2009 年，Códova 教授以戊二醛 61 及亞烷基丙二酸二脂衍生物 90 (alkylidene malonate)，在 10 mol% ‚-L-雙苯環脯胺醇矽醚 63 (‚-L-diphenylprolinol silyl ether)催化下，進行 Michael-aldol 反應(式十八) [38]。合成多取代環己烷架構的產 物 91 與 91'，其產率為 72-98%。
式十八、合成多取代環己烷架構之產物
2013 年，黃教授以γ取代 2,3-丁二烯乙酯 93 (γ-substituted allenoates)與 2-芳 香 環 亞 甲 基 氫 茚 -1‚3- 二 酮[39]92 (2-arylindene-1,3-dione) ， 在 三 苯 基 膦 94 (triphenyl phosphine) 催 化 之 下 ， 形 成 具 螺 環 的 多 取 代 環 己 烯 產 物 95 (spiro[4.5]dec-6-ene)。經由[4+2]合環反應後得到 64-98%的產率(式十九)[40]。
式十九、[4+2]合環反應
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做反應溶劑，甲苯溶液下反應，亦獲得非鏡像選擇性為 84:16 主要產物，鏡像超 越值有 89% ee (entry 13)。乙酸乙酯之實驗結果就不如預期(entry 14)。經過一系 列溶劑篩選後，決定以乙醚及甲苯為溶劑，進行添加劑篩選。
2-1-2 添加劑效應之探討
在溶劑篩選表中，可發現乙醚和甲苯有相似的結果，因此以乙醚或甲苯當最 佳溶劑，以 2-芳香環亞甲基氫茚-1‚3-二酮 92a (0.1 mmol)、戊二醛（0.25 mmol）
61 在 0 ℃中，進行反應，在‚-L-雙苯環脯胺醇矽醚 63 (‚-L-diphenylprolinol trimethylsilyl ether)的催化下，探討酸性或鹼性添加劑之篩選(表二)。
表二、不對稱有機催化連鎖反應之添加劑效應
entry solvent Additive time (h) yield (%) dr %ee
1 ether PhCOOH 1 92 70:30 82/97
2 toluene PhCOOH 1 96 43:57 54/99
3 ether CH3COOH 1 99 60:40 87/99
4 toluene CH3COOH 1 97 53:47 83/99
5 ether DABCO 2.5 87 >95:5 91
6 toluene DABCO 8 87 >95:5 89
7 ether DIPEA 6.5 99 93:7 95
8 toluene DIPEA 24 - -
-9 ether K2CO3 9 87 94:6 90
10 toluene K2CO3 9 90 >95:5 88
11 ether DMAP 4 98 95:5 79
12 toluene DMAP 2 88 >95:5 87
26 (1,4-diazabicyclo[2.2.2]octanen，DABCO) 、N,N-二異丙基乙基胺(N,N-diisopropyl ethylamine ， DIPEA) 、 碳 酸 鉀 (K2CO3) 及 4- 二 甲 氨 基 吡 啶 (4-dimethyl amino pyridine，DMAP)，三種常見有機鹼及無機鹼進行篩選。
添加 DABCO 之後，反應時間明顯增加，幸運的是鏡像選擇性大幅提升 dr = 97:3(entry 5)，添加 DABCO 後，反應的路徑趨近單一路徑；接著，嘗試以 DIPEA 為添加劑進行反應，以乙醚為溶劑時，獲得優異的非鏡像選擇性及光學選擇性 (entry 7)。但以甲苯為溶劑時卻觀察不到任何反應進行(entry 8)；在無機鹼的部 分，反應添加碳酸鉀後反應性降低(entry 9)。當乙醚為溶劑時，得到不錯的結果，
當甲苯為溶劑時非鏡像選擇性更高達>95:5 (entry 10)。最後以 DMAP 為添加劑作 條件優化篩選，無論是乙醚或甲苯非鏡像選擇性依然優異，但鏡像選擇性稍微降
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n-hexane/2-propanol = 90/10, flow rate = 0.7 mL/min, λ = 220 nm, retention time: t
R (minor) = 67.1 min, tR (major) = 73.2 min.圖十一、多取代螺環己烷衍生物 94e 之 HPLC 光譜圖
30 ppm、3.0-5.0 ppm 及 6.0-9.0 ppm 並分別討論。藉由耦合常數(coupling constant) 分析六員環碳上之氫原子相互關係，並由高場(up field)向低場(down field)分析(圖
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圖十二之二、產物 96h 之氫譜圖
以 1.3-3.0 ppm 得知為沒有取代基碳上的氫原子。編號分別為 5a、5e、6a 及 6e，a 代表軸(axial)上的氫；e 為赤道面(equatorial)上的氫。H5a分裂為 d,d,d,d 受 到 H6a (J = 13.5 Hz)、H4 (J = 13.5 Hz)、H5e (J = 13.5 Hz)、H6e (J = 4.0 Hz)影響，H6a、 H4為反向位置(trans)的氫；H5e為 geminal；H6e為 axial-equatorial 關係的氫。H6e
分裂為 d,d,d,d 受到 H6a (J = 13.5 Hz)、H5a (J = 7.0 Hz)、H1 (J = 5.0 Hz)、H5e (J = 4.0 Hz)影響，H1、H5a為 axial-equatorial 關係的氫；H6a為 geminal；H5e為順向位置 (trans)。H5e分裂為 d,d,d,d 受到 H5a (J = 13.5 Hz)、H6e (J = 7.0 Hz)、H6a (J = 4.0 Hz)、
H4 (J = 4.0 Hz)影響，H6a、H4為 axial-equatorial 關係的氫；H5a為 geminal；H6e
為順向位置(trans)。H6a分裂為 d,d,d,d 受到 H6e (J = 13.5 Hz)、H5a (J = 13.5 Hz)、
H5e (J = 13.5 Hz)、H1 (J = 4.0 Hz)影響，H5a、H1為反向位置的氫；H6e為 geminal；
H5e為 axial-equatorial 關係的氫。
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(anisotropic effect)，造成 H6a相較低場(圖十四)。
圖十四、六員環上氫譜之探討
96e NMR 光譜
96e + D2O NMR 光譜
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為反式關係的氫；H6e為 axial-equatorial 關係的氫；並有一耦合常數與羥基耦合 常數相同。
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2D-NMR 分析
為了區別氫譜中軸位與赤道面的氫，並提出證明每個氫原子的相對位置，
以產物 96h 經由二維核磁共振儀分析，得到 C-H HSQC(圖十六)、H-H COSY(圖 十七)及 H-H NOESY(圖十八)圖譜並進行討論。由 C-H HSQC 圖得知1J 碳氫鍵之 訊號，可以發現 1.7 ppm 上的氫沒有接上任何碳，可知為羥基上的氫訊號。又 A 與 A‘在訊號中，顯現在相同碳上 B 及 B‘亦在同一個碳上，產物中僅有只有 5 及 6 號碳符合。在 3.5 ppm 上的氫由於為二重峰，應當為 3 號位上的氫原子。
圖十六、產物 96h 之 HSQC
3 6a 5e 6e 5a
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圖十八、產物 96h 之 NOESY 圖 2-2-3 晶體分析
多取代螺環己烷衍生物 96e 之結構，由 X-ray 單晶繞射結構解析鑑定（圖十 九）。（Crystal data for compound 96e at 200 (2) K：C21H17BrO4，M 413.26，
Orthorhombic，P 21 21 21，469 parameters，R1 = 0.0963, wR2 = 0.1368 for all data，
X-ray ch15273。
圖十九、96e X-ray ORTEP 圖 1
6e 5a
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2-2-4 機構之探討
在反應機構討論，確認產物分子絕對立體結構，反推分子在反應中空間碰撞 方 向 ( 圖 二 十 ) 。 首 先
‚-
L- 雙 苯 環 脯 胺 醇 矽 醚 63 (‚-L-diphenylprolinol trimethylsilyl ether)與戊二醛 61 反應，形成具親核性烯胺中間體 60，而 N,N-二異 丙基乙基胺會促使中間產物，形成較親核性烯胺分子，接著以烯胺中間體之 si face，攻擊 2-芳香環亞甲基氫茚-1‚3-二酮 92 之 re face，為第一步 Micheal 反應。第二個中間體 97 進行第二步分子內 aldol 反應，以烯醇之 si face 攻擊醛基之 si face，最後經由水解、脫離催化劑後，獲得多取代螺環己烷產物 96 a-n，建立相 關之。
圖二十、多取代螺環己烷反應機構圖
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2-3 結論
以 2.5 當量戊二醛 61 和一當量 2-芳香環亞甲基氫茚-1‚3-二酮 92 為起始物，
加入 20 mol%催化劑‚-L-雙苯環脯胺醇矽醚 63 及 20 mol%添加劑 N,N-二異丙 基乙基胺，在乙醚為溶劑中，於 0 ℃之下進行 Michael/aldol 不對稱連鎖反應，
可以得到良好的產率、及卓越的立體選擇性 dr >95:5 及 ee = 95%。在簡單的操作 下，將簡單起始物分子製備多取代基之環己環，產物結構具一螺環結構，藉此合 成策略有效反應途徑，提供合成六環環架構之方法，期待日後此合成方法在相關 學術及產業界應用有所貢獻。
式二十一、有機不對稱催化之連鎖 Michael/aldol 環化反應
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