2 (1,1'-bi-2-naphthol)與鋁金屬結合之氫負離子化合物 1 (hydride)，與苯醛衍生物 2 進行還原反應，生成二級醇產物 3 (式一) [3]，由於需使用等當量數掌性起始物，
製備具光學選擇性產物，較不具有合成效益。
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得到產率 73%之化合物 7。使用草酸(oxalic acid)將其水解，得到產率為 79%鏡像 超越值為 74% ee 產物分子 8。
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圖三、常見非共價鍵催化劑
單氫鍵之不對稱催化反應
2009 年，朱教授發表使用掌性布忍斯特酸(Brønsted acid) ，活化亞銨官能 基，進行有機不對稱 Povarov 反應[8](式四) [9]，使用 N-乙烯基胺基甲酸芐酯 13 (N-vinyl carbamate)、茴香胺 14 (anisidine)衍生物與各種苯醛 15 (arylaldehyde)，
進 行 加 成 合 環 反 應 。 利 用 Akiyama 教 授 發 展 由 八 氫 1,1'- 聯 -2- 萘 酚 (octahydro-(R)-BINOL)衍生物，當其與磷酸結合的有機催化劑 16 的作用下，藉 著八氫 1,1'聯-2-萘酚的軸向手性(axial chirality)性質、質子(proton)與一級醛亞銨 作用，以三分子起始物進行反應，製備具高產率與高鏡像超越值之產物 17。
在推測反應機構中，茴香胺 14 和苯醛 2 先形成亞銨，與手性質子與亞胺分 子形成亞銨離子，增加其親電子性(electrophilicity)，此時 N-乙烯基胺基甲酸芐酯 13 與具立體選性之亞銨離子，形成過渡態 18，進行親電芳香取代環化反應
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(electrophilic aromatic substitution cyclization)，得到不對稱多取代四氫喹啉 17 (tetrahydroquinoline)。
式四、不對稱 Povarov 反應
雙氫鍵之雙功能之催化反應
2006 年，唐教授使用硫尿素與 L-脯胺酸衍生物 19 (L-proline)，共同催化 Michael 加成反應[10] (式五) [11]。以環己酮 20 (cyclohexanone)和硝基烯烴衍生物 21 (nitroolefines)在 Barbas-List 催化劑作用下，對環己酮α碳位置修飾，建立高 度選擇性的化合物 22。Barbas-List 之催化劑具有二級胺(secondary amine)和硫尿
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催化劑提供掌性環境下，順利進行有機不對稱 Michael 加成反應，得到 63-99%
的產率和 90-98% ee。
式五、Michael 加成反應
雙功能催化劑的催化形式是以硫尿素與三級胺(tertiary amine)共同進行。
2012 年馬教授使用β-羰基醛 24 (β-oxo-aldehyde)、β,γ-不飽和-α-酮酯 25 (β,γ-unsaturated-α-keto ester)為起始物，在 Takemoto 教授之雙功能有機催化劑 26，進行不對稱 Micheal addition/hemiacetalization 連鎖反應形成螺環產物 27 (式 六) [12]。
式六、Micheal 加成 hemiacetalization 連鎖反應
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催化劑 26 之奎林丁(quinidine) [13]上的布忍斯特鹼(Brønsted base)與β-羰基醛 24 生成烯醇(enol)；硫尿素以雙氫鍵活化β,γ-不飽和-α-酮酯 25，進行 Micheal 加成反應後再合環(圖四)。兩分子之活化機制皆以氫鍵型態運作。
圖四、雙功能催化反應之過渡態
1-2-2 共價鍵催化反應
二級胺與羰基以共價形式結合，形成烯胺分子或亞銨離子(圖五)，烯胺分子 具親核性；亞銨離子具親電子性，由於不同化學性質，反應進行中扮演不同角色。
天然物中胺基酸含有胺官能基，具二級胺結構為脯氨酸、組胺酸(histidine)、色 胺酸(tryptophan)與精胺酸(arginine)，其中以脯氨酸之衍生物最為普及(圖六)。
圖五、烯胺分子與亞銨離子
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圖六、常見共價催化劑 烯胺形式之催化反應
2006 年，Barbas 教授發展之脯胺酸衍生物催化劑 28 應用於 aldol 反應[14] (式
七) [15]，經由適當的烯胺中間體，建立新的碳碳鍵(C-C bond formation)，產物分
子具高鏡像選擇性。以環己酮 20 與苯醛衍生物 15，在二級胺催化下，在水相中 進行化學反應，得到高立體選擇性產物 29。
式七、不對稱 aldol 反應
推測之機構如下，催化劑與環己酮 20 形成烯胺之中間體(圖八)，催化劑的 胺基與環己酮 20 進行親核攻擊，形成中間體甲醇胺 30 (carbinol amine，步驟 a)，
脫水反應(dehydration)形成亞銨離子 31 (iminium ion，步驟 b)；接著去質子化 (deprotonation)，得到較穩定的烯胺化合物 32 (enamine，步驟 c)。
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圖七、形成烯胺之反應機構
形成具有手性之烯胺之重要中間體，接著進行親核性加成反應，藉由催化劑 不對稱分子結構，以特定方位攻擊醛基，產物分子架構，建立兩個掌性中心(chiral center)，最後經由水解(hydrolysis)，脫去催化劑，得到最終的 aldol 產物 29。
圖八、aldol 加成反應機構
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亞銨離子形式之催化反應
2006 年 ， 王 教 授 使 用 Hayashi 教 授 發 展 之
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L-雙 苯 環 脯 胺 醇 矽 醚 33 (,-L-diarylprolinol trimethylsilyl ether)進行Michael-aldol反應（式八）[16] ，由,-不飽和醛34 (,-unsaturated aldehyde)與2-巰苯甲醛35 (2-mercapto benzaldehyde) 作用，在催化劑存在下，進行合環反應。反應過程機構，推測由催化劑與,-不12
學結構，連鎖反應的發展開啟新領域的研究，在天然物全合成與藥物分子設計有 更多應用性。
生物體類固醇[18](steroide)在生體內合成反應過程，trans-鯊烯環氧化物 39 (squalene epoxide)，經連鎖反應，生成為羊毛固醇[19]40 (lanosterol)，此反應過程 中，建立四個新鍵並生成六個不對稱中心(式九) [20]。 先加入甲基鋰試劑 42 (methyl lithium)，加成到不飽和酮 41 (unsaturated ketone)，
形成三烯炔醇 43 (trienynol)。接著，再加入三氟醋酸 44 (trifluoroacetic aced)、碳 酸乙烯酯 45 (ethylene carbonate)，首先質子化醇基離去，形成碳氧離子 46，此時 炔上的π電子與烯上的的電子反應，合成連續四環 46 (tetracyclic)之重要分子骨 架。經過幾步驟之修飾，得到外消旋的(±)-黃體激素 48 [ (±)-progesterone] [22]。
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式十、黃體激素之連鎖反應
2000 年，Corey 教授合成連續五員雜環分子 49 (glabrescol) [23]，並以掌性試 劑控制立體化學，得到具單一光學產物。以環氧化合物 50 (epoxide)為起始物，
在樟腦磺酸 51 (camphorsulfonic acid)活化下，進行連鎖反應(式十一) [24]，得到連 續之四氫呋喃 52 結構，經修飾後，得到最後產物 49。
14 三大領域: (1) domino reaction (2) cascade reaction (3) tandem reaction 。
1-3-1 DOMINO REACTION
1996 在 Tietze 教授在 Chem. Rev 中提及 domino 反應之定義為 : Involves two or more bond forming transformations which take place under the same reaction conditions and the subsequent reactions result as a consequence of previous step[25]。 催化劑與起始物作用，僅在第一步化學反應中參與，反應後即立刻水解，後續反 應與催化劑無直接關係。
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2008 年，鐘教授使用非共價催化劑，奎尼丁(quinidine)衍生物 53 之一級胺 化合物，進行催化反應。硝基烯類 21 和 2-乙醯-4-氧代-4-苯基乙酸丁酯 54 (ethyl 2-acetyl- 4-oxo-4- phenlybutanoate)進行 Michael-Henry 反應(式十二) [26]，在一鍋化 反應條件下，得到多取代五員環產物 55，建立四個立體化學中心，其中兩個具 四級碳。
式十二、Michael-Henry 連鎖反應
鐘教授推測之反應機構為一級胺活化硝基烯類，增加其親電子性；催化劑結 構分子之三級胺活化烯醇，提升親核性，同時控制反應位向(圖九)。催化劑在第 一步 Michael 反應扮演重要活化作用，隨之 Henry 反應[27]合成五員環結構。
圖九、Michael-Henry 連鎖反應之過渡態
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同年 Hayashi 教授使用脯氨酸 56 催化 aldol-acetalization 反應(圖十) [28]，藉由 戊二醛之水合物 57 (tetrahydro-2H-pyran-2,6-diol)與苯甲醛 15 之衍生物進行反 應，獲得四氫吡喃 58 (tetrahydropyrans)化合物。反應過程中脯氨酸與戊二醛， 定義為: Catalysts/reagents necessary for the propagation to next step[29]。Cascade reaction 的定義為催化劑在催化反應中，每個步驟中皆須參與活化，在反應過程 中具有調整化學反應性，同時提供立體位向選擇性。藉由催化劑的作用，以達到 好的產率以及立體選擇性。
2006 年，Enders 教授在 Nature 期刊發表以硝基烯類 21、醛類 62 和,-不飽 和醛類 34 為起始物，在
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L-雙苯環脯胺醇矽醚 63 (,-L-diphenlyprolinol17
trimethylsilyl ether) 的 作 用 下 ， 經 連 鎖 反 應 的 合 成 策 略 ， 進 行 Mechael/
Michael/aldol condensation 之反應(式十三) [30]，直接合成多取代的環己烯醛化合 物 64（tetra-substituted cyclohexene carbaldehyde)，反應過程中，建構含四個掌性 合物 66 進行分子內 aldol 縮合反應(intramolecular aldol condensation)，接著水解 反應後，得到環己烯醛化合物 64。反應過程中亦可發現催化劑活化醛類形成烯 胺分子；與,-不飽和醛反應，形成亞銨離子，最後以烯胺型態進行 aldol 縮合 反應。此反應中，催化劑皆參與每一步之反應，除了增加醛類之親核性外，亦提 升,-不飽和醛之親電子性，因此稱為 cascade reaction。
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圖十一、Mechael/Michael/aldol condensation 連鎖反應
2010 年，王教授以炔醛衍生之化合物 67 (alkynals)與 2-(2-羥基苯)-2-氧代乙 酸乙 68 (2-(2-hydrooxphenyl)-2-oxoacetates)，在脯胺酸衍生物 69 (,-L-diphenyl prolinol tbutyldimethylsilyl ether)催化之下，進行 Michael-aldol 反應，生成吡喃衍 生物 70 (4H-chromene) (式十四) [31]。其反應機構推測為催化劑與炔醛衍生物，生 成亞銨離子 71，酚上的氧原子進行 Michael 加成後，生成連烯烯胺(allenamine) 之中間體 72，最後氮上電子共振，進行 aldol 反應，與羰基鍵結後，合環形成產 物 70，催化劑參與 Michael 反應及 aldol 反應。
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式十四、Michael-aldol 連續反應 1-3-3 TANDEM REACTION
Tandem reaction 定義為反應過程中，中間產物可以被分離來。若沒被分離出 來亦可繼續進行反應。1996 年，Denmark 教授在 Chem. Rev.中提及 tandem 反應 之定義為 : tandem consecutive reactions differ from cascade、domino reations in that the intermidiate is an isolable entity[32]。
1973 年，周教授使用 1,4-苯醌 73 (benzoquinone)與 5,5 二甲氧基 1,2,3,4 四氯 環戊二烯 74 (1,2,3,4-Tetrachloro-5,5-dimethoxycyclopentadiene)為起始物(式十五)
[33]，在加熱與光反應下，建立數個碳-碳鍵，其中第一次[4+2] [34]之產物 75 可以 被分離出來，若是以特定波長照射，可再繼續進行[2+2]合環反應，形成多環產 物 76。
式十五、[4+2]-[2+2]之連鎖反應
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1-4 螺環分子應用與合成
含螺環結構為天然物分子或是藥物分子常見的分子結構(圖十)，建立四級碳 中心同時包含多個立體結構，在合成上有其挑戰，在天然物之全合成中，若要建 立螺環結構，較常使用環烷上之分子內 aldol 反應或在 ipso[35]碳上進行分子內合 環反應。
圖十、具螺環之天然化合物
2012 年，李教授運用分子內 ipso-環化反應(式十六) [36]，成功將 N-甲基-N,3-二苯基丙醯胺 83(N-methyl-N,3-diphenlypropiolamide)，鹵化反應後，經電子共振 合成螺環化合物 84。
式十六、分子內 ipso-環化反應
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