而，在 1828 年，德國化學家弗里德里希•維勒（Friedrich Wöhler）成功的利用氰 酸鉀及硫酸銨合成尿素（式ㄧ），打破有機化學領域的生命力學說，也開啟了有 images）。其中的碳原子稱為掌性中心（chiral center），而互為鏡像無法重疊的分 子，稱之為鏡像異構物（enantiomer）（圖ㄧ），在一般環境下，鏡像異構物具有 相同的物理化學性質，例如:相同的融點、沸點、極性等，然而，在掌性的環境 下，鏡像異構物的性質卻大不相同。人體是一個掌性環境，生物體對於不同鏡像 異構物分子，往往會顯現不同的生理反應。香旱芹酮（carvone）為一典型範例，
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(4S)-香旱芹酮 1 嘗起來有香芹味，而(4R)-香旱芹酮 2 則有甜薄荷味（圖二）。
圖ㄧ、鏡像異構物
圖二、香旱芹酮（carvone）及沙利竇邁（thalidomide）的結構
從上述例子看來，鏡像異構物各具獨特的性質，而這作用在治療疾病的藥物 分子上顯得重要。最著名的例子，就是發生在 1960 年代，沙利竇邁（thalidomide）
悲劇1，沙利竇邁是銷售相當好的鎮定劑（圖二），作用快、不成癮、也無毒性，
該藥物是以外消旋（racemic）形式生產供應，當時認為是相當安全的藥物，可 用於治療孕婦的嘔吐現象。然而在一年後，醫生注意到在懷孕早期，使用沙利竇 邁的孕婦會產下四肢萎縮，造成海豹狀的畸形新生兒，而後研究發現，其中(R)-沙利竇邁具有減輕孕婦害喜症狀；但其異構物(S)-沙利竇邁則會抑制血管新生，
對於生長中的胎兒影響特別大。此事件在藥品發展歷史上，留下難以磨滅的一頁，
促使世人重視藥品安全，也促使各藥廠，在新藥研究上，更謹慎分析藥理及毒性。
3 金屬錯合物(chiral metal complexs)二種不同技術3，但是上述兩者在環境中較不 安定、製備不易、毒性較高、反應條件嚴苛…等，限制了不對稱催化合成的應用。
（non-covalent catalysis），於反應中藉氫鍵（hydrogen bond）的效應，控制產 物的鏡像選擇性（enantioselectivity）。
4 間不對稱 aldol 催化反應（式二）4，不論是產率或鏡像超越值（enantiomeric excess）
都有十分優異的結果。
式二、L-脯胺酸 5 催化不對稱 aldol 反應
List 教授推測反應機構（如圖三）：催化劑L-脯胺酸 5 的二級胺基（secondary amine）對丙酮 6 進行親核性攻擊（步驟 a），形成中間體甲醇胺 9（carbinol amine），經脫水反應後（步驟 b），形成亞銨離子 10（iminium ion），接著進行分 子內質子轉移（proton transfer）（步驟 c），得到烯胺化合物 11（enamine）。此時，
化合物 11 與醛類 7 進行反應，形成新的碳-碳鍵（步驟 d），藉由L-脯胺酸之羧基 5 提供的氫鍵效應，活化親電子試劑醛類 7，形成立障較小的過渡態 12，烯胺化
合物 11 由醛類 7 的 re-face，進行親核性加成，得到高鏡像選擇性的亞銨離子 13；
最後經由水解（hydrolysis，步驟 e），釋出催化劑L-脯胺酸 5，得到最終的 aldol 反應產物 8。
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圖三、L-脯胺酸 5 催化不對稱 aldol 反應之烯胺反應機構
同年，2000 年， MacMillan 教授於發表了利用亞銨離子，催化進行的不對 稱 Diels-Alder 反應（式三）5，用於環化加成反應，各種,-不飽和醛類（,
-unsaturated aldehyde）15 與環戊二烯（cyclopentadiene）16 為起始物，在有機 不對稱胺基催化劑 14 的作用下，進行反應，可得到極高產率與高鏡像選擇性的 環化加成產物 17。
式三、以亞銨離子催化形式，進行之不對稱 Diels-Alder 反應
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其反應機構如（圖四）所示：有機不對稱胺基催化劑 14 與不飽和醛類 18 進行縮合反應，形成亞銨離子 19，其中間過渡態為了避免與催化劑 14 的甲基過 於接近，故形成(E)-亞銨離子 19 之穩定構型，而又因為有機不對稱胺基催化劑 14 上的苯基立障，將丙烯醛 18 的 re-face 位向有效的遮蔽，使得環戊二烯 16 只
能從 si-face 位向，進行 Diels-Alder 環化加成反應，反應產生高鏡像選擇性的亞 銨離子 21，經由水解，得到環化加成產物 22，並釋出有機不對稱胺基催化劑 14。
此反應機構不僅合理，解釋亞銨離子在反應中扮演的角色，並說明為何此 Diels-Alder 環化加成反應，會有高鏡像選擇性的產物形成。
圖四、不對稱 Diels-Alder 環加成反應之亞銨離子催化反應機構
List 教授與 MacMillan 教授發表的兩篇文章，利用有機小分子催化不對稱反 應，研究利用有機催化劑催化高產率高鏡像選擇性的反應，與永續發展、環境友 善的趨勢潮流不謀而合。因此，自西元 2000 年後，越來越多的研究團隊投入有 機催化反應的研究，開發許多催化劑，同時，也應用在各式各樣的有機反應及合 成上，諸如：Michael 反應6、Aldol 反應7、Mannich 反應8等等，皆在共價催化 上有不錯的結果。
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1-2-2 非共價催化
非共價催化形式的反應中，起始物與催化劑並無共價鍵的生成，反應以氫鍵 效應與起始物進行作用，活化起始物的官能基，催化反應進行。催化劑本身的分 子結構，在反應中提供不對稱的環境，進而達到高鏡像選擇性的目的。
1989 年，Kagan 教授將奎尼丁（quinidine）分子應用於 Diels-Alder 反應，奎 尼丁具有提供氫鍵以及布忍斯特鹼（Brønsted base）的功能，此篇文獻成為雙功 能有機催化劑的先驅 9。2007 年，Wang 教授利用奎寧（quinine）23，進行單氫 鍵雙官能基的催化反應，此類型分子俗稱金雞納霜，為茜草科植物金雞納樹及其
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藉著金雞鈉樹生物鹼之有機催化劑 23 上的羥基，與,-不飽和鍵之丁酮甲 酯 24 的酮基，形成氫鍵，活化親電子性試劑，而催化劑上的三級胺（tertiary amine），
則用以活化親核性試劑 25(過度態 I)，四氯化碳為溶劑的條件下，經由 Michael 基，並以鹼性官能基與丙二酸二甲酯（dimethyl malonate）29 生成烯醇(enol)，
形成穩定的氫鍵，使其從特定位向，對β-硝基苯乙烯 28 進行親核性攻擊，得到
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成中。
1-3 Michael 加成反應介紹
Michael 加成反應，又可稱為 1,4-加成，共軛加成（conjugate addition）。鹼 性環境下，能夠活化 Michael 予體（Michael donor），將其位上的氫去質子化
（deprotonation），形成烯醇基，再與各種,-不飽和 Michael 受體（Michael acceptor）上之位碳原子，進行加成反應，是有機化學中建構碳-碳鍵的經典反 應之ㄧ。1887 年，Arthur Michael 使用肉桂酸乙酯（ethyl cinnamate）31 及丙二 酸二乙酯（dimethyl malonate）32，在鹼性環境中生成產物 33（式六）12。
式六、Michael 加成反應以及其反應機構
2005 年，Jørgensen 教授使用咪唑啉啶（imidazolidine）及四唑（tetrazole）， 衍生新穎的共價有機催化劑 34，催化不對稱 Michael 加成反應（式七）13。催化 劑 34 以咪唑啉啶官能基與 4-苯基丁-3-烯-2-酮（4-phenylbut-3-en-2-one）36，形 成中間體亞銨離子，反應條件使硝基甲烷 35 去質子化，再與其中間體，進行共 軛加成反應，可以得到 90%的產率以及 92% ee 的鏡像超越值。
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式七、Jorgensen 教授利用新穎的催化劑進行共軛加成
2010 年，Lu 教授利用辛可寧（cinchonine）衍生ㄧ級胺（primary amine）以 及三級胺，催化硝基乙酸乙酯（ethyl nitroacetate）39 與,-不飽和酮類 40 反應，
進行不對稱共軛加成反應（式八）14，在使用樟腦磺酸（camphorsulfonic acid）
為添加劑的條件下，得到 77%的產率以及 98% ee 的鏡像超越值。
式八、Lu 教授利用辛可寧衍生催化劑進行不對稱共軛加成反應
分子內的 Michael 加成反應
進行分子內（intramolecular）的反應，意謂著能夠達到高的原子轉化率，而
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2004 年，List 教授，首次發表利用分子內醛基之位碳負離子為 Michael 予 體，進行分子內不對稱催化之加成合環反應（式九）15，起始物甲醯基烯酮 43，
（aza-Michael），CO 鍵（oxa-Michael），以及 CS 鍵（sulfa-Michael），提供此 反應具有更廣泛用途於有機合成途徑。
2013 年，Matsubara 教授使用起始物,-不飽和酮 46，以 1,3,5-三甲苯為溶 劑，經由催化劑 45 之尿素官能基，提供雙氫鍵作用活化 Michael 受體，其三級
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胺活化異原子 Michael 予體，進行分子內之不對稱催化 aza-Michael 加成反應，
合成二號碳上有取代之吲哚啉（indoline）47（式十）16。具有光化學活性吲哚啉 之架構，在天然物及生物活性劑中發現（圖五）。
式十、分子內之不對稱催化 aza-Michael 加成反應
圖五、具有吲哚啉架構之天然物分子
2013 年，葉教授及其團隊探討不對稱分子內 oxa-Michael 反應，研究發 現氧原子進行親核攻擊時，其反應活性較其他異原子來的弱。改善方法可利 用強鹼使其醇基去質子化，進而增強其親核性，也可選擇使用催化劑活化其 Michael 受體，降低共軛加成時之反應能階。因此；葉教授選用化合物 49 經由掌性一級胺 48 催化，並活化其,-不飽合酮基，進行分子內建構碳-氧 鍵 Michael 加成反應，行成 1,4-二氧雜環己烷（1,4-dioxane）之衍生物 50（式
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此反應稱為 Stetter 反應，也稱之為 Michael-Stetter 反應。近年來氮異環碳烯催化 Stetter 反應，廣泛應用於天然物之合成研究中。
2014 年， afi s a 教授利用掌性 NHC 催化劑 51 與起始物 52 醛基反應，經 由極性反轉，形成具親核性之碳烯，再與分子內不飽和酯基，進行共軛加成反應，
得到四氫吡喃（tetrahydropyran）之衍生酮 53（式十二）18，產率 99%以及鏡像 選擇性 96%。
在有機合成中，Micheal 反應利用不同的親核試劑，有效生成碳-碳鍵，碳-氧鍵，碳-氮鍵，碳-硫鍵等，而利用有機催化劑，進行分子內的加成反應，不
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六員環分子由六個碳組成，常見的分子例如：環己烷 54 （cyclohexane）、
環己烯 55 （cyclohexene）及環己酮 56 （cyclohexaone）等等（圖六），在合成 天然物或是藥物分子時，六員環為常見之重要架構，（如圖七）19，endiandric acid C 59 具有抗菌活性（antibacterial），可治療子宮腫瘤和風濕病，(±)-progesterone 60 為女性懷孕不可或缺的賀爾蒙，可在受孕時提供胚胎良好的成長環境，vitanim D2 62 為人類所需脂溶性維生素，屬類固醇化合物，可以調節小腸、腎臟和骨骼對
鈣的吸收與代謝，(±)-spiroxin C 63 從海洋真菌菌株，分離出抗腫瘤性藥物，
(-)-morphine 64 為一種強效鎮痛藥，作用於中樞神經系統，舒緩疼痛等等，這些 含有六員環架構的生物活性分子，在生物發展上佔有重要的地位。
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圖六、常見六員環分子
圖七、具有生物活性的分子
1-4-1 六員環之合成途徑
傳統上合成六員環的方法，首推 Diels-Alder 反應，在 1928 年，由 O. Diels 教授和他的學生 K. Alder 使用二烯類 65（diene）和親二烯物 66（dienophile）為 起始物，在加熱的條件下，形成過度態 67，得到環己烯 55 產物（式十三）20。 此反應為一連續性反應，鍵的生成與斷裂同時發生，總共產生新的 2 個鍵和 1 個新的鍵；這種在一步反應中，同時斷裂生成多鍵，稱為“協同反應（concerted
傳統上合成六員環的方法，首推 Diels-Alder 反應，在 1928 年，由 O. Diels 教授和他的學生 K. Alder 使用二烯類 65（diene）和親二烯物 66（dienophile）為 起始物，在加熱的條件下，形成過度態 67，得到環己烯 55 產物（式十三）20。 此反應為一連續性反應，鍵的生成與斷裂同時發生，總共產生新的 2 個鍵和 1 個新的鍵；這種在一步反應中，同時斷裂生成多鍵，稱為“協同反應（concerted