣。在逆合成分析中(式二十四)，我們希望多取代呋 喃產物 84 與 86 可藉由中間產物 89 與 90 進行分子內 Wittig 反應，而中間產物 89 與 90 可由兩性離子(zwitterions) 87 與 88 與不同的醯氯 83 進行醯化反應 (acylation) 得到，而利用 α,β-不飽和分子 82 與 85 與三丁基膦進行 1,4 加成反應 則可以得到兩性離子(zwitterions) 87 與 88。此一連串有趣的合成路徑，則成為我 們想研究的對象。
式二十三、Kwon 教授利用三組分反應合成兩性離子化合物
式二十四、多取代呋喃的逆合成分
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表一、以不同醯氯 83 進行呋喃合成反應
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圖二、全取代呋喃產物 84ag 的 X-ray ORTEP 圖
1-5-2 以不同起始物 82 進行全取代呋喃合成反應
嘗試利用不同醯氯與起始物 82a 成功合成出全取代呋喃產物 84 後，我們接
著改變以不同的起始物與對位氯苯醯氯 83d 進行反應。首先我們使用 R1為苯環
且對位帶有氰基的起始物 82b 進行反應，反應時間為 4 小時，產率為 90% (表二，
entry 1)。接著將對位或是鄰位改變為溴原子時，反應時間皆為 12 小時，產率為 95%和 86% (entries 2-3)。前一小節提過醯氯上官能基的取代位置並不影響反應時
間和產率，而這裡在起始物上官能基的取代位置也並無顯著的影響。R1 為雜環
2-呋喃、2-噻吩時，產率稍微下降至 85%及 80% (entries 4-5)，若觀看這兩個例子，
產物為雙呋喃分子或是呋喃-噻吩分子，在合成上其實相當不容易。而 R1為多苯
環取代，如: 1-萘基、2-萘基時，產率為 84%和 88% (entries 6-7)。我們也將 R1 放上乙酯基，發現時間縮短為 4 小時，產率為 83%。
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表二、以不同起始物 82 進行呋喃合成反應
除了改變起始物與固定醯氯之外(表二)，我們也使用了許多不同起始物與不
同醯氯之間的搭配。R1為苯環且對位帶有氰基的起始物 82b 與對位甲氧基、鄰
位硝基苯醯氯以及 2-噻吩醯氯進行反應，反應時間為 4 小時，產率為 85-91%
(entries 1-3)。接著將 R1苯環對位上取代改為溴原子，與鄰位氯苯醯氯、2-呋喃 及 2-噻吩醯氯進行反應，反應時間為 8-12 小時，產率為 75-90% (entries 4-6)。我
們也試圖挑戰同時使用 R1苯環鄰位上帶有溴原子的起始物 82d 與鄰位氯苯醯氯
83f 進行反應，反應 12 小時後，亦可成功得到產物 84df，產率為 80% (entry 7)。
R1為雜環 2-呋喃時，與對位甲氧基苯醯氯和 2-噻吩醯氯進行反應，時間分別為 4 和 9 小時，產率同為 80% (entries 8-9)。
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表三、以不同起始物 82 與不同醯氯 83 進行呋喃合成反應
1-5-3 以不同起始物 85 進行全取代呋喃合成反應
成功合成出具有乙酯基的全取代呋喃產物 84 後，為了更廣泛的應用此反應