2-1 有機催化分子內 Michael 加成反應
2010 年，Namboothiri 教授使用硝基烯烴 28 與甲基乙烯基酮（MVK）116，
進行 Morita–Baylis–Hillman 反應，加入添加劑咪唑（imidazole）及氯化鋰，以四 氫呋喃為溶劑，反應合成(E)-5-硝基-6-苯基己-5-烯-2-酮（(E)-5-nitro-6-phenylhex -5-en-2-one）117a（式二十二）28，產率偏低。其γ-硝基酮 117 分子結構特殊，
同時具有親電子與親核性質，可為 Michael 受體，甲基酮官能基可為親核試劑。
式二十二、經由 Morita–Baylis–Hillman 反應合成γ-硝基酮
本實驗室，Roy 博士於 2013 年發表，以 1,3-氫茚二酮（1,3-indanedione）118 及γ-硝基酮 117 為起始物，使用 50 mol%的 1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷（1,4- Diazabicyclo[2.2.2]octane, DABCO）為添加劑，經由連鎖 Michaele-aldol 反應，
成功合成出具有螺環架構之多取代環己烷 119（式二十三）29，其產率為 75%，
有著很高的非鏡像選擇性（>95:5）。
式二十三、連鎖 Michaele-aldol 反應合成多取代環己烷
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2012 年，Haribabu 教授使用 Morita–Baylis–Hillman 反應加成產物，γ-硝基 酮 117，在 10 mol% L-脯胺酸 5 催化下，經由分子內 Michael 反應，合成含硝基 多取代環己酮架構之產物 120，產率為 65-99%（式二十四）30，然其產物為外消 旋化合物（0% ee），觀察此分子結構可為地棘蛙素 85 之前驅物。
式二十四、分子內 Michael 反應合成含硝基多取代環己烷
參考 Haribabu 教授的合成策略，嘗試將反應條件最佳化，進行有機催化分 子內 Michael 加成反應，期望可以得到高產率以及高鏡像選擇性的多取代環己酮 化合物，並進行衍生化反應，開發合成方法（式二十五），使用六步驟反應，製 備單ㄧ光學異構物(-)-地棘蛙素。
式二十五、 使用分子內 Michael 加成反應之產物製備(-)地棘蛙素
2-1-1 催化劑篩選
首先進行反應催化劑的篩選（表ㄧ），起始物 117 於 50 oC 進行分子內 Micheal
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加成反應，以二甲基亞碸（Dimethyl sulfoxide, DMSO）為溶劑，選用吡咯啶基
Entry Cat. Td Yield% d.r. ee%
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性（>95：5），但鏡像選擇性只有 27% ee，使用金雞納樹生物鹼衍生一級胺催化 劑（entries 4 及 5），可得到不錯的產率（63%及 69%），非鏡像選擇性依舊很高
（>95：5），而鏡像選擇性可提升至 75% ee，使用催化劑 123，可得到產物之鏡 像異構物，有高非鏡像選擇性（>95：5），適中產率及 61% ee 鏡像選擇性；最終
28 選擇性可提升至 77% ee （entry 3），當溶劑為乙腈（acetonitrile）時，鏡像選擇 性可提升至 78% ee，但產率不佳（34%）；接著探討中等極性溶劑，以乙酸乙酯
（ethyl acetate, EA）為溶劑時，產率（38%）及鏡像選擇性（68% ee）都不佳（entry 6），以四氫呋喃（tetrahydrofuran, THF）為溶劑時，雖然鏡像選擇性較高（82% ee），
但產率較差(33%)；嘗試較低極性非質子溶劑，以 1,4-二氧陸圜（1,4-dioxane）為 溶劑時，產率低（<10%），鏡像選擇性可達到 83%ee（entry 8），以乙醚（ether）
為溶劑時，則無法觀察到產物生成；嘗試使用混合溶劑，以二甲基二醯胺及二甲
29 sulfonic acid）時，產物生成量減少，且鏡像選擇性下降至 47% ee，推測其對催 化劑 124 進行質子化作用，而阻礙烯胺分子的生成（entry3）。
接著進行鹼性試劑探討，發現使用哌啶（Piperidine）為添加劑時，其產率 表現良好（93%），但非鏡像選擇性下降至 90:10，為外消旋產物（entry 4）；
使用 1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯（1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene, DBN）、1,8-二氮雜二環 [5.4.0]十一碳 -7-烯（1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene, DBU）及
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1,1,3,3-四甲基胍（1,1,3,3-Tetramethylguanidine, TMG）為添加劑時，非鏡像選擇 性依舊良好（>95：5），但其產率下降（32-55%），鏡像選擇性表現不佳（53-67%
ee）（entry 5-7）；使用 1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷（1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octane, DABCO）及咪唑（Imidazole）為添加劑時，其產率表現適中（60%），鏡像選 擇性微幅降低（77-79% ee）（entry 8 及 9）；使用三乙胺（Triethylamine）為添 加劑時，僅增加產率，並無提升鏡像選擇性（entry 10）；使用 4-二甲氨基吡啶
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將所有取代基，於最佳化的條件下進行反應，皆可得到良好的非鏡像選擇性
（表七），發現起始物芳香基上具有推電子取代基（electron-donating substituent）， 利於反應進行，反應時間較快，產率高（83-86%）（entry 2-4），而起始物芳香基 上具有拉電子取代基（electron-withdrawing substituent），反應時間長，產率較低
（53-75%）（entry 5-10）；苯環上分別在鄰位（ortho）、間位（meta）及對位（para），
有拉電子取代基的三種起始物，相互比較，以對位取代之產物，鏡像選擇性表現 最好，以鄰位取代的鏡像選擇性表現不理想（entry 7-9）；苯環上在鄰位及間位，
有推電子取代基的二種起始物，進行反應，發現間位所得之產物鏡像超越值較高
（entry 3-4）；將苯環取代改為雜環芳香族的 6-氯吡啶（6-chloropyridine）取代，
反應時間沒有太大差異，可得到 82%的產率，>95:5 的非鏡像選擇性與 75% ee
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圖九、分子內 Michael 加成反應產物 120f 之1H-NMR 光譜圖
圖十、分子內 Michael 加成反應產物 120f 之13C-NMR 及 DEPT 光譜圖
13C-NMR
DEPT 90
DEPT 135
H1 H2
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2012 年，Jørgensen 教授使用雙功能金雞納樹生物鹼催化劑 124，以及掌性 胺基酸，催化硝基烯酮 128，進行分子內合環反應，得到產物 120f（式二十七）
31，產物結構經由1H-NMR（圖十二）、13C-NMR、HRMS 及 X-ray 單晶繞射結構 解析鑑定，為(3S,4R)-3-(4-溴苯基)-4–硝基環己酮。以 Jørgensen 教授的實驗結 果為標準，使用1H-NMR、13C-NMR 鑑定及相同掌性 HPLC 管柱分離（IB column）， 相互比照，得到相符產物之絕對立體結構。
Racemic HPLC Spectrum
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式二十七、Jørgensen 教授使用硝基烯酮 128，進行分子內合環反應
圖十二、Jørgensen 教授利用硝基烯酮 128 合成 120f 之 1H-NMR 光譜圖
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2-3 反應機構之探討
以(E)-5-硝基-6-芳香基己-5-烯-2-酮 117 為起始物，在金雞納樹生物鹼雙關能 基有機催化劑 124 的催化下，進行分子內不對稱 Michael 加成反應，其反應機構 探討如下（式二十八）。雙關能基催化劑 124，ㄧ級胺活化酮基，形成烯胺，三 級胺為鹼性試劑，經由共價催化形式，烯胺基由 Michael 受體前方的 Si-face 攻擊，
進行 Michael 加成反應，得到預期之(3S,4R)-3-芳香基-4–硝基環己酮 120。
式二十八、分子內不對稱 Michael 加成反應之反應機構探討
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2-4 應用
起始物(E)-5-硝基-6-（6-氯吡啶基）己-5-烯-2-酮 117k，進行分子內 Michael 加成反應產物 120k，產率 82%，鏡像選擇性 75% ee，利用其高選擇性，合成天 然物(-)地棘蛙素 85 之單ㄧ鏡像異構物，在全合成反應中，可提供 6 步驟，有效 的合成路徑，更符合經濟效應。
多取代環己酮 120k，以甲醇為溶劑，冰浴下，加入 1.5 當量的硼氫化鈉，進 行還原反應，得到多取代環己醇衍生物 129，高產率，非鏡像選擇性 80:20，環 己醇衍生物 129，以二氯甲烷為溶劑，加入甲基磺醯氯以及非親核性鹼，製備甲 基磺醯酯衍生物 130，再經過二步簡單的反應 30，即可得到(-)-地棘蛙素 85（式 二十九）。
式二十九、(-)地棘蛙素 85 之全合成
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2-5 結論
成功將金雞納樹生物鹼雙關能基有機催化劑 124 應用於不對稱分子內 Michae 加成反應，各種不同取代的起始物 117a-k 進行反應，以等比例混合之二 甲基亞碸及 1,4-二氧陸圜為溶劑，4-二甲氨基吡啶 54 為添加劑，反應濃度為 0.25 M，在反應溫度為 50 oC 的條件下，得到不錯的產率以及極高的非鏡像與鏡像選 擇性（式三十）。反應中建立二個新掌性中心，產物為多取代環己酮衍生物 120a-k，
並將產物 120k，應用於天然物(-)-地棘蛙素 85 之全合成上，期望能開發更有效 合成路徑，製備天然物活性分子，相關合成條件最佳化目前仍正在本實驗室進行 中。
式三十、分子內不對稱 Michael 加成反應及應用
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