多取代螺環己烷化合物之有機催化[4+2]連鎖環化反應

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(1)國立台灣師範大學化學系 Department of Chemistry, National Taiwan Normal University. 碩士論文. 多取代螺環己烷化合物之有機催化[4+2]連鎖環化反應. Organocatalytic Synthesis of Substituted Spirocyclohexanes via [4+2] Annulation Strategy Between 2-Arylideneindane-1,3-diones and Glutaraldehyde. 指導教授：陳焜銘. 博士. 研究生：李紹銘. 中華民國一 ○ 三年七月.

(2) 簡. 歷. 作者：李紹銘生日：民國 78 年 12 月 11 日籍貫：台灣雲林縣學經歷：民國 97 年. 國立斗六高級中學畢業. 民國 101 年. 國立台灣師範大學化學系畢業. 民國 103 年. 國立台灣師範大學化學系碩士班畢業.

(3) 謝. 誌. 六年的師大求學之旅就要結束了，由師大化學系 97 級學士到 103 年碩士畢業，現在回想起來彷彿是昨天剛發生的事。對於師大分部的一草一木都非常熟悉，二月會開很美的櫻花，六月開著鳳凰花，看著數學館被漆成桃紅色，圖書館改建成既舒適又清爽，學校旁邊河堤連續下豪大雨就會淹到 5 公尺高以及住六年的學生第七宿舍，這些場景都是深深烙在腦海中。對於化學系也熟悉不過，系上老師、儀器設備、化學系辦公室及化學系學會。感謝碩士班指導老師陳焜銘老師悉心指導，帶領我進入不對稱催化領域，在合成領域有更寬廣視野。系上有機組教授葉名倉老師、姚清發老師、林文偉老師、吳學亮老師、簡敦誠老師以及在大學時期、研究所曾經教導過我的系上教授，感謝老師們殷殷教誨。同時感謝口試委員楊德芳老師及吳學亮老師，在論文上循循善誘的教導。實驗室為碩士生活中最常出沒的地方，畢業學長姐們的提攜，彥銘學長的苦口婆心，與恩涵、靜怡及祐松互相學習，學弟妹們的打氣，在研究室生活中增添了更多樂趣。在一起辦活動中也更認識彼此，一起完成科學營，國中小教師研習營以及初級禪修班等。回味起來還是覺得趣味無窮。感謝 D301A 實驗室的學長、同學及學弟妹們，祝福你們在實驗過程中，可以真正體驗做實驗的精隨，嘗試不同的反應條件、孜孜不倦地研究其中發生過程，或許不是每件事都可以順心如意，但是在操作過程中可以找到其中的風趣。呂家榮實驗室的好朋友泓延、界志及伊瑄，在繁忙的研究生生活中，總是可以準時的找我吃中餐，兩年中培養了許多默契。同時泓延及界志以及我成立了"哈佛三人組"。經由陳焜銘老師的引薦，在實驗空檔時參加禪修班，由初級班到研經班，在佛法上有著初步的了解。每當有困難時，想著"心無罣礙，無罣礙故，無有恐怖"，.

(4) 便可以知道任何事，俱足信心都可以迎刃而解。精舍中的法師:見燭法師、見顒法師、見廩法師、見謀法師、見勛法師在佛法的講解上有詳細的介紹，在初學路上有事半功倍的幫助。由師大畢業，知道這是求學的一個段落並不是結束。在未來的生活中對於化學系上所教導的理論及實作，可以幫助更多人，避免無知而造成不可逆的傷害。最後感謝在這路上曾經幫助過我的人。紹銘 2104 08.

(5) 中文摘要有機合成研究領域，以生成單一碳-碳鍵為主。若要合成官能基複雜天然物，需要數十步驟，官能基保護與去保護反應之間，使得產率銳減、降低原子使用率及造成能源浪費等問題。因此化學家開發不對稱有機連鎖合成策略，合成多個掌性中心的產物分子反應，開展有機合成新的領域，經由建立多個碳-碳鍵以及立體化學中心，合成具高鏡像選擇性的化合物，此合成方法在天然物全合成與藥物設計有更多應用性。本實驗使用 2-芳香環亞甲基氫茚-1‚3-二酮和戊二醛，加入 20 mol%的‚-L-雙苯環脯胺醇矽醚有機催化劑及 20 mol%N,N-二異丙基乙基胺（N,N-diisopropyl ethylamine，DIPEA），在乙醚為溶劑及反應溫度為 0 ℃下，進行不對稱催化 Michael/aldol 連鎖反應。經由簡單的操作，此一鍋化的反應，順利獲得多取代環己烷螺環之產物，其有優異的產率(yield = 99%)及非常良好的立體選擇性(>95:5 dr 和 95% ee)。藉著核磁共振儀，分析產物中各個氫原子的分裂狀況，並經由單晶繞射 X-ray，確認其產物絕對立體組態。期待此合成方法，在產業界及學術界有所貢獻。. 關鍵字：一鍋化、不對稱有機催化連鎖反應、多取代螺環己烷. i.

(6) ABSTRACT The field of organic syntheses that main work is to generate single carbon-carbon bond in the past. To the synthesis complex natural products with multifunctional groups need dozens of steps. Between protection and deprotection in the functional groups, it will cause decreasing yield, reducing atom economy and energy wastage. Chemist developed the strategy of asymmetric organocatalytic to solve the issues. The products with multifunctional groups and chiral centers can be manufactured in one pot reaction. Through carbon-carbon built and chiral center constructed, that is able to synthesize highly enantioselectivity and yield products and apply to nature products total synthesis and drug design. The brand-new organic syntheses concept is worthy of further study. In this experiment, treatment of 2-arylideneindane-1‚3-diones with glutaraldehyde using a catalytic amount of ‚-L-diphenylprolinol trimethylsilyl ether (20 mol%) and DIPEA (20 mol%) in diethyl ether at 0 oC to give multisubstituted spirocyclohexanes via domino Michael-aldol reaction. This one-pot sequential catalysis for construction of substituted spirocyclohexane carbaldehydes with three stereocenters via a formal [4 + 2] annulation strategy is synthetically useful. Simple operated, we obtain good chemical yields and high-to-excellent stereoselectivities (>95:5 dr and 95% ee). The split and interaction of hydrogen atoms are analyzed by NMR. The absolute conformation is confirmed by X-ray ORTEP spectra.. Key word：one pot、Organocatalytic synthesis、Substituted spirocyclohexanes. ii.

(7) 目錄中文摘要......................................................................................................................... i ABSTRACT ...................................................................................................................ii 目錄.............................................................................................................................. iii 試劑縮寫對照表............................................................................................................ v 第一章序論 1-1. 前言................................................................................................................... 1. 1-2. 有機不對稱催化方法....................................................................................... 2. 1-2-1. 非共價鍵催化反應.................................................................................... 4. 1-2-2. 共價鍵催化反應........................................................................................ 8. 1-3. 連鎖反應......................................................................................................... 11. 1-3-1 DOMINO REACTION ............................................................................ 14 1-3-2 CASCADE REACTION .......................................................................... 16 1-3-3 TANDEM REACTION ........................................................................... 19 1-4. 螺環分子應用與合成..................................................................................... 20. 1-5. 研究動機......................................................................................................... 21. 第二章實驗結果與討論 2-1. 不對稱有機催化連鎖反應............................................................................. 22. 2-1-1. 溶劑效應之探討...................................................................................... 23. 2-1-2. 添加劑效應之探討.................................................................................. 25. 2-1-3. 取代基效應.............................................................................................. 27. 2-2. 多取代螺環己烷之產物結構分析................................................................. 29. 2-2-1. 高效液像層析儀分析.............................................................................. 29. 2-2-2 核磁共振儀分析....................................................................................... 30 2-2-3. 晶體分析.................................................................................................. 36. 2-2-4. 機構之探討.............................................................................................. 37. iii.

(8) 2-3. 結論................................................................................................................. 38. 第三章實驗部分 3-1 分析儀器及基本實驗操作............................................................................... 39 3-2 連鎖反應合成多取代環己烷之一般步驟....................................................... 41 3-3 光譜數據........................................................................................................... 42 第四章參考文獻........................................................................................................ 56 附錄一.......................................................................................................................... 59 附錄二.......................................................................................................................... 99 附錄三........................................................................................................................ 115. iv.

(9) 試劑縮寫對照表. 藥品縮寫. 英文全名. 中文全名. 化學式. DIPEA. N,N-Diisopropylethylamine. N,N-二異丙基乙基胺. C8H19N. (S)-1-amino-2-methoxy. (S)-1-氨基-2-（甲氧基. methylpyrrolidine. 甲基）-吡咯. BINOL. 1,1'-bi-2-naphthol. 1,1'-聯二萘酚. C20H14O2. DCE. dichloromethane. 二氯甲烷. CH2Cl2. DMF. dimethylformamide. 二甲基甲醯胺. C3H7NO. THF. tetrahydrofuran. 四氫呋喃. C4H8O. MTBE. methyl tert-butyl ether. 甲基叔丁基醚. C5H12O. SAMP. C6H14N2O. 1,4-二氮雜二環 DABCO. 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane. C6H12N2 [2.2.2]辛烷. DMAP. 4-dimethylaminopyridine. 4-二甲氨基吡啶. C7H10N2. TMS. tetramethylsilane. 四甲基矽烷. Si(CH3)4. v.

(10) 第一章序論 1-1 前言自然界中許多生物分子的性質與其對掌性(chirality)有關，左右手互為對掌性，大部分的蝸牛殼是右旋構造。生物體內的蛋白質、醣類、酵素及細胞表面的接收器分子也具有對掌性質。因此；具有特定對掌性的光學活性化合物(optical active compound)，可順利通過胞器表面並且與體內的組織、醣蛋白或酵素辨識，產生各式各樣的化學反應。例如身體中電解質之調控中樞，可以辨識互為鏡像異構物光學活性分子，並衍生不同生理作用，如：L-依託唑啉（etozoline)為利尿劑，而 [1]. D-依託唑啉卻有抑制利尿作用(圖一). 。. 圖一、依託唑啉（etozoline)與沙利竇邁(thalidomide）之鏡像異構物具生理活性鏡像異構物分子，其藥效上的差異可能：(1)兩者具有相同藥效或活性。(2)兩者皆具有藥效或活性，但其中一種效果較好。(3)兩者皆具有藥效或活性，而其中一種則較無副作用。(4)兩者皆具有藥效或活性，而其中一種具有毒性或截然不同的活性。在前三種情況，可以使用外消旋混合物(racemate)，但第四種則必須使用光學純度化合物，且其光學純度(optical purity)需達到規定標準，才不致產生不可預期的副作用。目前醫藥化學品中，多半為具不對稱中心的光學活性化合物。例如：可治療妊娠婦女的失眠及嘔吐症的 R-沙利竇邁(thalidomide)。沙利竇邁為化學合成後的分子，含有比例各半的對掌鏡像異構物，旋光值互相抵消，稱為外消旋藥物。在人體中，這些互為外消旋體藥物的異構物都會被吸收，但呈現不同的藥學活性，例如 S-維拉帕米(verapamil)能治療心絞痛及心律不整；其光學異構物 R-維拉帕米. 1.

(11) 則有抗腫瘤的效果。有些藥物其中具藥理活性，而另一個對應鏡像異構物無作用，例如氯黴素[2] (chloramphenicol)(圖二)。因此；美國食品及藥物管理局(FDA)規定新的光學活性藥物，需要具有高鏡像超越值(enantiomeric excess)，以避免藥物對人體產生不良的副作用。. 圖二、維拉帕米光學異構物與具活性氯黴素目前許多合成藥物仍然屬於外消旋混合物，但隨著日趨嚴格的規範，外消旋混合物，將逐漸禁止，而以單一光學活性藥物形式使用。依醫藥與保健食品產業需求，高光學純度化合物需求快速成長，為滿足保健及醫藥食品市場，利用對掌催化合成技術，製備高純度光學活性產物，愈來愈受重視。隨著製藥技術的進步，不對稱催化合成(catalytic asymmetric synthesis)，也成為製藥化學重要研究領域。. 1-2 有機不對稱催化方法不對稱合成製備具光學化合物的方法，可以分為以下三種:對掌試劑(chiral reagents)、對掌輔助劑(chiral auxiliaries)及對掌催化劑(chiral catalysts)。對掌試劑需要以一比一的當量比數進行反應， 1984 年 Noyori 教授以 BINOL (1,1'-bi-2-naphthol)與鋁金屬結合之氫負離子化合物 1 (hydride)，與苯醛衍生物 2 進行還原反應，生成二級醇產物 3 (式一) [3]，由於需使用等當量數掌性起始物，製備具光學選擇性產物，較不具有合成效益。. 2.

(12) 式一、對掌試劑之不對稱還原反應對掌輔助劑是將起始物與之鍵結生成具光學活性的起始物，經由修飾轉換，在反應過程具控制立體結構的因素(式二). [4]. ，藉此控制產物分子之立體化學結. 構。反應結束後，再把對掌輔助劑切除；雖然可以獲得優異的立體選擇性，但是接上與除去對掌輔助劑之步驟，增加反應過程，缺乏合成經濟效益。 2013 年 Michael 教授以 3-氧帶噁丁環 4 (oxetane-3-one)、(S)-1-氨基-2-（甲氧基甲基）-吡咯 5 (S)-1-amino-2-methoxymethylpyrrolidine (SAMP)，進行反應形成腙 6 (hydrazone)，使得起始物具光學活性。再加入 tBuLi 與 BnBr 進行烷基化後，得到產率 73%之化合物 7。使用草酸(oxalic acid)將其水解，得到產率為 79%鏡像超越值為 74% ee 產物分子 8。. 式二、對掌輔助劑輔助反應之形式對掌催化劑先與起始物作用，形成過渡狀態(transition state)，此過渡態具有立體控制環境，接著進行合成反應，反應結束後，催化劑離去，繼續催化下一循環(式三) [5] 。由於催化劑量(30 mol%以下)、低毒性、方便取得和高穩定的特性，使用對掌催化劑進行不對稱反應，具更多合成上的優勢。. 3.

(13) 式三、有機催化劑之合成反應. 1-2-1. 非共價鍵催化反應. 自然界中反應很多過程是藉由酵素或稱作酶(enzymes)，進行化學反應。例如口腔內的澱粉酶[6]，使所吃的澱粉分解成雙醣，以便消化，然而脂質與蛋白質不會受到影響；碳酸酐酶[7]可以快速催化體內二氧化碳與水的結合，使血液中二氧化碳以碳酸的形式運送，專一性與高效率的酵素催化，讓體內的生化反應順利進行。但生物體酵素是生物大分子，其分子量動輒上萬，實驗室中進行合成反應時，則不符合經濟效益，因此；發展簡單小分子催化劑，使具有酵素之功能，是化學家努力發展目標。常見的催化型態可分兩種: (1)非共價鍵(non-covalent bond)催化反應形式；(2) 共價鍵(covalent bond)催化反應形式。非共價鍵催化反應是使用氫鍵或分子間的作用力與羰基(carbonyl group)、亞胺(imine)等官能基之交互作用，使反應的活化能下降，形成過渡態以利反應進行。非共價鍵不對稱催化方式，以分子中單氫鍵與雙氫鍵方式為主要催化形式。單氫鍵催化劑以磷酸與 1,1'-聯-2-萘酚之質子化合物；雙氫鍵催化劑多以硫尿素（thiourea）、尿素（urea）作為反應中心之催化劑較為常見(圖三)，經修飾過的催化劑，在反應中提供掌性環境，控制產物之鏡像選擇性。. 4.

(14) 圖三、常見非共價鍵催化劑. 單氫鍵之不對稱催化反應 2009 年，朱教授發表使用掌性布忍斯特酸(Brønsted acid) ，活化亞銨官能基，進行有機不對稱 Povarov 反應[8](式四). [9]. ，使用 N-乙烯基胺基甲酸芐酯 13. (N-vinyl carbamate)、茴香胺 14 (anisidine)衍生物與各種苯醛 15 (arylaldehyde)，進行加成合環反應。利用 Akiyama 教授發展由八氫 1,1'- 聯 -2- 萘酚 (octahydro-(R)-BINOL)衍生物，當其與磷酸結合的有機催化劑 16 的作用下，藉著八氫 1,1'聯-2-萘酚的軸向手性(axial chirality)性質、質子(proton)與一級醛亞銨作用，以三分子起始物進行反應，製備具高產率與高鏡像超越值之產物 17。在推測反應機構中，茴香胺 14 和苯醛 2 先形成亞銨，與手性質子與亞胺分子形成亞銨離子，增加其親電子性(electrophilicity)，此時 N-乙烯基胺基甲酸芐酯 13 與具立體選性之亞銨離子，形成過渡態 18，進行親電芳香取代環化反應. 5.

(15) (electrophilic aromatic substitution cyclization)，得到不對稱多取代四氫喹啉 17 (tetrahydroquinoline)。. 式四、不對稱 Povarov 反應. 雙氫鍵之雙功能之催化反應 2006 年，唐教授使用硫尿素與 L-脯胺酸衍生物 19 (L-proline)，共同催化 Michael 加成反應[10] (式五). [11]. 。以環己酮 20 (cyclohexanone)和硝基烯烴衍生物. 21 (nitroolefines)在 Barbas-List 催化劑作用下，對環己酮α碳位置修飾，建立高度選擇性的化合物 22。Barbas-List 之催化劑具有二級胺(secondary amine)和硫尿素兩部分，兼具共價催化和非共價催化。二級胺作用在提升親核性 (nucleophilicity)；雙氫鍵的作用之下，提高 Micheal acceptor 活性。催化劑固定兩分子反應位向，幫助降低反應能量，反應後得到高鏡像選擇分子 22。在反應機構的推測，催化劑. L-脯胺酸. 19 先與環己酮 20，形成烯胺 23. (enamine)，硫尿素上的硫醇(thiol)與硝基烯烴 21 上的硝基(nitro group)形成氫鍵，. 6.

(16) 催化劑提供掌性環境下，順利進行有機不對稱 Michael 加成反應，得到 63-99% 的產率和 90-98% ee。. 式五、Michael 加成反應雙功能催化劑的催化形式是以硫尿素與三級胺(tertiary amine)共同進行。 2012 年馬教授使用β-羰基醛 24 (β-oxo-aldehyde)、β,γ-不飽和-α-酮酯 25 (β,γ-unsaturated-α-keto ester)為起始物，在 Takemoto 教授之雙功能有機催化劑 26，進行不對稱 Micheal addition/hemiacetalization 連鎖反應形成螺環產物 27 (式六) [12]。. 式六、Micheal 加成 hemiacetalization 連鎖反應. 7.

(17) 催化劑 26 之奎林丁(quinidine) [13]上的布忍斯特鹼(Brønsted base)與β-羰基醛 24 生成烯醇(enol)；硫尿素以雙氫鍵活化β,γ-不飽和-α-酮酯 25，進行 Micheal 加成反應後再合環(圖四)。兩分子之活化機制皆以氫鍵型態運作。. 圖四、雙功能催化反應之過渡態. 1-2-2. 共價鍵催化反應. 二級胺與羰基以共價形式結合，形成烯胺分子或亞銨離子(圖五)，烯胺分子具親核性；亞銨離子具親電子性，由於不同化學性質，反應進行中扮演不同角色。天然物中胺基酸含有胺官能基，具二級胺結構為脯氨酸、組胺酸(histidine)、色胺酸(tryptophan)與精胺酸(arginine)，其中以脯氨酸之衍生物最為普及(圖六)。. 圖五、烯胺分子與亞銨離子. 8.

(18) 圖六、常見共價催化劑烯胺形式之催化反應 2006 年，Barbas 教授發展之脯胺酸衍生物催化劑 28 應用於 aldol 反應[14] (式七) [15]，經由適當的烯胺中間體，建立新的碳碳鍵(C-C bond formation)，產物分子具高鏡像選擇性。以環己酮 20 與苯醛衍生物 15，在二級胺催化下，在水相中進行化學反應，得到高立體選擇性產物 29。. 式七、不對稱 aldol 反應推測之機構如下，催化劑與環己酮 20 形成烯胺之中間體(圖八)，催化劑的胺基與環己酮 20 進行親核攻擊，形成中間體甲醇胺 30 (carbinol amine，步驟 a)，脫水反應(dehydration)形成亞銨離子 31 (iminium ion，步驟 b)；接著去質子化 (deprotonation)，得到較穩定的烯胺化合物 32 (enamine，步驟 c)。. 9.

(19) 圖七、形成烯胺之反應機構形成具有手性之烯胺之重要中間體，接著進行親核性加成反應，藉由催化劑不對稱分子結構，以特定方位攻擊醛基，產物分子架構，建立兩個掌性中心(chiral center)，最後經由水解(hydrolysis)，脫去催化劑，得到最終的 aldol 產物 29。. 圖八、aldol 加成反應機構. 10.

(20) 亞銨離子形式之催化反應 2006 年，王教授使用 Hayashi 教授發展之 ,-L- 雙苯環脯胺醇矽醚 33 (,-L-diarylprolinol trimethylsilyl ether)進行Michael-aldol反應（式八）[16]，由,不飽和醛34 (,-unsaturated aldehyde)與2-巰苯甲醛35 (2-mercapto benzaldehyde) 作用，在催化劑存在下，進行合環反應。反應過程機構，推測由催化劑與,-不飽和醛形成亞銨離36，增加起始物親電子性。硫醇上的電子進行Michael加成，當電子回推到氮上之後，形成烯胺37。最後:再由烯胺攻擊醛基，進行aldol反應，形成環狀之產物38。藉由亞銨離子與烯胺分子之間轉換過程，使得中間產物分子，在反應過程中具有親核性與親電子性兩種性質。. 式八、不對稱Michael-aldol反應. 1-3 連鎖反應有機合成領域發展至今二百多年，以生成單一碳-碳鍵為主。若要合成官能基複雜天然物，需要數十合成步驟，在官能基保護與去保護反應之間，使得產率銳減，降低原子使用率及造成能源浪費等問題。面對此課題，科學家開始設計高效率反應過，發展在同一反應條件，建構數個化學鍵碳-碳生成和破壞的可能性，建立多個官能基，此稱為“連鎖反應”(domino reaction) [17]。在合成方法學上，有不同的方法，高效率與高產率的結果，進而控制其立體化學，產物僅具有單一光. 11.

(21) 學結構，連鎖反應的發展開啟新領域的研究，在天然物全合成與藥物分子設計有更多應用性。生物體類固醇 [18](steroide)在生體內合成反應過程，trans-鯊烯環氧化物 39 (squalene epoxide)，經連鎖反應，生成為羊毛固醇[19]40 (lanosterol)，此反應過程中，建立四個新鍵並生成六個不對稱中心(式九) [20]。. 式九、毛固醇合成之連鎖反應. 1976 年，Jøhnson 教授藉著此想法，以一長碳鏈的分子含有數個烯和炔官能基的分子 41，在酸性條件下，驅動連鎖反應，順利合成體內類固醇(式十). [21]. 。. 但因合成反應條件中，並無光學環境因此得到外消旋的產物。在反應步驟中，首先加入甲基鋰試劑 42 (methyl lithium)，加成到不飽和酮 41 (unsaturated ketone)，形成三烯炔醇 43 (trienynol)。接著，再加入三氟醋酸 44 (trifluoroacetic aced)、碳酸乙烯酯 45 (ethylene carbonate)，首先質子化醇基離去，形成碳氧離子 46，此時炔上的π電子與烯上的的電子反應，合成連續四環 46 (tetracyclic)之重要分子骨架。經過幾步驟之修飾，得到外消旋的(±)-黃體激素 48 [ (±)-progesterone] [22]。. 12.

(22) 式十、黃體激素之連鎖反應. 2000 年，Corey 教授合成連續五員雜環分子 49 (glabrescol) [23]，並以掌性試劑控制立體化學，得到具單一光學產物。以環氧化合物 50 (epoxide)為起始物，在樟腦磺酸 51 (camphorsulfonic acid)活化下，進行連鎖反應(式十一) [24]，得到連續之四氫呋喃 52 結構，經修飾後，得到最後產物 49。. 13.

(23) 式十一、生成 glabrescol 之連鎖反應. 不對稱催化劑進行連鎖反應探討藉由多分子連鎖反應，建立數個化學鍵，控制立體選擇性與化學選擇性，達到高產率的合成策略值得被深入探討。在具光學活性之共價/非共價掌性催化劑的作用下，不對稱反應在合成應用上有優異的表現。化學反應過程中，因活化途徑的不同、催化劑參與的條件以及中間產物的分離等差別，連鎖反應類型中分為三大領域: (1) domino reaction (2) cascade reaction (3) tandem reaction 。 1-3-1 DOMINO REACTION 1996 在 Tietze 教授在 Chem. Rev 中提及 domino 反應之定義為 : Involves two or more bond forming transformations which take place under the same reaction conditions and the subsequent reactions result as a consequence of previous step[25]。催化劑與起始物作用，僅在第一步化學反應中參與，反應後即立刻水解，後續反應與催化劑無直接關係。. 14.

(24) 2008 年，鐘教授使用非共價催化劑，奎尼丁(quinidine)衍生物 53 之一級胺化合物，進行催化反應。硝基烯類 21 和 2-乙醯-4-氧代-4-苯基乙酸丁酯 54 (ethyl 2-acetyl- 4-oxo-4- phenlybutanoate)進行 Michael-Henry 反應(式十二) [26]，在一鍋化反應條件下，得到多取代五員環產物 55，建立四個立體化學中心，其中兩個具四級碳。. 式十二、Michael-Henry 連鎖反應鐘教授推測之反應機構為一級胺活化硝基烯類，增加其親電子性；催化劑結構分子之三級胺活化烯醇，提升親核性，同時控制反應位向(圖九)。催化劑在第一步 Michael 反應扮演重要活化作用，隨之 Henry 反應[27]合成五員環結構。. 圖九、Michael-Henry 連鎖反應之過渡態. 15.

(25) 同年 Hayashi 教授使用脯氨酸 56 催化 aldol-acetalization 反應(圖十) [28]，藉由戊二醛之水合物 57 (tetrahydro-2H-pyran-2,6-diol)與苯甲醛 15 之衍生物進行反應，獲得四氫吡喃 58. (tetrahydropyrans)化合物。反應過程中脯氨酸與戊二醛，. 先形成烯胺 59 中間體，電子共振形成亞銨離子 60，接著與醛基結合，形成碳碳鍵，生成第一個立體化學中心，此時氧離子與另一醛基進行半縮醛反應後，得到產物 acetal 58。. 圖十、aldol-acetalization 反應 1-3-2 CASCADE REACTION 2012 年 Helen Pellissier 教授在 Adv. Synth. Catal.中提到 Cascade reaction 的定義為: Catalysts/reagents necessary for the propagation to next step[29]。Cascade reaction 的定義為催化劑在催化反應中，每個步驟中皆須參與活化，在反應過程中具有調整化學反應性，同時提供立體位向選擇性。藉由催化劑的作用，以達到好的產率以及立體選擇性。 2006 年，Enders 教授在 Nature 期刊發表以硝基烯類 21、醛類 62 和,-不飽和醛類 34 為起始物，在,-L-雙苯環脯胺醇矽醚 63 (,-L-diphenlyprolinol. 16.

(26) trimethylsilyl ether) 的作用下，經連鎖反應的合成策略，進行 Mechael/ Michael/aldol condensation 之反應(式十三) [30]，直接合成多取代的環己烯醛化合物 64（tetra-substituted cyclohexene carbaldehyde)，反應過程中，建構含四個掌性中心與三個碳-碳鍵的生成，達到好的產率和高非鏡像選擇性以及幾乎單一鏡像選擇性（>99% ee）。. 式十三、Mechael/Michael/aldol condensation 有機不對稱連鎖反應 Enders 教授推測之反應機構如下，,-L-雙苯環脯胺醇矽醚 64 首先活化醛類形成烯胺分子(圖十一)，烯胺分子與硝基烯類 21 進行 Michael 反應，得到中間產物 65。,-不飽和醛 34 和催化劑形成亞銨離子之中間體，中間產物 65 會與亞銨離子，進行第二次 Michael 加成反應，得到烯胺分子形式之化合物 66；最後化合物 66 進行分子內 aldol 縮合反應(intramolecular aldol condensation)，接著水解反應後，得到環己烯醛化合物 64。反應過程中亦可發現催化劑活化醛類形成烯胺分子；與,-不飽和醛反應，形成亞銨離子，最後以烯胺型態進行 aldol 縮合反應。此反應中，催化劑皆參與每一步之反應，除了增加醛類之親核性外，亦提升,-不飽和醛之親電子性，因此稱為 cascade reaction。. 17.

(27) 圖十一、Mechael/Michael/aldol condensation 連鎖反應. 2010 年，王教授以炔醛衍生之化合物 67 (alkynals)與 2-(2-羥基苯)-2-氧代乙酸乙 68 (2-(2-hydrooxphenyl)-2-oxoacetates)，在脯胺酸衍生物 69 (,-L-diphenyl prolinol tbutyldimethylsilyl ether)催化之下，進行 Michael-aldol 反應，生成吡喃衍生物 70 (4H-chromene) (式十四) [31]。其反應機構推測為催化劑與炔醛衍生物，生成亞銨離子 71，酚上的氧原子進行 Michael 加成後，生成連烯烯胺(allenamine) 之中間體 72，最後氮上電子共振，進行 aldol 反應，與羰基鍵結後，合環形成產物 70，催化劑參與 Michael 反應及 aldol 反應。. 18.

(28) 式十四、Michael-aldol 連續反應 1-3-3. TANDEM REACTION. Tandem reaction 定義為反應過程中，中間產物可以被分離來。若沒被分離出來亦可繼續進行反應。1996 年，Denmark 教授在 Chem. Rev.中提及 tandem 反應之定義為 : tandem consecutive reactions differ from cascade、domino reations in that the intermidiate is an isolable entity[32]。 1973 年，周教授使用 1,4-苯醌 73 (benzoquinone)與 5,5 二甲氧基 1,2,3,4 四氯環戊二烯 74 (1,2,3,4-Tetrachloro-5,5-dimethoxycyclopentadiene)為起始物(式十五) [33]. ，在加熱與光反應下，建立數個碳-碳鍵，其中第一次[4+2]. [34]. 之產物 75 可以. 被分離出來，若是以特定波長照射，可再繼續進行[2+2]合環反應，形成多環產物 76。. 式十五、[4+2]-[2+2]之連鎖反應. 19.

(29) 1-4 螺環分子應用與合成含螺環結構為天然物分子或是藥物分子常見的分子結構(圖十)，建立四級碳中心同時包含多個立體結構，在合成上有其挑戰，在天然物之全合成中，若要建立螺環結構，較常使用環烷上之分子內 aldol 反應或在 ipso[35]碳上進行分子內合環反應。. 圖十、具螺環之天然化合物 2012 年，李教授運用分子內 ipso-環化反應(式十六) [36]，成功將 N-甲基-N,3二苯基丙醯胺 83(N-methyl-N,3-diphenlypropiolamide)，鹵化反應後，經電子共振合成螺環化合物 84。. 式十六、分子內 ipso-環化反應. 20.

(30) 2013 年，Tõnis 教授使用奎尼丁之衍生物催化劑，將吲哚酮衍生物 85 (alkylidene oxindoles)與γ-硝基丁酮衍生物 86 (nirtoketones) (式十七). [37]. ，經由. Michael-Aldol 連鎖反應後，生成螺環化合物 87，建立了四個立體化學中心。催化劑之一級胺活化 Michael accepter，三級胺活化β位置的碳原子，提升碳之親核性以利進行 1,4-加成反應，Michael 反應後，形成烯醇中間體 89；接著進行環化之 aldol 反應，得到高選擇性以及產率之產物 88。. 式十七、Michael-aldol 螺環連鎖反應. 1-5 研究動機不對稱催化連鎖反應策略，可應用於天然物全合成以及藥物設計，藉由連鎖反應，生成多個化學鍵以及建構立體中心，在一鍋化反應條件下，合成具多官能基與螺環構造之環己烷，是重要中間體，值得深入討論。本實驗探討以戊二醛以及 1,3-氫茚二酮衍生物，在脯胺酸衍生的催化劑進行連鎖反應。期待能有效建立六員環，控制產物立體化學結構，得到好的光學選擇性與產率。期望將此合成策略應用在相關結構之化合物的製備。. 21.

(31) 第二章實驗結果與討論 2-1 不對稱有機催化連鎖反應 2009 年，Códova 教授以戊二醛 61 及亞烷基丙二酸二脂衍生物 90 (alkylidene malonate)，在 10 mol% ‚-L-雙苯環脯胺醇矽醚 63 (‚-L-diphenylprolinol silyl ether)催化下，進行 Michael-aldol 反應(式十八) [38]。合成多取代環己烷架構的產物 91 與 91'，其產率為 72-98%。. 式十八、合成多取代環己烷架構之產物 2013 年，黃教授以γ取代 2,3-丁二烯乙酯 93 (γ-substituted allenoates)與 2芳香環亞甲基氫茚 -1‚3- 二酮 [39]92 (2-arylindene-1,3-dione) ，在三苯基膦 94 (triphenyl phosphine) 催化之下，形成具螺環的多取代環己烯產物 95 (spiro[4.5]dec-6-ene)。經由[4+2]合環反應後得到 64-98%的產率(式十九)[40]。. 式十九、[4+2]合環反應. 22.

(32) 參考以上期刊之合成策略，本實驗嘗試使用戊二醛61、2-芳香環亞甲基氫茚 -1‚3- 二酮 92 ，在催化劑 ‚-L- 雙苯環脯胺醇矽醚 63 (‚-L-diphenylprolinol trimethylsilyl ether)作用之下(式二十)，進行反應合成具螺環之多取代環己烷，期望建構高光學選擇性及高產率產物。. 式二十、不對稱有機連鎖反應之合成策略. 2-1-1. 溶劑效應之探討. 首先以 ‚-L-雙苯環脯胺醇矽醚 63 (‚-L-diphenylprolinol trimethylsilyl ether)為反應的催化劑。以 2-芳香環亞甲基氫茚-1‚3-二酮 92a、戊二醛 61 在 0 ℃ 中進行反應，探討在不同溶液環境，產率及位向選擇的影響(表一)。首先以含氯溶液為反應環境，以二氯甲烷、氯仿與二氯乙烷進行篩選。二氯甲烷為溶劑時，反應十分迅速，經過一小時反應完成，得到預期的產物 96a，產率有 87%。非鏡像選擇性卻僅有 37:63。其餘含氯之溶液反應，在產率及立體選擇性亦是如此，無法改善產物之非鏡像選擇性(entries 1-3)；接著嘗試質子性(protic solvent)，選用甲醇、乙醇與異丙醇當作溶劑，清楚地發現，當反應中有質子的參與，使得反應的非鏡像選擇與光學選擇性下降(entries 4-6)；接著以高極性溶液(polar solvent)做為篩選條件，分別為乙腈(acetonitrile)與二甲基甲醯胺（dimethyl formamide，DMF）進行反應(entries 7 及 8)，發現依然無法改善其非鏡像選擇性，產率仍維持在相同水準。. 23.

(33) 表一、不對稱有機催化連鎖反應之溶劑效應. entry. solvent. time (h). yield (%). dr. %ee. 1 2. CH2Cl2 CHCl3. 1 1. 87 78. 37:63 48:52. 86/99 85/99. 3 4 5 6 7 8. 1,2-DCE MeOH EtOH IPA CH3CN DMF. 1 2 1.5 1.5 1.5 3. 98 87 94 94 88 98. 29:71 37:63 41:59 44:56 29:71 59:41. 78/99 72/99 66/93 73/95 72/99 34/87. 9 10 11 12. 1,4-diaxane THF MTBE Ether. 9 4.5 2.5 1.5. 83 99 86 91. 45:55 30:70 81:19 82:18. 74/96 72/99 85/97 90/95. 13. toluene. 1.5. 81. 84:16. 89/99. 14. EtOAc. 4. 78. 62:38. 75/98. 進行醚類溶劑篩選時，以環狀醚類及鏈狀醚類做為區分。當以環狀醚類 1,4二噁烷(1,4dioxane)與四氫呋喃(tetrahydrofuran，THF)做為反應溶劑，實驗結果沒有更好，與之前反應狀況類似，無法獲得較純的產物(entries 9 及 10)；當以直鏈醚類時以，甲基叔丁基醚（methyl tert-butyl ether，MTBE）為溶劑時，反應經過 2.5 小時，獲得非鏡像選擇性為 81:19，主要產物鏡像超越值有 85% (entry 11)。當使用乙醚時，反應時間縮短為 1.5 小時，非鏡像選擇性與鏡像超越值更進一步提高，達到 dr = 82:18 及 ee = 90 % ( entry 12)。最後以常見溶劑甲苯與乙酸乙酯. 24.

(34) 做反應溶劑，甲苯溶液下反應，亦獲得非鏡像選擇性為 84:16 主要產物，鏡像超越值有 89% ee (entry 13)。乙酸乙酯之實驗結果就不如預期(entry 14)。經過一系列溶劑篩選後，決定以乙醚及甲苯為溶劑，進行添加劑篩選。 2-1-2. 添加劑效應之探討. 在溶劑篩選表中，可發現乙醚和甲苯有相似的結果，因此以乙醚或甲苯當最佳溶劑，以 2-芳香環亞甲基氫茚-1‚3-二酮 92a (0.1 mmol)、戊二醛（0.25 mmol） 61 在 0 ℃中，進行反應，在‚-L-雙苯環脯胺醇矽醚 63 (‚-L-diphenylprolinol trimethylsilyl ether)的催化下，探討酸性或鹼性添加劑之篩選(表二)。表二、不對稱有機催化連鎖反應之添加劑效應. entry. solvent. Additive. time (h). yield (%). dr. %ee. 1. ether. PhCOOH. 1. 92. 70:30. 82/97. 2. toluene. PhCOOH. 1. 96. 43:57. 54/99. 3. ether. CH3COOH. 1. 99. 60:40. 87/99. 4. toluene. CH3COOH. 1. 97. 53:47. 83/99. 5. ether. DABCO. 2.5. 87. >95:5. 91. 6. toluene. DABCO. 8. 87. >95:5. 89. 7. ether. DIPEA. 6.5. 99. 93:7. 95. 8. toluene. DIPEA. 24. -. -. -. 9. ether. K2CO3. 9. 87. 94:6. 90. 10. toluene. K2CO3. 9. 90. >95:5. 88. 11. ether. DMAP. 4. 98. 95:5. 79. 12. toluene. DMAP. 2. 88. >95:5. 87. 25.

(35) 首先探討 20 mol%酸添加劑的影響，以苯甲酸當作添加劑，無論是以乙醚或甲苯為溶劑，反應的時間縮短、產率提高，有助於反應的進行，卻得到不好的非鏡像選擇性。甲苯溶液中添加苯甲酸，其非鏡向選擇降低 dr = 43:57 (entry 2)。以醋酸為添加劑時，效果更明顯，產率皆有 97%以上，非鏡像選擇性則是下降 (entries 3 及 4)。在含質子溶液數據相互比較，得到下列結論:當反應中以質子性為溶劑條件下，反應時間減短，產率提高，可惜的是，非鏡像選擇性並無明顯提昇。接著，探討鹼性之添加劑，試劑量以 20 mol% 1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷 (1,4-diazabicyclo[2.2.2]octanen，DABCO) 、N,N-二異丙基乙基胺(N,N-diisopropyl ethylamine ， DIPEA) 、碳酸鉀 (K2CO3) 及 4- 二甲氨基吡啶 (4-dimethyl amino pyridine，DMAP)，三種常見有機鹼及無機鹼進行篩選。添加 DABCO 之後，反應時間明顯增加，幸運的是鏡像選擇性大幅提升 dr = 97:3(entry 5)，添加 DABCO 後，反應的路徑趨近單一路徑；接著，嘗試以 DIPEA 為添加劑進行反應，以乙醚為溶劑時，獲得優異的非鏡像選擇性及光學選擇性 (entry 7)。但以甲苯為溶劑時卻觀察不到任何反應進行(entry 8)；在無機鹼的部分，反應添加碳酸鉀後反應性降低(entry 9)。當乙醚為溶劑時，得到不錯的結果，當甲苯為溶劑時非鏡像選擇性更高達>95:5 (entry 10)。最後以 DMAP 為添加劑作條件優化篩選，無論是乙醚或甲苯非鏡像選擇性依然優異，但鏡像選擇性稍微降低(entries 11 及 12)。添加劑篩選後，以鹼性添加劑在反應條件中，更能獲得滿意之結果，雖然反應時間拉長，立體選擇性提高。其中以 DIPEA 在乙醚為溶劑中獲得的結果是最好。最終決定以 DIPEA (20 mol%)、催化劑 63 (20 mol%)，在 0 ℃中反應，當作最佳化條，件探討取代基效應。. 26.

(36) 2-1-3. 取代基效應. 經由一系列的條件篩選後，得到的最佳化反應條件為:以 2.5 當量的戊二醛 61、一當量 2-芳香環亞甲基氫茚-1‚3-二酮 92a，在催化劑‚-L-雙苯環脯胺醇矽醚 63 (20 mol%)、添加劑 DIPEA (20 mol%) ，反應溫度為 0 ℃、以乙醚為溶劑，濃度設為 0.2M。以這樣的反應條件，可以獲得產率= 99%；非鏡像選擇= 93:7；其鏡像超越值= 95%。. 表三、不對稱有機催化連鎖反應之取代基效應. entry. 92. 1. 92a. 2. Ar-. 96. t/h. yield(%). dr. %ee. C6H5. 96a. 6.5. 99. 93:7. 95. 92b. 4-OAcC6H4. 96b. 5. 73. 95:5. 90. 3. 92c. 4-MeOC6H4. 96c. 24. 95. 95:5. 95. 4. 92d. 4-MeC6H4. 96d. 24. 98. 93:7. 83. 5. 92e. 4-BrC6H4. 96e. 3. 78. 92:8. 91. 6. 92f. 4-FC6H4. 96f. 4. 77. 91:9. 93. 7. 92g. 4-ClC6H4. 96g. 4. 78. 89:11. 90. 8. 92h. 4-NO2C6H4. 96h. 5. 82. 89:11. 82. 9. 92i. 3-NO2C6H4. 96i. 4. 68. 89:11. 87. 10. 92j. 4-CF3C6H4. 96j. 4. 89. 77:23. 80. 11. 92k. 4-CNC6H4. 96k. 5. 86. 92:8. 86. 12. 92l. 4-CO2MeC6H4. 96l. 12. 70. >95:5. 82. 13. 92m. 2-thiophene. 96m. 12. 95. >95:5. 95. 14. 92n. 3-thiophene. 96n. 12. 96. >95:5. 95. 27.

(37) 首先探討對位取代的芳香環（ para-substituent ）起始物，由對甲氧基（p-methoxy）與對甲基（p-methyl）進行反應，反應時間至一天，其中非鏡像選擇性高達 95:5(表三)（entries 3 及 4）。接著嘗試以對位取代的鹵化物（halogen substituents）進行探討，亦獲得優異的結果，反應時間為 3-4 小時，產率稍降 10% 左右。含硝基取代之起始物，其反應時間縮短，然而反應時間縮減少，非鏡像選擇性卻降低。其中間位取代硝基的起始物 93i 結果不如預期，產率僅有 68％(entry 9)。含對位-三氟甲基時，反應時間只需 4 小時，非鏡像選擇性及光學選擇性降低了不少，非鏡像選擇性為 77:23 (entry 10) 。此由於強拉電子基造成 aldol-retro-aldol 平衡反應，改變了平衡狀態。當以對位氰基進行實驗，鏡像超越值為 86% ee。對於取代基效應（entries 5-11）觀察，取代基為拉電子基時，反應時間減少，由於烯上之電子密度降低，可以使親核性試劑烯胺容易攻打，增快第一步Ｍichael 反應。接下來以噻吩（thiophene）芳香基進行反應探討，無論是 2 號位或 3 號位取代，皆獲得極好的結果，非鏡像選擇性為>95:5；鏡像超越值皆是 95％ (entry 13 及 14)；產率也高於 95%。在取代基研究發現，反應時間延長，對於反應的位相選擇卻有所提升，因此對於 entries 2 及 3、13 14 實驗，可以獲得令人滿意的結果。此解釋當反應速度變慢，反應期間的平衡趨向熱力學控制，獲得熱力學產物，也就是所有取代基在六員環的赤道面（equatorial）。因此在實驗數據中，反應時間延長，皆可以得到較好之立體選擇性。. 28.

(38) 2-2 多取代螺環己烷之產物結構分析反應得到產物後，以核磁共振儀決定初產物的非鏡像選擇性，再以管柱層析法純化，經由管柱純化後，分離非鏡像物。獲得單一產物後，經由高效液像層析儀、核磁共振儀、旋光儀、熔點儀、質譜儀、單晶繞射及紅外光譜測定產物之結果。. 2-2-1. 高效液像層析儀分析. 2-芳香環亞甲基氫茚-1‚3-二酮衍生物92e、戊二醛61反應結束後，獲得產物 96e，此反應建立了三個對掌中心，理該要有8種異構物，但在NMR中觀察到一組，可以推定該反應位向選擇上具有良好表現(dr = 92:8)。純化後進一步分析，藉由光學管柱(chiral column)之高效液像層析儀(HPLC)，分離光學異構物，測定產物 96e 之鏡像超越值為 91% ( 圖十一 ) 。 HPLC conditions: AS-H column, n-hexane/2-propanol = 90/10, flow rate = 0.7 mL/min, λ = 220 nm, retention time: tR (minor) = 67.1 min, tR (major) = 73.2 min.. 圖十一、多取代螺環己烷衍生物 94e 之 HPLC 光譜圖. 29.

(39) 2-2-2 核磁共振儀分析以含對位取代硝基之 2-芳香環亞甲基氫茚-1‚3-二酮 92h、戊二醛 61 反應後，經由純化之產物 96h，經由 500 MHz NMR 測定，獲得高解析之氫譜(1H-NMR)、碳譜(13C-NMR)及二維圖譜(2D-NMR)。藉由數據分析得到分子內相互作用情況。. 氫譜分析獲得高解析光譜後，將氫譜分為三個區段的化學位移(chemical shift)；1.3-3.0 ppm、3.0-5.0 ppm 及 6.0-9.0 ppm 並分別討論。藉由耦合常數(coupling constant) 分析六員環碳上之氫原子相互關係，並由高場(up field)向低場(down field)分析(圖十二)。. aldehyde. 1. 6a. 5e. 3. 4. 6e. OH. 圖十二之一、產物 96h 之氫譜放大圖. 30. 5a.

(40) 圖十二之二、產物 96h 之氫譜圖. 以 1.3-3.0 ppm 得知為沒有取代基碳上的氫原子。編號分別為 5a、5e、6a 及 6e，a 代表軸(axial)上的氫；e 為赤道面(equatorial)上的氫。H5a 分裂為 d,d,d,d 受到 H6a (J = 13.5 Hz)、H4 (J = 13.5 Hz)、H5e (J = 13.5 Hz)、H6e (J = 4.0 Hz)影響，H6a、 H4 為反向位置(trans)的氫；H5e 為 geminal；H6e 為 axial-equatorial 關係的氫。H6e 分裂為 d,d,d,d 受到 H6a (J = 13.5 Hz)、H5a (J = 7.0 Hz)、H1 (J = 5.0 Hz)、H5e (J = 4.0 Hz)影響，H1、H5a 為 axial-equatorial 關係的氫；H6a 為 geminal；H5e 為順向位置 (trans)。H5e 分裂為 d,d,d,d 受到 H5a (J = 13.5 Hz)、H6e (J = 7.0 Hz)、H6a (J = 4.0 Hz)、 H4 (J = 4.0 Hz)影響，H6a、H4 為 axial-equatorial 關係的氫；H5a 為 geminal；H6e 為順向位置(trans)。H6a 分裂為 d,d,d,d 受到 H6e (J = 13.5 Hz)、H5a (J = 13.5 Hz)、 H5e (J = 13.5 Hz)、H1 (J = 4.0 Hz)影響，H5a、H1 為反向位置的氫；H6e 為 geminal； H5e 為 axial-equatorial 關係的氫。. 31.

(41) 圖十二中 1.7 ppm 左右分裂的二重峰，在不同取代基的氫譜，其位置會改變或是消失，推斷為 1 號碳上的羥基( J = 5.0 Hz)。將產物 96e NMR 光譜中，加入重水(D2O)後，二重峰便從氫譜消失，亦可證明二重峰為羥基上的氫(圖十三)。. 96e NMR 光譜. 96e + D2O NMR 光譜. 圖十三、產物 96e 之 NMR 光譜一般來說，六員環碳-碳鍵電子影響，對於赤道面上的氫會較低場，軸上的氫偏向高場。以光譜(圖十二)H5e 比 H5a 低場。理由為 C5-C4 與 C5-C6 作用在 H5e 與 H5a 是相同的，差別在於 C1-C6 與 C3-C4 之σ鍵之電子對赤道面上的氫有較大的作用，使 H5e 偏向低場；同時 H5e 亦受到羰基影響，使 H5e 更偏向低場。本研究觀察到 H6a、H6e 在氫譜中位置互換，經模型探討發現，甲基氫茚-1‚3-二酮上之羰基相當靠近 H6a ，相當於六員環之距離，因此有顯著的各向異性效應 (anisotropic effect)，造成 H6a 相較低場(圖十四)。. 圖十四、六員環上氫譜之探討. 32.

(42) 對於 3.0-5.0 ppm 區域來說，由於官能基的影響，氫訊號往低場偏向，因此推斷為 H3、H4 及 H1。H3 僅有二重峰( J = 12.5 Hz)，可知僅受一個氫影響並且為反位，由結構推斷為 H4 影響。H4 分裂為 d,d,d,d 受到 H3 (J = 13.5 Hz)、H5a (J = 12.5 Hz)、H5e (J = 4.0 Hz)、醛上的氫 (J = 2.5 Hz)影響，H3、H5a 與 H4 為反式關係的氫； H5e 為 axial-equatorial 關係的氫；並有一個耦合常數與醛基上分裂相同。H1 分裂為 d,d,d 受到 H6a (J = 13.0 Hz)、H6e (J = 5.0 Hz)、羥基( J = 5.0 Hz)影響，H6a 與 H1 為反式關係的氫；H6e 為 axial-equatorial 關係的氫；並有一耦合常數與羥基耦合常數相同。最後 6.0-9.0ppm 為苯環區訊號，可以發現以 7.26 ppm 之三氯化碳為界，低場區為甲基氫茚-1‚3-二酮中苯上氫之訊號，反之高場區為環己烷上苯環的氫。特別是當含硝基之氫譜，由於各向異性效應(anisotropic effect)，造成原本較高場的訊號往低場偏移。. 碳譜分析多取代螺環己烷衍生物 96h 之碳譜中發現，以 77 ppm 以下有六個碳的訊號，即為環己烷架構；在 100-160 ppm 之間，具有 12 個碳，剛好符合苯環架構； 180 ppm 以上有三個碳的訊號，推測是產物結構上的三個羰基(圖十五)。. 圖十五、產物 96h 之碳譜圖. 33.

(43) 2D-NMR 分析為了區別氫譜中軸位與赤道面的氫，並提出證明每個氫原子的相對位置，以產物 96h 經由二維核磁共振儀分析，得到 C-H HSQC(圖十六)、H-H COSY(圖十七)及 H-H NOESY(圖十八)圖譜並進行討論。由 C-H HSQC 圖得知 1J 碳氫鍵之訊號，可以發現 1.7 ppm 上的氫沒有接上任何碳，可知為羥基上的氫訊號。又 A 與 A‘在訊號中，顯現在相同碳上 B 及 B‘亦在同一個碳上，產物中僅有只有 5 及 6 號碳符合。在 3.5 ppm 上的氫由於為二重峰，應當為 3 號位上的氫原子。. 3. 6a 5e. 圖十六、產物 96h 之 HSQC. 34. 6e. 5a.

(44) 由 H-H COSY 圖譜中得知兩個氫之間關係，對 2JH-H 及 3JH-H 之間作用，在圖譜中清楚的觀察到訊號。由三號氫出發，可觀察到四號氫的訊號，再從四號氫發現五號碳上兩個氫，藉著這個方法，依序可推論知碳與氫的位置。. 3 4. 5. 5. 3 4. 圖十七、產物 96h 之 COSY 圖. 最後進行 H-H NOESY 實驗，在圖譜中可以知道空間中氫與氫之間在介於 4.0 Å 有機會觀察到訊號。1，3 軸間距離為 2.7 Å ，由 1 號碳上的氫開始比對，對應到 5 號碳上軸上的氫、3 號碳上的氫及 6 號碳上赤道面的氫。透過 H-H NOESY 把氫譜訊號與產物之間做全面的連結，如圖十二所示。. 35.

(45) 6e. 5a. 1. 圖十八、產物 96h 之 NOESY 圖 2-2-3. 晶體分析. 多取代螺環己烷衍生物 96e 之結構，由 X-ray 單晶繞射結構解析鑑定（圖十九）。（Crystal data for compound 96e at 200 (2) K：C21H17BrO4，M 413.26， Orthorhombic，P 21 21 21，469 parameters，R1 = 0.0963, wR2 = 0.1368 for all data， X-ray ch15273。. 圖十九、96e X-ray ORTEP 圖. 36.

(46) 2-2-4. 機構之探討. 在反應機構討論，確認產物分子絕對立體結構，反推分子在反應中空間碰撞方向 ( 圖二十 ) 。首先 ‚-L- 雙苯環脯胺醇矽醚 63 (‚-L-diphenylprolinol trimethylsilyl ether)與戊二醛 61 反應，形成具親核性烯胺中間體 60，而 N,N-二異丙基乙基胺會促使中間產物，形成較親核性烯胺分子，接著以烯胺中間體之 si face，攻擊 2-芳香環亞甲基氫茚-1‚3-二酮 92 之 re face，為第一步 Micheal 反應。第二個中間體 97 進行第二步分子內 aldol 反應，以烯醇之 si face 攻擊醛基之 si face，最後經由水解、脫離催化劑後，獲得多取代螺環己烷產物 96 a-n，建立相關之。. 圖二十、多取代螺環己烷反應機構圖. 37.

(47) 2-3 結論以 2.5 當量戊二醛 61 和一當量 2-芳香環亞甲基氫茚-1‚3-二酮 92 為起始物，加入 20 mol%催化劑‚-L-雙苯環脯胺醇矽醚 63 及 20 mol%添加劑 N,N-二異丙基乙基胺，在乙醚為溶劑中，於 0 ℃之下進行 Michael/aldol 不對稱連鎖反應，可以得到良好的產率、及卓越的立體選擇性 dr >95:5 及 ee = 95%。在簡單的操作下，將簡單起始物分子製備多取代基之環己環，產物結構具一螺環結構，藉此合成策略有效反應途徑，提供合成六環環架構之方法，期待日後此合成方法在相關學術及產業界應用有所貢獻。. 式二十一、有機不對稱催化之連鎖 Michael/aldol 環化反應. 38.

(48) 第三章實驗部分 3-1 分析儀器及基本實驗操作核磁共振儀（NMR）：以 Bruker Avance 型（400/500 MHz）核磁共振光譜儀作為測定儀器，樣品之溶劑為氘化氯仿（CDCl3）。化學位移（δ, chemical shift）以 ppm 為單位，1H-NMR 光譜化學位移以四甲基矽烷（tetramethylsilane，簡稱 TMS）為內標準，定義其化學位移為 0 ppm。分裂形式（splitting pattern）之定義如下：s，單重峰（singlet）；d，雙重峰（doublet）；t，三重峰（triplet）；q，四重峰（quartet）；m，多重峰（multiplet）。耦合常數（coupling constant）以 J 表示，單位為 Hz。光譜數據之記錄依序是：化學位移（分裂形式，耦合常數，氫數）。13C-NMR 光譜是以同型儀器操作，化學位移以氘化氯仿中間線為內標準，定義其化學位移為 77.0 ppm。質譜（Mass Spectrometry，簡稱 MS）：使用 Finnigan TSQ-700 型質譜儀為測定儀器。係委託國科會台灣師範大學貴重儀器中心代為測定。高解析質譜（High Resolution Mass Spectrometry，簡稱 HRMS）：委託中央研究院化學研究所質譜服務中心（EI、ESI 和 FAB）代為測定。 X 光單晶繞射：使用 Enraf nonius CAD-4 或 Nonius FR-590 型儀器為測定儀器。係委託國科會台灣師範大學貴重儀器中心代為測定。分析用之薄層色層分析片（Thin Layer Chromatography，簡稱 TLC）：使用 Silica gel 60 F254 Merck 之玻璃 TLC 薄片，展開後以紫外燈（254 nm）檢視。管柱色層分析（Column Chromatography）：使用 Merck Silica gel F60，230-400 mesh ATSM 為填充物，用加壓快速層析（flash column chromatography）依 Still 的操作方法來分離。沖堤液（eluent）若是兩種溶劑系統，是以體積比值而配置，記錄方法為兩種溶液之體積比值。（J. Org. Chem. 1978, 43, 2923.）. 39.

(49) 所有反應物和溶劑均為試藥級、分析級或高效能液相層析級，純化方式依 Perrin, D. D.; Armarego, W. L. F.及 Perrin, D. R.所著 Purification of Laboratory Chemicals 的方法處理。乙腈、二氯甲烷、四氫呋喃（THF）、甲苯與乙醚均經過溶劑純化系統乾燥及純化（active alumina column）。減壓式迴旋濃縮儀：使用 Büchi Rotavapor R-114 型旋轉濃縮器，連接空氣式或水流式幫浦。低溫反應控制裝置：使用 NES-LAB Cryobath CB-80 型低溫控制裝置與 UR-8500/5000 超低溫反應器，並以工業級異丙醇（IPA）為冷劑。旋光儀：使用 Japan JASCO P-1010 型 Digital polarimeter 自動旋光光度計。高效能液相層析儀（HPLC）：使用 JASCO PU-1580 與 PU-2890 型高壓幫浦以及 JASCO 870-UV 型紫外/可見光檢測器。紅外線光譜儀（IR Spectroscopy）：使用 Perkin Elmer FTIR 型紅外線光譜儀為測定儀器。熔點：使用 MEL-TEMP II 型為測定熔點儀器。. 40.

(50) 3-2 連鎖反應合成多取代環己烷之一般步驟. General procedure for the synthesis of dispirocyclohexanes: To a stirred solution of ,-L-diphenylprolinol trimethylsilyl ether catalyst 32 (0.02 mmol), and DIPEA (0.02 mmol) in ether (0.5 mL) was added Glutaraldehyde 61 (0.25 mmol) slowly at 0 oC. The mixture was stirred for 5 min followed by addition of 2-arylideneindane -1,3-dione 92 a-n (0.1 mmol). Stirring was continued until the starting material was no longer consumed by inspection of TLC. The reaction mixture was determined d.r. ratio by NMR then worked up with H2O and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine and dried over by MgSO4. After removal of the solvent, a crude residue was purified by SiO2 flash column chromatography (hexanes/ethyl aeetate = 4:1~3:1) to give the corresponding spirocyclohexanes 96 a-n.. 41.

(51) 3-3 光譜數據 Compound 96a Crude dr : 93:7; Yield : 99%; 95% ee, [α]25.5 = D -16.27 (c = 1.0 in CH2Cl2); colorless solid; melting point : 143-144 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.76-7.68 (m, 1H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.01-6.92 (m, 5H), 4.31 (ddd, J = 5.3, 5.2, 12.0 Hz, 1H), 3.75 (dddd, J = 12.4, 12.4, 3.6, 2.8 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.50 (dddd, J = 12.8, 12.8, 12.8, 4.0 Hz, 1H), 2.23 (dddd, J = 13.6, 7.6, 4.0, 4.0 Hz, 1H), 2.07 (dddd, J = 12.8, 8.0, 4.0, 4.0 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.65 (dddd, J = 13.6, 13.6, 13.6, 4.0 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 202.83, 202.71, 202.40, 143.51, 142.77, 136.03, 135.38, 135.14, 128.69, 128.50, 127.63, 122.49, 122.39, 73.91, 63.04, 48.13, 47.84, 29.24, 24.45 ppm; FTIR (ν/cm-1): 3412, 3061, 2946, 2870, 2137, 1737, 1695, 1596, 1493, 1455, 1348, 1257, 1180, 1097, 1055; HRMS (FAB) m/z calcd. for C21H18O4 [M]+ 334.1205, found 334.1202; HPLC conditions: AS-H column, n-hexane/2-propanol = 90/10, flow rate = 0.7 mL/min, λ = 220 nm, retention time: tR (minor) = 67.5 min, tR (major) = 75.6 min.. 42.

(52) Compound 96b Crude dr : 95:5; Yield : 73%; 90% ee, [α]25.5 = D -35.43 (c = 1.0 in CH2Cl2); colorless solid; melting point : 182-183 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.77-7.76 (m, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.02-6.99 (m, 2H), 6.74-6.71 (m, 2H), 4.28 (ddd, J = 4.4, 4.4, 11.6 Hz, 1H), 3.73 (dddd, J =12.4, 12.4, 6.4, 3.6 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.48 (dddd, J = 2.8, 12.8, 12.8, 4 Hz, 1H), 2.22 (dddd, J = 13.6, 7.2, 3.6, 3.6 Hz, 1H), 2.14 (s, 1H), 2.06 (dddd, J = 12.8, 8.0, 4.0 Hz, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.63 (dddd, J = 13.6, 13.6, 13.6, 4.0 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 202.86, 202.48, 202.38, 1.68.70, 149.90, 143.39, 142.66, 135.53, 135.30, 135.657, 129.57, 122.53, 122.44, 121.50, 73.86, 63.03, 48.18, 47.01, 29.14, 24.41, 20.69 ppm; FTIR (ν/cm-1): 3412, 2946, 2854, 2717, 1760, 1737, 1691, 1641, 1508, 1260, 1215; HRMS (FAB) m/z calcd. for C23H20O6 [M-H]-. 391.1182,. found. 391.1175;. HPLC. conditions:. AS-H. column,. n-hexane/2-propanol = 92/8, flow rate = 0.7 mL/min, λ = 220 nm, retention time: tR (minor) = 208.6 min, tR (major) = 229.7 min.. 43.

(53) Compound 96c Crude dr : 95:5; Yield : 95%; 95% ee, [α]25.5 = D -28.92 (c = 1.0 in CH2Cl2); colorless solid; melting point : 98-99 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.77-7.68 (m, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.63-7.55 (m, 2H), 6.90-6.87 (m, 1H), 6.58-6.56 (m, 1H), 6.65-6.64 (m, 1H), 4.29 (ddd, J = 11.6, 4.0, 4.0 Hz, 1H), 3.71 (dddd, J = 12.4, 12.4, 6.4, 3.6 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.37 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.48 (dddd, J = 12.8, 12.8, 12.8, 4.0 Hz, 1H), 2.21 (dddd, J = 13.6, 7.2, 3.6, 3.6 Hz, 1H), 2.12 (s, 1H), 2.06 (dddd, J =12.4, 8.0, 4.0, 4.0 Hz, 1H), 1.63 (dddd, J = 13.6, 13.6, 13.6, 4.0 Hz, 1H);. 13. C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 202.94, 202.81, 202.44, 159.30, 143.47,. 142.67, 137.52, 135.35, 135.09, 129.50, 122.45, 122.30, 120.98, 114.06, 113.44, 62.94, 55.02, 48.07, 29.10, 24.38 ppm; FTIR (ν/cm-1): 3450, 3068, 2938, 2877, 2839, 2725, 1740, 1702, 1600, 1489, 1451, 1337, 1257, 1161, 1047; HRMS (FAB) m/z calcd. for C22H20O5 [M]+ 364.1311, found 364.1313; HPLC conditions: AS-H column, n-hexane/2-propanol = 90/10, flow rate = 0.8 mL/min, λ = 220 nm, retention time: tR (minor) = 99.9 min, tR (major) = 144.4 min.. 44.

(54) Compound 96d Crude dr : 93:7; Yield : 98%; 83% ee, [α]25.5 = D -28.53 (c = 1.0 in CH2Cl2); colorless solid; melting point : 240-241 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 6.90-6.87 (m, 2H), 6.79-6.77 (m, 2H), 4.29 (ddd, J = 12.0, 9.6, 4.8 Hz, 1H), 3.71 (dddd, J = 12.4, 12.4, 6.4, 3.6 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.48 (dddd, J = 12.8, 12.8, 12.8, 4.0 Hz, 1H), 2.20 (dddd, J = 13.6, 6.8, 3.6, 3.6 Hz, 1H), 2.06 (dddd, J = 10.4, 8.0, 3.6, 3.6 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.65 (dddd, J = 13.6, 13.6, 13.6, 4.0 Hz, 1H); 13. C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 202.96, 202.92, 202.49, 143.53, 142.79, 137.20,. 135.35, 135.11, 132.88, 129.18, 128.54, 122.51, 122.39 73.99, 63.09, 48.22, 47.44, 29.23, 24.44, 20.79 ppm; FTIR (ν/cm-1): 3412, 2954, 2847, 1740, 1706, 1592, 1504, 1264; HRMS (FAB) m/z calcd. for C22H20O4 [M-H]- 347.1283, found 347.1282; HPLC conditions: AS-H column, n-hexane/2-propanol = 90/10, flow rate = 0.7 mL/min, λ = 220 nm, retention time: tR (minor) = 62.1 min, tR (major) = 77.6 min.. 45.

(55) Compound 96e Crude dr : 92:8; Yield : 78%; 91% ee, [α] 25.5 = D -72.75 (c = 1.0 in CH2Cl2); colorless solid; melting point : 158-159 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.71-7.66 (m, 2H), 7.14-7.11 (m, 2H), 6.90-6.88 (m, 2H), 4.27 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.77 (dddd, J = 12.4, 12.4, 6.4, 3.6 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.47 (dddd, J = 13.2, 13.2, 13.2, 4.0 Hz, 1H), 2.25 (dddd, J = 13.6, 7.2, 4.0, 4.0 Hz, 1H), 2.06 (dddd, J = 12.8, 7.6, 3.6, 3.6 Hz, 1H), 1.62 (dddd, J = 13.6, 13.6, 13.6, 4.0 Hz, 1H);. 13. C NMR (100 MHz,. CDCl3): δ 202.86, 202.34, 201.17, 143.24, 143.49, 135.63, 135.37, 135.35, 131.52, 130.22, 122.49, 122.37, 121.51, 73.83, 62.77, 48.16, 46.61, 28.97, 24.29 ppm; FTIR (ν/cm-1): 3473, 2946, 2877, 1733, 1699, 1596, 1489, 1352, 1260; HRMS (FAB) m/z calcd. for C21H17BrO4 [M-H]- 411.0232, found 411.0226; Crystal data for compound 4e at 200 (2) K: C21H17BrO4, M 413.26, Monoclinic, P 21 21 21, a = 10.5579(5) Å , b = 14.7272(6) Å , c = 23.0504(11) Å , Z = 8, Dx = 1.532 Mg/m3, µ = 2.317 mm-1, 24579 reflections for all data.. HPLC conditions: AS-H column, n-hexane/2-propanol =. 90/10, flow rate = 0.7 mL/min, λ = 220 nm, retention time: tR (minor) = 67.1 min, tR (major) = 73.2 min.. 46.

(56) Compound 96f Crude dr : 91:9; Yield : 77%; 93% ee, [α]25.5 D = -48.01 (c = 1.0 in CH2Cl2); colorless solid; melting point : 159-160 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.00-6.95 (m, 2H), 6.71-6.66 (m, 2H), 4.29 (d, J = 12.0, 4.4, 4.4 Hz, 1H), 3.73 (dddd, J = 12.4, 12.4, 6.8, 3.6 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.48 (dddd, J = 12.4, 12.4, 12.4, 4.0 Hz, 1H), 2.24 (dddd, J = 13.6, 7.2, 3.6, 3.6 Hz, 1H), 2.07 (dddd, J =12.4, 8.0, 4.0, 4.0 Hz, 1H), 1.63 (dddd, J = 13.6, 13.6, 13.6, 3.6 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 202.79, 202.33, 163.10, 160.64, 143.42, 142.70, 135.59, 135.37, 132.02, 131.99, 130.29, 122.54, 122.43, 115.52, 115.31, 73.92, 63.00, 48.35, 46.76, 28.19, 24.42 ppm; FTIR (ν/cm-1): 3458, 3068, 2938, 2870, 1740, 1699, 1596, 1512, 1352, 1257, 1230, 1165; HRMS (FAB) m/z calcd. for C21H17FO4 [M-H]- 351.1033, found 351.1028; HPLC conditions: AS-H column, n-hexane/2-propanol = 92/8, flow rate = 0.5 mL/min, λ = 220 nm, retention time: tR (minor) = 96.7 min, tR (major) = 103.6 min. 47.

(57) Compound 96g Crude dr : 89:11; Yield : 78%; 90% ee, [α]25.5 D = -54.51 (c = 1.0 in CH2Cl2); colorless solid; melting point : 112-113 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79-7.78 (m, 1H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.70-7.64 (m, 2H), 6.98-6.93 (m, 4H), 6.71-6.66 (m, 2H), 4.27 (ddd, J = 12.0, 4.4, 4.4 Hz, 1H), 3.74 (dddd, J = 12.4, 12.4, 6.8, 3.6 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.47 (dddd, J = 13.2, 13.2, 13.2, 4.0 Hz, 1H), 2.24 (dddd, J = 13.6, 7.2, 3.6, 3.6 Hz, 1H), 2.07 (dddd, J =12.8, 7.6, 4.0, 4.0 Hz, 1H), 1.80 (s, 1H), 1.62 (dddd, J = 13.6, 13.6, 13.6, 4.0 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 202.73, 202.30, 202.21, 143.35, 142.62, 135.68, 135.45, 134.84, 133.42, 129.97, 128.66, 122.59, 122.46, 73.96, 62.83, 48.26, 46.71, 29.97, 24.29 ppm; FTIR (ν/cm-1): 3396, 3053, 2931, 2870, 2740, 1737, 1706, 1596, 1493, 1459, 1413, 1356, 1260; HRMS (FAB) m/z calcd. for C21H17ClO4 [M-H]- 367.0737, found 367.0728; HPLC conditions: AD-H column, n-hexane/2-propanol = 96/4, flow rate = 0.45 mL/min, λ = 220 nm, retention time: tR (minor) = 270.4 min, tR (major) = 289.1 min.. 48.

(58) Compound 96h Crude dr : 89:11; Yield : 82%; 82% ee, [α]25.5 = D -22.34 (c = 1.0 in CH2Cl2); colorless solid; melting point : 118-119 oC; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.88-7.85 (m, 2H), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.21-7.19 (m, 2H), 4.30 (ddd, J = 13.0, 5.0, 5.0 Hz, 1H), 3.88 (dddd, J = 13.5, 12.5, 4.0, 2.5 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.50 (dddd, J = 13.5, 13.0, 13.0, 4.0 Hz, 1H), 2.36 (dddd, J = 13.5, 7.0, 4.0, 4.0 Hz, 1H), 2.11 (dddd, J =13.0, 7.0, 5.0, 4.0 Hz, 1H), 1.67 (d, J = 5 Hz, 1H), 1.63 (dddd, J = 13.5, 13.5, 13.5, 4.0 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 202.30, 201.69, 201.22, 147.02, 144.35, 143.16, 142.43, 135.93, 135.71, 135.44, 130.27, 129.56, 123.50, 122.66, 122.55, 74.02, 62.50, 48.36, 46.62, 29.16, 24.32 ppm; FTIR (ν/cm-1): 3450, 3114, 3076, 2946, 2862, 1732, 1737, 1699, 1600, 1520, 1451, 1348, 1260, 1100, 1055; HRMS (FAB) m/z calcd. for C21H17NO6 [M-H]- 378.0978, found 378.0986; HPLC conditions: OD-H column, n-hexane/2-propanol = 92/8, flow rate = 0.8 mL/min, λ = 220 nm, retention time: tR (major) = 96.8 min, tR (minor) = 158.4 min.. 49.

(59) Compound 96i Crude dr : 89:11; Yield : 68%; 87% ee, [α]25.5 = D -19.05 (c = 1.0 in CH2Cl2); colorless solid; melting point : 103-104 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88-7.87 (m, 1H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.71-7.70 (m, 1H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 4.30 (ddd, J = 12.0, 4.8, 4.8 Hz, 1H), 3.90 (dddd, J = 12.4, 12.4, 4.0, 2.0 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.52 (dddd, J = 13.2, 13.2, 13.2, 4.0 Hz, 1H), 2.36 (dddd, J = 13.6, 7.2, 3.6, 3.6 Hz, 1H), 2.11 (dddd, J = 12.8, 7.6, 3.6, 3.6 Hz, 1H), 1.94 (s, 1H), 1.61 (dddd, J = 13.2, 13.2, 13.2, 4.0 Hz, 1H);. 13. C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 202.31, 201.94, 201.36,. 147.90, 143.21, 142.47, 138.98, 136.70, 136.24, 135.85, 135.59, 134.87, 129.41, 123.31, 123.28, 123.15, 122.63, 122.55, 73.94, 62.58, 48.32, 46.52, 29.14, 24.33 ppm; FTIR (ν/cm-1): 3427, 2938, 2862, 2732, 2099, 1737, 1695, 1634, 1600, 1527, 1352, 1260, 1074; HRMS (FAB) m/z calcd. for C21H17NO6 [M-H]- 378.0978, found 378.0972; HPLC conditions: OD-H column, n-hexane/2-propanol = 95/5, flow rate = 0.7 mL/min, λ = 220 nm, retention time: tR (maior) = 160.9 min, tR (minor) = 264.6 min.. 50.

(60) Compound 96j Crude dr : 77:23; Yield : 89%; 80% ee, [α]25.5 D = -15.91 (c = 1.0 in CH2Cl2); colorless solid; melting point : 104-105 oC;. 1. H NMR (400 MHz, CDCl3):. δ 9.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.27-7.24 (m, 2H), 7.14-7.12 (m, 2H), 4.30 (ddd, J = 12.0, 4.4, 4.4 Hz, 1H), 3.83 (dddd, J = 12.4, 12.4, 3.6, 2.8 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.50 (dddd, J = 13.2, 13.2, 13.2, 4.0 Hz, 1H), 2.29 (dddd, J = 13.6, 7.2, 3.6, 3.6 Hz, 1H), 2.09 (dddd, J = 12.4, 8.0, 3.6, 3.6 Hz, 1H), 1.80 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 1.63 (dddd, J = 13.6, 13.6, 13.6, 4.0 Hz, 1H);. 13. C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 202.49, 202.13, 201.78,. 143.30, 142.57, 140.59, 135.71, 135.48, 129.90, 129.58, 129.26, 129.06, 125.38, 124.99, 122.61, 122.48, 122.28, 74.00, 62.69, 48.23, 47.04, 29.19, 24.39 ppm; FTIR (ν/cm-1): 3450, 3076, 2938, 2870, 2725, 1740, 1706, 1622, 1596, 1447, 1420, 1325, 1264, 1169, 1123, 1070; HRMS (FAB) m/z calcd. for C22H17F3O4 [M]+ 402.1082, found 402.1079; HPLC conditions: OD-H column, n-hexane/2-propanol = 95/5, flow rate = 0.7 mL/min, λ = 220 nm, retention time: tR (major) = 81.2 min, tR (minor) = 257.2 min.. 51.

(61) Compound 96k Crude dr : 92:8; Yield : 86%; 86% ee, [α]25.5 D = -61.82 (c = 1.0 in CH2Cl2); colorless solid; melting point : 109-110 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.70-7.64 (m, 3H), 7.29-7.27 (m, 2H), 7.13-7.11 (m, 2H), 4.27 (ddd, J = 12.0, 4.4, 4.4 Hz, 1H), 3.83 (dddd, J = 12.0, 12.0, 5.6, 3.2 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.47 (dddd, J = 13.2, 13.2, 13.2, 4.0 Hz, 1H), 2.32 (dddd, J = 13.6, 7.2, 3.6, 3.6 Hz, 1H), 2.19 (s, 1H), 2.09 (dddd, J =12.8, 7.6, 3.6, 3.6 Hz, 1H), 1.59 (dddd, J = 13.2, 13.2, 13.2, 4.0 Hz, 1H);. 13. C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 202.41, 201.99, 201.40,. 143.15, 142.42, 142.21, 135.85, 135.62, 132.10, 129.36, 122.56, 122.46, 118.09, 111.39, 73.88, 62.54, 48.13, 46.92, 29.08, 24.28 ppm; FTIR (ν/cm-1): 3419, 2946, 2862, 2229, 2076, 1737, 1702, 1641, 1352, 1257; HRMS (FAB) m/z calcd. for C22H17NO4 [M-H]- 358.1079, found 358.1071; HPLC conditions: OD-H column, n-hexane/2-propanol = 95/5, flow rate = 0.5 mL/min, λ = 220 nm, retention time: tR (major) = 155.3 min, tR (minor) = 242.2 min.. 52.

(62) Compound 96l Crude dr : >95:5; Yield : 70%; 82% ee, [α]25.5 = D -24.03 (c = 1.0 in CH2Cl2); colorless solid; melting point : 102-103 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.68-7.57 (m, 5H), 7.09-7.07 (m, 2H), 4.29 (ddd, J = 12.0, 4.8, 4.8 Hz, 1H), 3.82 (dddd, J = 12.0, 12.0, 5.6, 2.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.48 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.49 (dddd, J = 13.2, 13.2, 13.2, 4.0 Hz, 1H), 2.27 (dddd, J = 13.6, 7.2, 3.6, 3.6 Hz, 1H), 2.08 (dddd, J = 12.8, 7.6, 3.6, 3.6 Hz, 1H), 1.62 (dddd, J = 13.6 13.6, 13.6, 4.0 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 202.58, 202.16, 202.01, 166.43, 143.29, 142.53, 141.63, 135.64, 135.39, 129.86, 129.41, 129.30, 128.72, 122.55, 122.45, 73.95, 62.68, 51.99, 48.18, 47.27, 29.13, 24.37 ppm; FTIR (ν/cm-1): 3458, 3106, 2946, 2870, 2717, 2366, 1737, 1702, 1592, 1447, 1344, 1260; HRMS (FAB) m/z calcd. for C23H20O6 [M]+ 392.4092, found 392.1260; HPLC conditions: OD-H column, n-hexane/2-propanol = 92/8, flow rate = 0.5 mL/min, λ = 220 nm, retention time: tR (major) = 92.1 min, tR (minor) = 111.8 min.. 53.

(63) Compound 96m Crude dr: >95:5;. Yield : 95%; 95% ee, [α]25.5 D =. -39.67 (c = 1.0 in CH2Cl2); colorless solid; melting point : 122-123 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.70-7.63 (m, 2H), 6.85-6.84 (m, 1H), 6.67-6.67 (m, 1H), 6.60-6.58 (m, 1H), 4.26 (ddd, J = 11.6, 4.0, 4.0 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.65 (dddd, J = 12.0, 6.0, 3.6, 2.8 Hz, 1H), 2.47 (dddd, J = 12.8, 12.8, 12.8, 4.0 Hz, 1H), 2.19 (dddd, J = 13.6, 7.2, 3.6, 3.6 Hz, 1H), 2.04 (dddd, J = 12.8, 8.0, 4.0, 4.0 Hz, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.62 (dddd, J = 13.6, 13.6, 13.6, 4.0 Hz, 1H);. 13. C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 202.89, 202.31, 202.17,. 143.62, 142.82, 138.44, 135.48, 135.19, 127.04, 126.54, 124.75, 122.59, 122.52, 73.73, 63.10, 49.57, 42.74, 28.74, 24.44 ppm; FTIR (ν/cm-1): 3442, 2938, 2877, 2358, 1737, 1702, 1584, 1340, 1257; HRMS (FAB) m/z calcd. for C19H16O4S [M-H]339.0691, found 339.0688; HPLC conditions: AD-H column, n-hexane/2-propanol = 90/10, flow rate = 0.5 mL/min, λ = 220 nm, retention time: tR (minor) = 191.9 min, tR (major) = 223.1 min.. 54.

(64) Compound 96n Crude dr : >95:5; Yield : 96%; 95% ee, [α]25.5 = D -31.05 (c = 1.0 in CH2Cl2); colorless solid; melting point : 101-102 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 6.91-6.89 (m, 1H), 6.84-6.83 (m, 1H), 6.68-6.66 (m, 1H), 4.26 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.63 (dddd, J = 12.0, 6.0, 3.2, 3.2 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.45 (dddd, J = 13.2, 13.2, 13.2, 4.0 Hz, 1H), 2.33 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.18 (dddd, J = 13.6, 7.2, 3.6, 3.6 Hz, 1H), 2.04 (dddd, J =12.4, 8.0, 4.0, 4.0 Hz, 1H), 1.60 (dddd, J = 13.6, 13.6, 13.6, 4.0 Hz, 1H);. 13. C NMR (100. MHz, CDCl3): δ 203.35, 202.82, 202.51, 143.31, 142.58, 136.73, 135.38, 135.11, 127.23, 126.07, 123.34, 122.41, 122.35, 73.51, 62.78, 48.73, 42.89, 28.98, 24.28 ppm; FTIR (ν/cm-1): 3458, 3106, 2946, 2870, 2717, 2366, 1737, 1702, 1592, 1447, 1344, 1260; HRMS (FAB) m/z calcd. for C19H16O4S [M]+ 340.0769, found 340.0763; HPLC conditions: IA column, n-hexane/2-propanol = 90/10, flow rate = 1 mL/min, λ = 220 nm, retention time: tR (minor) = 31.0 min, tR (major) = 34.9 min.. 55.

(65) 第四章參考文獻 1. The article of "Information for the Public" for the Nobel Prize in Chemistry 2001. 2. Falagas, M. E.; Grammatikos, A. P.; Michalopoulos, A. Expert Review. 2008, 6, 593. 3. Noyori, R.; Tomino, I.; Yanimoto, Y.; Nishizawa, M. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 6709. 4. Geden, J. V.; Beasley, B.O.; Clarkson, G. J.; Shipman, M. J. Org. Chem. 2013, 78, 12243. 5.. Liu, T.; wang, Y.; Wu, G.; Song, H.; Zhou, Z.; Tang, C. J. Org. Chem. 2011, 76, 4119.. 6. Structure of human salivary alpha-amylase at 1.6 A resolution: implications for its role in the oral cavity. 7. Badger, M. Annu. Rev. 1994, 45, 369. 8. Povarov, L. S. Chem. Rev. 1967, 36, 656. 9.. Liu, H.; Dagousset, G.; Masson, G.; Retailleau, P.; Zhu, J. J. Am. Chem. 2009, 131, 4598.. 10. (a) Little, R. D.; Masjedizadeh, M. R.; Wallquist, O.; McLoughlin, J. I. Org. React. 1995, 47. 315. (b)Tokoroyama, T. Eur J. Org. Chem. 2010, 10, 2009. 11. Cao, C.-L.; Ye, M.-C.; Sun, X.-L.; Tang, Y. Org. Lett. 2006, 8, 2901. 12. Wang, X.; Yao, W.; Yao, z.; Ma, C. J. Org. Chem. 2012, 77, 2959. 13. Hollman, A. Heart. 1991, 66, 301. 14. For review articles of Aldol reactions, see: (a) Carreira, E. M.; Fettes, A.; Martl, C. Org. React. 2006, 67, 1.. 56.

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(68) 附錄一 1. 13. H-NMR、 C-NMR 及 2D-NMR 光譜圖. 59.

(69) 60.

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