第四章 在發生不獨立設限情況下，用條件連續時間型馬可夫鏈計算臨床試驗樣
4.3 多組比較的臨床試驗樣本數計算方法
本單元要介紹多組比較的臨床試驗，考慮發生非獨立右設限(dependent right censoring)下，以多組比較的 Log-rank 檢定為衡量標準時，樣本數的計算。與前一 單元相同地，可以用條件連續時間型馬可夫鏈來建構臨床試驗過程。但不可避免 的，在計算樣本數前，有兩個問題需要釐清。
(1) log-rank 檢定是否還適用？
(2) 檢定統計量在虛無假設與對立假設下的近似分配?
關於第一個問題，仍然可以用第 4.1.2 節的說明理由，使用 log-rank 檢定。但是在 第二個問題上，目前我們沒有辦法完整回答。在此狀況下，我們嘗試找出計算的 方法。在考慮發生有非獨立設限，O`Gorman and Akritas(2004)證明出多組比較的 log-rank 檢定統計量在虛無假設下，也就是說組別的生存曲線沒有差異時，其近 似分配為卡方分配。所以給定型一誤差水準下，可以先找到拒絕域。另一方面，
可以運用第 4.2.1 節與第 4.2.2 節，找到參數的估算值。有了參數的估算值，可以 透過模擬，可以找到固定樣本下，對立假設的近似分配，因而可以得到近似的檢 定力。利用篩選的方式，找到適當的樣本數。
我們先用模擬的方式，了解固定對立假設下，樣本數與多組比較的 log rank 檢定統計量近似分配的關係。為了方便討論，我們考慮一個三組比較的臨床試 驗。我們依然以 Gumber-Barnett copula 來描述生存時間與設限時間的關係。延伸 第 4.2.1 節對於兩組比較的臨床試驗，隨機變數的設定，三組比較的臨床試驗設 定如下，
(1) 非獨立部份：關於這一部份，先考慮下列六種時間的隨機變數，
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T1S ：第一個試驗組的生存時間 T1C ：第一個試驗組的設限時間 T2S ：第二個試驗組的生存時間 T2C ：第二個試驗組的設限時間 T3S ：第三個試驗組的生存時間 T3C ：第三個試驗組的設限時間
以上的六個隨機變數，假設邊際分配都是指數分配，參數的設定如下，
( )
ST1S ~expλ1
( )
CT1C ~expλ1
( )
ST2S ~expλ2
( )
CT2C ~expλ2
( )
ST2S ~exp λ3
( )
CT2C ~expλ3
我們進一步得，對於第一、二和三試驗組的生存時間和設限時間的關係做假設，
以 Gumber-Barnett copula 來描述生存時間與設限時間的關係。假設第一試驗組，
生存時間和設限時間的聯合分配函數如下，
p
(
T1S >t1S,T1C >t1C)
=exp(
−λ1St1S −λ1Ct1C −θt1St1C)
. 而第二試驗組的，生存時間和設限時間的聯合分配函數為，p
(
T2S >t2S,T2C >t2C)
=exp(
−λ2St1S −λCt2C −θt2St2C)
. 第三試驗組的，生存時間和設限時間的聯合分配函數為，p
(
T3S >t3S,T3C >t3C)
=exp(
−λ3St3S −λ3Ct3C −θt3St3C)
.(2) 獨立部份：這一部份是對於試驗者轉組的假設。我們假設轉組不會與生存時 間和設限時間有關，並且假設停留的時間是指數分配。比如說，考慮從第一 組到第二組，其停留在第一組的時間T1→2 ~exp
( )
a12 。所以需要再設定六個 參數a12,a13,a21,a23,a31,a32。給定參數值λ1S =0.2、λ2S =0.5、λ3S =1.0 1
.
1C =0
λ 、λ2C =0.1、λ3C =0.1 θ =0.02
a12 =0.04、a13 =0.04 a21=0.04、a23 =0.05 a31 =0.05、a32 =0.04
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分別以每組樣本數為 30、40、50、和 60，做 2500 次的模擬。每做一次可得一 log rank 檢定統計量的值。最後把資料，用統計軟體畫其機率密度圖。我們發現，樣 本數增加，其機率密度的圖形會往右移，是一單調的變化，可以參考圖 4-2。所 以，三組比較的臨床試驗樣本數的選取，在考慮非獨立設限下，我們認為可以用 模擬搜尋選取的方式，找到樣本數量。
10 30 50 70
0.00 0.02 0.04 0.06 0.08
圖 4-2 每一組的樣本數分別為 30,40,50 和 60(由左至右)的 log rank 檢定統計量 的模擬機率密度圖，模擬次數為 2500。
對於發生有非獨立設限下，多組比較臨床試驗樣本數的計算方法，可以分成下面 幾個步驟進行，
1. 取得一單位時間的轉移機率矩陣。
2. 估計參數。
3. 用估計的參數，模擬出每個固定樣本下的統計量分配。
4. 找到最適當的樣本數。
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