第五章 計算樣本數的模擬試驗
5.3 條件連續時間型馬可夫鏈計算發生有非獨立設限的臨床試驗樣本數
5.3.2 樣本數計算的例子
0 03
. 0 1
. 0 0
. 1 75
.
0 2
1S = λ S = λC = a = b=
λ 。
圖 5-1 固定參數值與給定α =0.1、β =0.2，θ與樣本數的關係圖。樣本數為每一 組的取樣數目。
從計算的結果，可以參考圖 5-1，發現θ值越大，計算出的樣本數量越多。我們 認為這個計算結果，是合理的。根據 Gumbel(1960)的分析，θ值越大，表示負相 關的程度越大。在此情況下，對於 hazard rate 較小的一組，也就是治療效果較好 的，會因為隨機的關係，生存時間長的受試者，觀察到的是設限時間，以至於無 法說明有較好的治療效果。所以要維持相同的檢定水準下，當θ越大，需要的樣 本數要越多。
5.3.2 樣本數計算的例子
與前兩節的操作內容中，相同地我們設想可以從領先試驗得到一單位時間的 轉移機率矩陣。不同的是，由於考慮臨床試驗過程存在有不獨立設限的情況，也 就是說生存時間和設限時間有關，轉移率矩陣會隨時間而變化。所以，我們必須 要先對轉移率矩陣如何隨時間改變，有所了解。在沒有其它的資訊下，我們只好 嘗試對部份的隨機變數，設計了一些簡單的架構。在第 4.2 節裡，詳細說明隨機 變數的設定，我們是用 Gumber-Barnett copula 來描述生存時間與設限時間的關 係。也詳細說明了，如果用條件連續時間型馬可夫鏈建構臨床試驗過程，如何衡 量轉移機率矩陣。我們假設由領先試驗，獲得矩陣(5.10)，
⎥⎥
⎥⎥
⎦
⎤
⎢⎢
⎢⎢
⎣
⎡
279 . 003 . 102 . 616 .
003 . 339 . 112 . 564 .
0 0 1 0
0 0 0 1
2 1
2 1
Tr Tr l e
Tr Tr l
e
. (5.10)
62
根據第 4.2 節的內容，我們要先估計出一些隨機變數的參數值。有四個參數需要 估計，λ1S、λ2S、λC、θ。在第 4.2.2 節中，對於參數估算的技巧，有詳細的說 明。我們可以形成一非線性方程組，來估算出對應於矩陣(5.10)的參數值。參考 Vetterling al et.(1992)，編寫出解非線性方程組的 C 語言程式。因為方程組是複雜 的，不一定能微分，在 C 語言程式中，掛入 Vetterling al et.(1992)所提供的 broydn.h 副程式，來解出參數值。在給定適當的起始值，我們解出對應於矩陣(5.10)的參 08821 1
.
其中，在式子(5.13)中，數值 0.76166 為試驗到期時，分配到第一試驗組的試驗者，
死亡狀態的機率值，可以由到期時間的狀態機率向量的第一個元素得知。而 0.81229 是第二試驗組的試驗者，試驗到期時，死亡狀態的機率值。利用模擬，
估計的檢定力達到 0.938。
63
表 5-3 給定兩種兩組比較臨床試驗，一單位時間的轉移機率矩陣。每一種例子下，計算給定
(
α,β)
下，所得樣本數的結果。在樣本數目下，列出參考的模擬檢定力值。一單位時間轉移機率矩陣 (給定 a=0.01，b=0.01)
(
α,β)
Sample size (estimated power)⎥⎥
⎥⎥
⎦
⎤
⎢⎢
⎢⎢
⎣
⎡
279 . 003 . 102 . 616 .
003 . 339 . 112 . 564 .
0 0 1 0
0 0 0 1
2 1
2 1
Tr Tr l e
Tr Tr l e
(0.9449, 1.166478, 0.154465, 0.082312)
(
0.1,0.1)
1398(0.938)
⎥⎥
⎥⎥
⎦
⎤
⎢⎢
⎢⎢
⎣
⎡
279 . 003 . 102 . 616 .
003 . 356 . 115 . 526 .
0 0 1 0
0 0 0 1
2 1
2 1
Tr Tr l e
Tr Tr l e
(0.894118, 1.17429, 0.150217, 0.095785)
(
0.1,0.1)
850(0.934)
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第六章 結論與後續發展
在第三章中，我們將 Lakatos(1988)與 Ahnn(1998)的方法，改用連續時間型馬 可夫鏈的模型，讓計算得到的臨床試驗樣本數，具有更好的解釋性。並且在第四 章中，我們提出用條件連續時間型馬可夫鏈，計算發生有非獨立右設限下臨床試 驗樣本數。這個方法是創新的，還未有相關的文獻。目前，我們所提出的新方法 還在嘗試階段，仍有許多方面需要探討。
(1) 對於生存時間與設限時間的關係，本篇論文用一特別的 copula 來描述。還有 許多 copula 的模型，值得探討。
(2) 對於發生有非獨立設限下，多組比較所用的統計檢定量，其漸近分配未明，
以至未能有完整的計算公式。
(3) 本論文所發展的方法，還未找到一個實際的情況下，加以應用。
(4) 臨床試驗是一個複雜的過程，我們還有未考慮會影響樣本數的因素(組別人 數分配不同、受試驗者不同時間開始治療)
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Appendix One (Lamma 4.1 驗證) 根據式子(4.5)和(4.6)，
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Appendix Two(如何生成非獨立的隨機變數)
“模擬是一個很重要的方式，來瞭解現有隨機變數的相關結構＂。參考 Pravin(2005)的內容，在此附錄中，我們將介紹一些生成相關隨變數的方法。其中，
隨機變數的相關性是用 copula 來描述。
我們將介紹的有，
1. 條件取樣法(conditional sampling) 2. 橢圓的取樣(Elliptical sampling) 3. (Mixtures of powers simulation) 4. 離散型變數的模擬