學習記憶之文獻

（一）學習記憶之形成過程

記憶是經由學習而獲得的經驗或行為的保持，記憶也就是學習 的結果；所以知識並非與生俱來，是從經驗中學來且靠記憶保存。記 憶有長短，依記憶儲存時間可分為短期記憶（short-term memory）、

中期記憶（intermittent-term memory）、長期記憶（long-term memory）

(45)。再進一步將訊息刺激後之學習記憶形成階段分成四期：感覺記憶 期（sensory memory）：事件發生後數秒鐘內之記憶；初級記憶期

（primary memory）：事件發生後數分鐘內之記憶，此類記憶能維持 數小時；二級記憶期（secondary memory）：事件發生後數月內之記憶，

此類記憶可維持數年之久；三級記憶期（tertiary memory）：事件發生 後數十年內之記憶，此類記憶形態通常終生不忘⁽⁴⁶⁾。

當外界刺激之訊息輸入後以致記憶形成，其過程可分為學習獲 得（acquisition）、記憶鞏固（consolidation）、及記憶再現（retrieval）

及再學習獲得（reacquisition）。外界刺激之訊息經學習獲得、記憶鞏 固後，進入中期記憶，若經不斷反覆刺激之再學習獲得或記憶再現，

中期記憶則再次鞏固進入長期記憶⁽¹⁾。所以重複刺激使記憶維持較長 久，亦就是熟能生巧的特性。

（二）記憶鞏固與 cycloheximide

1963 年 Flexner L 第一個發現可以用生化來了解長期記憶開 關，即長期記憶的形成需要新蛋白質合成，而短期記憶不需要；

而後來蛋白質合成經由研究海蝸牛來闡明機制⁽⁴⁷⁾。

記憶鞏固過程，蛋白質合成為必需要素，所以抑制蛋白合成 就能造成記憶鞏固損害的現象；蛋白質合成抑制劑 cycloheximide 經由阻斷mRNA 轉錄，抑制 80%的蛋白質合成，造成記憶鞏固的 障礙⁽⁴⁸⁾。

在Nabeshima T 研究指出 cycloheximide 誘發記憶鞏固障礙與 神經傳導物質有密切關係，主要是增加中樞 serotonergic system activity 以間接降低 acetylcholinergic system activity⁽⁴⁹⁾，並影響 adrenergic system activity 、 GABAergic system activity^(50-51) 。 Cycloheximide 會減少 muscarinic receptor 的密度⁽⁵²⁾，且其誘發出 大鼠在被動學習的障礙，被 acetylcholinesterase inhibitor 所改善

(53)。蛋白質合成抑制劑cycloheximide 誘發記憶鞏固障礙常用來做 藥物是否有改善學習記憶或記憶損傷保護的評估模式⁽⁵⁴⁾。

本實驗用 cycloheximide 為誘發記憶鞏固障礙之藥物。並藉其 與各神經傳導物質的密切關係做進一步機轉探討。

二、大腦與學習記憶的關係

（一）Neocortex

脊椎動物進化中，大腦 neocortex 的面積和厚度不斷增加，人 類的大腦 neocortex 約佔大腦皮質表面積的 95.9%。一般包括了 prefrontal、medial、parietal 及 visual 等四區。

Neocortex 位於 hippocampus 的上方，經過 entorhinal cortex 連 接hippocampal CA1 區，片段記憶的鞏固及記憶再現之訊息在此間 傳遞，損傷此路徑，大鼠在水迷宮的長期空間操作記憶就無法鞏 固⁽⁵⁵⁾。給予猴子basal nucleus of Meynert 皮質部 cholinergic 損傷之 視覺辨別能力研究，轉換學習障礙證明由 cholinergic 損傷造成的 記憶功能障礙與neocortex 有密切關係⁽⁵⁶⁾。Kesner RP 針對 neocortex 各部位之研究即指出visual cortex 僅參與 working memory，parietal cortex 僅參與 reference memory，而 medial prefrontal cortex 則參與 了working memory 及 reference memory⁽⁵⁷⁾。Prefrontal dopamine 對 attentional control 和 working memory 有密切的影響，特別是 D1

receptor。而 6-OHDA 或 5,7-dihydroxytryptamine（5,7-DHT）投與 neocortex 亦造成不同程度之學習記憶損害，顯示在 neocortex 之 catecholamine、serotonin 均參與學習記憶之過程⁽⁵⁸⁾。

（二）Hippocampus

Milner B 從對病人 H.M.系列研究中，得知 hippocampus 損傷，

立即記憶無礙，但學習後卻無法鞏固轉化成新記憶；但從前記憶 還存在，因為長期記憶儲存於 neocortex⁽⁵⁹⁾。所以 hippocampus 對 記憶形成有重要的影響。Hippocampus 在水迷宮試驗中，給予 scopolamine、6-OHDA、8-OH-DPAT、baclofen、NMDA antagonist 均會損傷記憶表現，可得知hippocampus 中各種神經傳遞物質活性 與記憶的關係⁽⁶⁰⁾。Neocortex 經過 entorhinal cortex 連接 hippocampal CA1 區，片段記憶的鞏固及記憶再現之訊息在此間傳遞，損傷此 路徑，大鼠在水迷宮的長期空間操作記憶就無法鞏固⁽⁵⁵⁾。因此，

在學習記憶過程，特別是spatial memory，需經 basal forebrain 的 medial septum 支配至 hippocampus 之神經路徑及 hippocampus 支配 至nucleus accumbens 之運動神經路徑。最後在長期記憶過程中，

可能牽涉 hippocampus 之 CA1 及 CA3 區所形成之 long-term potentiation，在外界刺激下可活化 hippocampus 區之 NMDA 接受 器，造成神經傳輸間之迴路衝動，以造成蛋白質合成及接受器之 變化⁽⁵⁶⁾。

（三）Striatum

Striatum 在被動迴避學習實驗中，給予 atropine、scopolamine 及 AF64A 均會造成學習記憶障礙⁽⁶⁰⁾，所以 cholinergic activity 在 striatum 中對被動迴避學習有很重要影響。在水迷宮試驗中，

striatum 給予 sulpiride 會使空間學習表現受損⁽⁶²⁾； Wickens J 之研 究更指出striatum 區 dopaminergic system 之活性將影響動物之學習 記 憶 能 力 ， 且 D1 及 D2 接 受 器 兩 者 扮 演 相 反 之 角 色⁽⁶³⁾。 Overexpression D₂ recptor 活性的小鼠在 working memory 受損傷而 認知功能沒缺損，這影響有可能是經dopamine 系統活化 prefrontal cortex 上的 D1 recptor 而造成⁽⁶⁴⁾。Amygdala 區有神經支配 ventral striatum 的神經迴路機制，稱為邊緣 -運動界面（ limbic-motor interface），負責來自 amygdala 區新訊息獲得後動物之運動行為反 應⁽⁶⁵⁾；因此若將 striatum 區神經損傷，可阻斷刺激 amygdala 區誘 發之學習記憶能力增加現象⁽⁶⁶⁾。

三、神經傳遞物質與學習記憶之關係

學習是接受外界環境刺激訊息而得到經驗，影響自身行為的過 程；記憶是學習獲得的經驗或知識在腦內儲存和提取再現的過程。

當外界之刺激訊息輸入後以致記憶形成，其過程可分為學習獲得

（acquisition）、記憶鞏固(consolidation)、及記憶再現(retrieval)三個 階段⁽¹⁾。Squire LR、Kandel ER 闡述了學習記憶與神經傳遞物質之相 關性。在記憶形成過程一旦接受外界訊息之刺激，神經元產生動作電 位傳達到突觸前末梢，使突觸前神經傳遞物質包括 glutamate、

GABA、acetylcholine、epinephrine、norepinephrine、dopamine、serotonin 等之釋出⁽⁵⁹⁾。

神經傳遞物質與學習記憶之關係，略述如下：

（一）Acetylcholine 與學習記憶關係

1971 年 Deutsh JA 研究指出，神經元在新訊息刺激學習後，突 觸後細胞膜對acetylcholine 敏感性增加，而形成記憶；若降低或受 阻，記憶就產生障礙⁽⁶⁷⁾。Drachman DA 及 Leavitt J 發現年輕人在 服用乙醯膽鹼 muscarine 接受器之拮抗劑 scopolamine 後，會產生 類似老人癡呆症之進行性健忘症症狀⁽⁶⁸⁾。在大鼠實驗中給予 scopolamine 後，可使腦中 cholinergic system activity 下降，造成學 習獲得操作之障礙⁽⁵³⁾。在給予乙醯膽鹼 muscarine 接受器之拮抗劑 atropine、乙醯膽鹼 M1接受器之拮抗劑 pirenzepine、乙醯膽鹼尼古 丁接受器之拮抗劑mecamylamine 及乙醯膽鹼神經毒素 AF64A，均 會造成大鼠學習行為操作之障礙⁽⁶⁰⁾。

Alzheimer’s disease 病患對學習記憶嚴重損傷者，在 neocortex 和hippocampus 中均發現 cholinergic dysfunction 的特殊現象⁽⁵³⁾。所 以治療上以 acetylcholinesterase inhibitor 為主，如 donepezil、

galantamine and rivastigmine⁽⁶⁹⁾。 在 amyloid-beta peptide 誘 發 Alzheimer’s disease 的小鼠動物模式中，用 antisense therapy 作用在 acetylcholinesterase 的 mRNA 來改善 step-through test 及 water maze 表現，改善認知障礙⁽⁷⁰⁾。綜合上述，在增進學習記憶之能力，

acetylcholine 確具重要之參與角色。

（二）Norepinephrine 與學習記憶關係

腦中catecholamine release 會影響學習記憶，尤其在儲存新訊 息之長期記憶⁽⁷¹⁾。而 hippocampus 的 catecholamine 濃度會影響學 習記憶，當 adrenergic neurotransmitter system 活化 catecholamine system 時 可 增 強 記 憶⁽⁷²⁾。Dorsal noradrenergic bundle 所 含 之 norepinephrine 在空間性記憶表現及注意力有重要的影響⁽⁷³⁾。

Alzheimer’s disease 的病人在大腦藍斑區（locus ceruleus）所 含之 norepinephrine 之合成酵素 dopamine β-hydroxylase 有明顯減 少，腦內 norepinephrine 濃度減少及代謝物 MHPG 濃度增加⁽⁷⁴⁾。 6-OHDA 破壞 nigro-striatal bundle，可造成主動迴避反應之操作障 礙⁽⁷⁵⁾，若將 striatum 區之神經損壞，可阻斷刺激 amygdala 區誘發 之學習記憶能力增加現象⁽⁷⁶⁾，當amygdala 區給予 β-接受器拮抗劑 propranolol 會造成學習的障礙⁽⁷⁷⁾，因此智能增進劑會被經amygdala 區給予propranolol 所阻斷⁽⁷⁸⁾。所以norepinephrine 在學習記憶也佔 有一定的角色。

（三）Serotonin 與學習記憶關係

無脊椎動物海蝸牛鰓回縮反射反應之條件學習研究中，用 serotonin 重複刺激突觸後感覺神經元，使感覺神經元內 protein kinase 活化，以促進蛋白質合成基因複製，使記憶鞏固，形成長期

記憶⁽⁷⁹⁾。但在脊椎動物大鼠之學習行為模式研究中，認為中樞 serotonin 對學習記憶有負向性之影響，亦是學習記憶重要的一部 分⁽⁸⁰⁾。Serotonin 的釋出促進劑 p-chloroamphetamine 會使 serotonin 活性增加而誘發學習獲得障礙 ⁽⁸¹⁾。且蛋白質抑制劑cycloheximide 誘發記憶鞏固障礙，主要是經由中樞serotonergic system 之活性以 間接降低中樞cholinergic system 之活性⁽⁴⁹⁾。

Matsuno K 研 究 指 出 p-chloroamphetamine 作 用 於 5-HT₂ receptor 而誘發學習記憶障礙，所以其誘發之障礙作用可被 5-HT2

receptor antagonist（ritanserin、miaserin）所拮抗⁽⁸²⁾。5-HT_1A receptor 致 效 劑 8-OH-DPAT 會 造 成 水 迷 宮 空 間 學 習 記 憶 之 障 礙⁽⁸³⁾。 Riekkinen JP 在 8-OH-DPAT 與 DOI 誘發被動障礙研究中，發現 5-HT_1A 及 5-HT₂ receptor 僅參與學習獲得與記憶鞏固之過程，且 5-HT_1A receptor 可 能 經 突 觸 後 receptor 之 作 用 以 間 接 抑 制 cholinergic activity 所致⁽⁸⁴⁾。當以serotonergic neurotoxin 5,7-DHT 投在neocortex 亦可造成學習記憶損傷⁽⁵⁸⁾。