計算多組比較的臨床試驗樣本數

2

1 2

2 ^Tr N P^Tr N P

d = × + × . (3.25)

其中P 、Tr1

Tr2

P ，可以由時間為T 時的兩組試驗組的狀態機率向量中，第一個元素

得知，符號為d₁^Tr_,T¹和d₁^Tr_,T²。所以取樣總數N，最後可由下列的式子算出，

N =²d

(

PTr₁ +PTr₂

)

. (3.26) 以上是如何用連續時間型馬可夫鏈，來計算兩組比較臨床試驗樣本數的所有過 程。我們將在第 5.1 節中，介紹用此方法的模擬計算結果。接下來要介紹的是，

用連續時間型馬可夫鏈建構臨床試驗下，計算多組比較的臨床試驗樣本數。

3.3 計算多組比較的臨床試驗樣本數

上一節中，介紹了兩組比較的樣本數計算方法，在本節中，我們將繼續介紹，

用連續型馬可夫鏈，計算多組比較的臨床試驗樣本數。計算的過程，可以拿第 2.2 節的內容，做一番對照。另外，如何以一單位時間的轉移機率矩陣，計算出 轉移率矩陣的方法，在第 3.2 節前半部，已經有詳細的介紹。差別只在於，比較 的組數增加，轉移率矩陣、轉移矩陣和狀態機率向量的維度增加。所以在本節中，

不再重覆相同的說明。我們先來了解試驗過程的說明，以及多組比較的 log rank 檢定統計量。雖然這一部份也在第 2.3 節裡介紹過，方便在這一節說明起見，我 們將重覆敘述。

考慮一個多組比較的臨床試驗，總共有N個病人，被隨機分配到k個不同的 組別

(

Tr₁,Tr₂,L,Trk

)

，接受不同的治療方式。假設在試驗期間，可以觀察到d個 在不同時間死亡的人數，而且d個不同時間的關係是t1<t2 <L<t_d。M 是組別_jl

Tr 在時間j t ，發生死亡的個數。_l N 是組別_jl Tr 在時間_j t 之前，面對死亡(at risk)_l 的人數。N 是每一組在時間_j t 之前，面對死亡的總人數。可以在每一個死亡發 _l 生的時後，把人數的情況，可以整理成表格(3-1)的樣子，

表 3-1 在第l個死亡發生時，k組試驗組

(

Tr₁,Tr₂,L,Trk

)

^{的人數情況。}

治療組別 Tr₁ Tr₂ … Tr _k 總數

死亡數目 M₁l M_2l … M kl 1 面對死亡數目 N_1l N_2l … N _kl N _l

36

然後可以列出多維的 log-rank 統計量。在此，我們再一次列出統計量，以及統計 量的討論如下。

令S 和_j V 為， _jp

∑

= ⎟⎟

⎠

⎜⎜ ⎞

⎝

⎛ −

= ^d

l l

jl jl

j N

M N S

1

. (3.27)

_⎟⎟

⎠

⎜⎜ ⎞

⎝

⎛ −

⎟⎟⎠

⎜⎜ ⎞

⎝

=

∑

⎛

= l

ql jp d

l l

jl

jp N

N N

V N δ

1

. (3.28)

其中 j =2,3,L,k。如果 j≠ ，p δ_jp =0；如果 j= ，p δ_jp =1。還有下列的定義，

(

S S Sk

)

^T

X = ₂, ₃,L, ,

⎥⎥

⎥⎥

⎦

⎤

⎢⎢

⎢⎢

⎣

⎡

=

kk k

k

k k

V V

V

V V

V

V V

V V

L M O M M

L L

3 2

3 33

32

2 23

22

.

為了要比較 K 組的生存函數，列出多維度的 log-rank 統計量如下，

L_S = X^TV⁻¹X. (3.29)

根據 Ahdersen(1993)和 Ahnn and Andeson(1998)，我們知道多組比較的 log rank 統計 量在虛無假設和對立假設的漸近分配。在虛無假設下，log rank 統計量的漸近分 配是中心卡方分配，其自由度是k−1(也就是比較組數減一)。在對立假設下，log rank 統計量是自由度為k−1的非中心卡方分配，其非中心參數為τ 。Ahnn and Andeson(1998)指出，非中心參數τ ，為下列式子，

τ =^E

( )

^XT

[

^E

( )

^V

]

^−1E

( )

^X . (3.30) 如何利用上述的知識，計算出多組比較的臨床試驗樣本數，原理在第 2.3 節介紹 有詳盡的說明，我們就其結論，繼續這一單元的介紹。接下來，所要進行的步驟 是，改用連續時間型馬可夫鏈的模型，計算 log-rank 統計量漸近分配的非中心參 數值，也就是計算式子(3.30)的近似值。

定義N 是第 j 個試驗組，在第 i 個期間，面對死亡的人數，_ji λ_ji是第 j 個試 驗組，在第 i 個期間風險(hazard)。另外還有φ_ji、θ_ji，

37

38

39 (3.34)~~(3.38)得到)

給定α 、β和知道自由度是

(

k−1

)

，可以先利用軟體找出非中心卡方分佈

40

(non-central χ²)的參數τ 值，我們令找到的值為τ_α,β。所以，可以得到下列的關 係式，

∗

−

∗

∗

∗ Θ

Θ

= ¹

,_β d ^TV

τα . (3.44) 式子(3.42)等號右邊，除了d外，可以由任意時間 t 的狀態機率向量得到。因此我 們可以先解出符合假設檢定，顯著水準是α ，檢定力是

(

1−β

)

的條件下，所需要 看到的死亡總數d。最後，如果取樣總數是N，與臨床試驗到期的k組死亡率

Trk

Tr

Tr P P

P , , ,

2

1 L 和死亡總數d有下列的關係，

Trk

Tr

Tr P

k P N

k P N k

d = N × 1 + × 2 +L+ × . (3.45)

其中PTr,PTr , ,PTrk 2

1 L ，可以由時間為T 時的k組試驗組的狀態機率向量中，第一

個元素得知，符號為

d

₁^Tr_,T¹

, d

₁^Tr_,T²

, L , d

₁^Tr_,T^{k 。所以取樣總數N，最後可由下列的}

式子算出，

N = kd ( P

Tr₁

+ P

Tr₂

+ L + P

Tr_k

)

. (3.46) 以上是如何用連續時間型馬可夫鏈，來計算多組比較臨床試驗樣本數的所有過

程。下一章的內容中，我們將考慮臨床試驗發生有非獨立設限下，如何以條件連 續時間型馬可夫鏈，計算所需要的樣本數量。

41

第四章 在發生不獨立設限情況下，用條件連續時間型馬可

在文檔中 發生非獨立右設限下臨床試驗樣本數的計算 (頁 46-52)