有機催化劑在分子內Michael加成反應之探討

全文

(1)國. 立. 台. 灣. 師. 範. 大. 學. 化. 學. 系. Department of Chemistry, National Taiwan Normal University. 碩士論文. 有機催化劑在分子內 Michael 加成反應之探討. Organocatalyzed Intramolecular Michael Addition Reaction. 指導教授：陳焜銘. 博士. 研究生：陳恩涵. 中華民國一 ○ 三年七月.

(2)

(3) 簡. 歷. 作者：陳恩涵生日：民國 79 年 08 月 29 日籍貫：臺灣臺北學經歷：民國 97 年. 臺北市立景美女子高級中學畢業. 民國 101 年. 國立臺灣師範大學化學系畢業. 民國 103 年. 國立臺灣師範大學化學研究所碩士班畢業.

(4)

(5) 謝誌在師大六年，從開始的懵懂，到有能力完成自己的題目，一路走來一切的累積，最重要的，要謝謝陳焜銘老師給予我機會，能夠成為歡樂 K.C.LAB 家族的ㄧ員，陳老師教導我們的不僅僅在學科方面，更教會我們待人處事需寬容大度，陳老師相當相信學生，給予我們很大的空間發揮，教會我們負責認真努力，幫助我們解決問題，謝謝老師，祝老師身體健康。謝謝楊德芳老師，從南投特地前來，辛苦了，謝謝黃文彰老師，能抽空前來，給予我在口試上指導及往後在實驗上引導，讓我學習更多不同見解，謝謝兩位老師的教導。謝謝學校給予豐富資源，謝謝張一知老師，在大學時期的指導，在書報課中的教導，真是受用無窮，謝謝簡敦誠老師，替系上購入新的 NMR，省去很多排隊的時間，謝謝林文偉老師及葉名倉老師，時常關心我們，給予我們鼓勵，謝謝雅純助教，在情緒低落時，能跟你分享心情，謝謝秋慧助教協助貴儀操作。謝謝蓉萱學姐、倫輔學長、奕杰學長、羿均學姐、依旻學姐，在實驗室中的指導，使我收獲良多。謝謝包子博軒浩，你用你無比細心，有條不紊的態度，管理實驗室大小事，有時很瘋狂有時很嚴肅，當我們需要幫助的時候，你總是義不容辭的回來幫忙，看到你就像看到救星。冷靜的侃甫老師，沒想到有人還可以惹你生氣，謝謝你帶領實驗室邁向健康的飲食路途，可惜我們沒有延續下去，收到畢業小卡片和打氣簡訊，覺得最貼心開心。喜歡吃栗子蛋糕的立梓，謝謝你在我們畢業那天特地來，好感動，你總是那麼熱情爽朗，喜歡你的笑容。很常睡過頭的簡，謝謝你時常關心我們實驗進度，能分享人生各種喜怒哀樂的故事，常常聽到我們的抱怨，也常常要當和事佬，辛苦你了。謝謝青心好姊妹陪我度過無數個夜晚，每當實驗一直失敗時，謝謝你幫我打氣想妙點子，能夠在同一個實驗室相遇，真是無比幸運，謝謝你幫大家做美麗卡.

(6)

(7) 片，人美心美，我們一起樂當小粉絲，分享心事分享八卦分享食物，沒想到兩年很快就過了，好快好惆悵。妙語如珠的紹銘，謝謝行動派的你，舉辦各式活動，因為有你，實驗室中總是笑聲不斷，在這兩年中，你訓練我們成為你的會員和你的歌迷，謝謝你時常分享你的廚藝，以及生活趣事。幾乎不用看書就可以推出反應機構的祐松，羨慕你會做很美很厲害的簡報檔，謝謝你幫大家做了很多繁瑣的文書處理，在口試關頭，還好有你的細心幫助，不然可能會開天窗。祝福這ㄧ屆的大家，朝著夢想一起努力，認真生活，畢業後常聚聚，謝謝你們在這兩年來的照顧及教導。常常關心人、個性很好又熱於助人的芸毓，謝謝你在實驗室發揮大愛的精神，很多事你都願意自己幫大家做，大家很喜歡鬧你，但你的反擊能力不容忽視。對於實驗細節要求相當嚴謹的怡雅，真是佩服你每天把實驗桌清的好乾淨，很有想法也會去嘗試，謝謝你接下小秘書ㄧ職，真得很多事要處理，辛苦你了。很容易就吃飽及最會結晶的路跑女將芸菩，謝謝細心的你打理實驗室的一切，沒有你，應該會天下大亂，祝你趕快發表厲害的論文。是學姊也是學妹的瑩璇，跟你聊天是ㄧ件很開心的事，喜歡聽你分享當老師的趣事，還有ㄧ年，老師期待你幫實驗室合成十克產物，加油，努力克服障礙。謝謝積極高效率的彥銘學長，雖然外表很剛強，內心卻很柔軟，你的認真你對化學的熱愛，是我們的榜樣，謝謝你在我們有危機時，給予我們很大的幫助， Anwar, Suparna, Mamatha and Ramani : Thanks for helping me to complete the work. Best wishes to all of you. 謝謝溫柔的琬澐學姊，從最初進實驗室開始，就是學姊教我如何下反應，感謝你，祝你在博班的路途上，一路順利。謝謝晃伊麵包大師，時不時提供冷笑話，以及戰略心得分享，明年換你了哈哈。謝謝得至在實驗室的付出，今年碩班開始的實驗都自己來，我都沒有幫到什麼忙，謝謝你邀請我們去你家烤肉。富傑、品翰、紀顯、證順，對於實驗室生活ㄧ定會不習慣，加油，努力做，會得到豐碩的結果。.

(8)

(9) 謝謝從大學一直到現在都是好朋友的 Carol、哲宇，陪我聊天抒發情緒，國中及高中好姊妹，不時的飯局邀約，讓我能轉換心情，再次出發。謝謝一路支持我的家人們，爸爸、媽媽、奶奶，雖然你們不懂我為什麼每天都要在實驗室做到很晚，不能回家吃飯，卻也完全信任我，讓我做我想做的事，我非常幸運能夠在這樣的家庭中成長，本篇論文要獻給今年相繼去天堂的爺爺及外公，謝謝你們多年來的疼愛與教導，非常想念你們。. 恩涵 2014.08.13.

(10)

(11) 中文摘要藉由分子內不對稱 Michael 加成反應，發展鏡像選擇性多取代環己酮。本實驗使用起始物(E)-5-硝基-6-芳香基己-5-烯-2-酮 117，加入 20 mol%的金雞納樹生物鹼雙關能基有機催化劑及 20 mol%的 4-二甲氨基吡啶，在等比例混合之二甲基亞碸及 1,4-二氧陸圜為溶劑及 50 oC 下，經由氫鍵催化進行反應，得到多取代硝基環己酮衍生物，其有不錯的產率及非常好的立體選擇性(>95:5 dr 和高達 96% ee)；將產物 120k，進行還原反應，得到多取代環己醇衍生物，加入甲基磺醯氯以及非親核性鹼，製備甲基磺醯酯衍生物，再經過二步簡單的反應，即可合成天然物(-)地棘蛙素 85，本實驗室期望能開發更有效合成路徑，製備天然物活性分子，相關合成應用目前仍在進行中。. 關鍵字: Michael 加成反應，有機不對稱合成 i.

(12) 英文摘要 Asymmetric organocatalytic Michael addition has attracted interests due to its environmental friendliness and the generation of multiple stereogenic centers in a single step. In this study‚ treatment of (E)-5-nitro-6-arylhex-5-en-2-one using a catalytic amount of quinine-derived primary amine (20 mol%) and 4-dimethyl aminopyridine (20 mol%) in 1,4-dioxane and DMSO (1:1) at 50 oC to give 3,4-transdisubstituted cyclohexanones via intramolecular Michael addition process with moderate chemical yields and high-to-excellent stereoselectivities (>95:5 dr and up to 96% ee). We describe a rapid and practical synthetic route involving six-step reaction toward the synthesis of (-)-Epibatidine.. Key Words: Michael Addition reactiom，Asymmetric organocatalytic synthesis ii.

(13) 目錄中文摘要......................................................................................................................... i 英文摘要........................................................................................................................ii 目錄.............................................................................................................................. iii 第一章緒論.................................................................................................................. 1 1-1 前言 ................................................................................................................. 1 1-2 有機催化劑的發展 ......................................................................................... 3 1-2-1 共價催化 .............................................................................................. 4 1-2-2 非共價催化 .......................................................................................... 7 1-3 Michael 加成反應介紹 ................................................................................... 9 1-4 六員環之簡介 ............................................................................................... 14 1-4-1 六員環之合成途徑 ............................................................................ 15 1-5 研究動機 ....................................................................................................... 19 第二章實驗結果與討論............................................................................................ 24 2-1 有機催化分子內 Michael 加成反應 ........................................................... 24 2-1-1 催化劑篩選 ....................................................................................... 25 2-1-2 溶劑效應 ........................................................................................... 27 2-1-3 添加劑篩選 ....................................................................................... 28 2-1-4 反應條件最佳化之探討 ................................................................... 30 2-1-5 取代基效應 ....................................................................................... 32 2-2 產物結構分析 .............................................................................................. 33 2-3 反應機構之探討 ........................................................................................... 37 2-4 應用 .............................................................................................................. 38 2-5 結論 .............................................................................................................. 39 iii.

(14) 第三章實驗步驟及光譜數據.................................................................................... 40 3-1 分析儀器及基本實驗操作 ........................................................................... 40 3-2 實驗步驟及光譜數據 ................................................................................... 42 第四章參考文獻........................................................................................................ 56 附錄ㄧ 1H-NMR 及 13C-NMR 光譜圖 ...................................................................... 58. iv.

(15) 第一章緒論. 1-1 前言化學與人類生活息息相關，舉凡生活上的烘焙、釀造及醃製技術，均與化學，尤其是有機化學相關。有機化學主要研究碳、氫、氧、氮、硫以及鹵素等原子的化學。在 19 世紀以前，化學家稱含碳化合物為有機化合物，普遍認為只能依靠生命力在動物或植物體內產生，人工只能合成無機物，而不能合成有機物質。然而，在 1828 年，德國化學家弗里德里希•維勒（Friedrich Wöhler）成功的利用氰酸鉀及硫酸銨合成尿素（式ㄧ），打破有機化學領域的生命力學說，也開啟了有機化學研究領域。. 式ㄧ、利用氰酸鉀及硫酸銨合成尿素. 生物體中的有機分子多數都具有掌性（chirality），這些分子以碳原子為中心，若碳原子上四個原子或鍵結基團不同，則會形成在空間上排列不同的分子，兩分子如同左手與右手一般，結構相同，但空間排列不同，不能重疊，稱為鏡像（mirror images）。其中的碳原子稱為掌性中心（chiral center），而互為鏡像無法重疊的分子，稱之為鏡像異構物（enantiomer）（圖ㄧ），在一般環境下，鏡像異構物具有相同的物理化學性質，例如:相同的融點、沸點、極性等，然而，在掌性的環境下，鏡像異構物的性質卻大不相同。人體是一個掌性環境，生物體對於不同鏡像異構物分子，往往會顯現不同的生理反應。香旱芹酮（carvone）為一典型範例， 1.

(16) (4S)-香旱芹酮 1 嘗起來有香芹味，而(4R)-香旱芹酮 2 則有甜薄荷味（圖二）。. 圖ㄧ、鏡像異構物. 圖二、香旱芹酮（carvone）及沙利竇邁（thalidomide）的結構. 從上述例子看來，鏡像異構物各具獨特的性質，而這作用在治療疾病的藥物分子上顯得重要。最著名的例子，就是發生在 1960 年代，沙利竇邁（thalidomide）悲劇 1，沙利竇邁是銷售相當好的鎮定劑（圖二），作用快、不成癮、也無毒性，該藥物是以外消旋（racemic）形式生產供應，當時認為是相當安全的藥物，可用於治療孕婦的嘔吐現象。然而在一年後，醫生注意到在懷孕早期，使用沙利竇邁的孕婦會產下四肢萎縮，造成海豹狀的畸形新生兒，而後研究發現，其中(R)沙利竇邁具有減輕孕婦害喜症狀；但其異構物(S)-沙利竇邁則會抑制血管新生，對於生長中的胎兒影響特別大。此事件在藥品發展歷史上，留下難以磨滅的一頁，促使世人重視藥品安全，也促使各藥廠，在新藥研究上，更謹慎分析藥理及毒性。 2.

(17) 此事件，也影響到有機合成化學的發展，尤其是在不對稱合成領域，凸顯發展有效率合成策略，製備高光學純度（optical purity）單一鏡像異構物的重要性。. 1-2 有機催化劑的發展有機不對稱合成主要分成三大類：對掌輔助劑（chiral auxiliary）、對掌試劑（chiral reagent）以及對掌催化劑（chiral catalyst）。使用對掌輔助劑雖可得到高選擇性產物，但在反應後，需從產物分子上移除，增加反應步驟、時間及成本；而對掌試劑在參與反應時，需加入等當量數或是更多的劑量，不符合經濟效益 2。然而，對掌催化劑除不具上述缺點，仍有諸多優點，低催化量（30 mol% 以下）的使用，還可製備大量高光學純度的產物，且能經由回收，重複使用，是符合經濟效率的合成方法。 2000 年以前，進行對掌催化反應的方式，幾乎都利用酵素(enzymes)及對掌金屬錯合物(chiral metal complexs)二種不同技術 3，但是上述兩者在環境中較不安定、製備不易、毒性較高、反應條件嚴苛…等，限制了不對稱催化合成的應用。在 2000 年之後，List 教授發表以對掌有機小分子，進行不對稱催化合成，這種方式比酵素及金屬更具安全穩定、便宜易製備及其毒性較低，有機催化 (organocatalysis)反應也成為有機化學重要的研究領域，受到全世界化學合成家的重視。應用對掌有機小分子進行不對稱催化，依照其反應機構，可分為兩大領域：其一為有機催化劑在反應過程中與反應分子，形成共價鍵之共價催化（covalent catalysis）；其二為有機催化劑在反應過程中與反應分子，形成氫鍵之非共價催化（non-covalent catalysis），於反應中藉氫鍵（hydrogen bond）的效應，控制產物的鏡像選擇性（enantioselectivity）。. 3.

(18) 1-2-1 共價催化起始物與催化劑分子，形成共價鍵之共價催化，其催化之過渡態（transition state）通常為烯胺分子（enamine）或亞銨離子（iminium ion），通常藉由催化劑分子結構上特殊的立體立障，進而增加反應性，得到高鏡像選擇性的產物。在西元 2000 年，List 教授首先利用 L-脯胺酸（L-proline）5 為有機催化劑，進行分子間不對稱 aldol 催化反應（式二）4，不論是產率或鏡像超越值（enantiomeric excess）都有十分優異的結果。. 式二、L-脯胺酸 5 催化不對稱 aldol 反應. List 教授推測反應機構（如圖三）：催化劑 L-脯胺酸 5 的二級胺基（secondary amine）對丙酮 6 進行親核性攻擊（步驟 a），形成中間體甲醇胺 9（carbinol amine），經脫水反應後（步驟 b），形成亞銨離子 10（iminium ion），接著進行分子內質子轉移（proton transfer）（步驟 c），得到烯胺化合物 11（enamine）。此時，化合物 11 與醛類 7 進行反應，形成新的碳-碳鍵（步驟 d），藉由 L-脯胺酸之羧基 5 提供的氫鍵效應，活化親電子試劑醛類 7，形成立障較小的過渡態 12，烯胺化合物 11 由醛類 7 的 re-face，進行親核性加成，得到高鏡像選擇性的亞銨離子 13；最後經由水解（hydrolysis，步驟 e），釋出催化劑 L-脯胺酸 5，得到最終的 aldol 反應產物 8。. 4.

(19) 圖三、L-脯胺酸 5 催化不對稱 aldol 反應之烯胺反應機構. 同年，2000 年， MacMillan 教授於發表了利用亞銨離子，催化進行的不對稱 Diels-Alder 反應（式三）5，用於環化加成反應，各種,-不飽和醛類（, -unsaturated aldehyde）15 與環戊二烯（cyclopentadiene）16 為起始物，在有機不對稱胺基催化劑 14 的作用下，進行反應，可得到極高產率與高鏡像選擇性的環化加成產物 17。. 式三、以亞銨離子催化形式，進行之不對稱 Diels-Alder 反應 5.

(20) 其反應機構如（圖四）所示：有機不對稱胺基催化劑 14 與不飽和醛類 18 進行縮合反應，形成亞銨離子 19，其中間過渡態為了避免與催化劑 14 的甲基過於接近，故形成(E)-亞銨離子 19 之穩定構型，而又因為有機不對稱胺基催化劑 14 上的苯基立障，將丙烯醛 18 的 re-face 位向有效的遮蔽，使得環戊二烯 16 只能從 si-face 位向，進行 Diels-Alder 環化加成反應，反應產生高鏡像選擇性的亞銨離子 21，經由水解，得到環化加成產物 22，並釋出有機不對稱胺基催化劑 14。此反應機構不僅合理，解釋亞銨離子在反應中扮演的角色，並說明為何此 Diels-Alder 環化加成反應，會有高鏡像選擇性的產物形成。. 圖四、不對稱 Diels-Alder 環加成反應之亞銨離子催化反應機構. List 教授與 MacMillan 教授發表的兩篇文章，利用有機小分子催化不對稱反應，研究利用有機催化劑催化高產率高鏡像選擇性的反應，與永續發展、環境友善的趨勢潮流不謀而合。因此，自西元 2000 年後，越來越多的研究團隊投入有機催化反應的研究，開發許多催化劑，同時，也應用在各式各樣的有機反應及合成上，諸如：Michael 反應 6、Aldol 反應 7、Mannich 反應 8 等等，皆在共價催化上有不錯的結果。 6.

(21) 1-2-2 非共價催化非共價催化形式的反應中，起始物與催化劑並無共價鍵的生成，反應以氫鍵效應與起始物進行作用，活化起始物的官能基，催化反應進行。催化劑本身的分子結構，在反應中提供不對稱的環境，進而達到高鏡像選擇性的目的。 1989 年，Kagan 教授將奎尼丁（quinidine）分子應用於 Diels-Alder 反應，奎尼丁具有提供氫鍵以及布忍斯特鹼（Brønsted base）的功能，此篇文獻成為雙功能有機催化劑的先驅 9。2007 年，Wang 教授利用奎寧（quinine）23，進行單氫鍵雙官能基的催化反應，此類型分子俗稱金雞納霜，為茜草科植物金雞納樹及其同屬植物的樹皮中的主要生物鹼。以含有,-不飽和鍵之丁酮甲酯 24 與羥基亞烯丙基-丙二酸酯 25 為起始物，在催化劑 23 的作用下，進行 Michael 不對稱加成 / oxa-親核重排反應（式四）10。. 式四、非共價催化形式之雙功能有機催化劑應用於進行 Michael 不對稱加成 / oxa-親核重排反應 7.

(22) 藉著金雞鈉樹生物鹼之有機催化劑 23 上的羥基，與,-不飽和鍵之丁酮甲酯 24 的酮基，形成氫鍵，活化親電子性試劑，而催化劑上的三級胺（tertiary amine），則用以活化親核性試劑 25(過度態 I)，四氯化碳為溶劑的條件下，經由 Michael 加成反應，形成過度態 II，再經由 oxa-親核反應，得到過度態 III，而後進行重排反應，可得 98%的產率及 82% ee 的鏡像選擇性。 2003 年，Takemoto 教授發表結合硫脲素（thiourea）及三級胺架構新的有機催化劑 27，並用其催化不對稱 Michael 加成反應(式五)11。催化劑 27 以硫尿素官能基，提供雙氫鍵，活化親電子性試劑 β-硝基苯乙烯（β-nitrostyrene）28 的硝基，並以鹼性官能基與丙二酸二甲酯（dimethyl malonate）29 生成烯醇(enol)，形成穩定的氫鍵，使其從特定位向，對 β-硝基苯乙烯 28 進行親核性攻擊，得到 86%的產率以及 93% ee 的鏡像超越值。. 式五、以非共價催化形式之雙氫鍵催化劑進行不對稱 Michael 加成反應. 從上述文獻報導可知，利用小分子催化劑，進行共價催化以或非共價催化反應，得到具有高產率以及高鏡像選擇性的產物分子，催化劑可回收再次使用，此反應條件符合經濟效益及綠色化學概念，期望得以應用於相關藥物及天然物的合 8.

(23) 成中。 1-3 Michael 加成反應介紹 Michael 加成反應，又可稱為 1,4-加成，共軛加成（conjugate addition）。鹼性環境下，能夠活化 Michael 予體（Michael donor），將其位上的氫去質子化（deprotonation），形成烯醇基，再與各種,-不飽和 Michael 受體（Michael acceptor）上之位碳原子，進行加成反應，是有機化學中建構碳-碳鍵的經典反應之ㄧ。1887 年，Arthur Michael 使用肉桂酸乙酯（ethyl cinnamate）31 及丙二酸二乙酯（dimethyl malonate）32，在鹼性環境中生成產物 33（式六）12。. 式六、Michael 加成反應以及其反應機構. 2005 年，Jørgensen 教授使用咪唑啉啶（imidazolidine）及四唑（tetrazole），衍生新穎的共價有機催化劑 34，催化不對稱 Michael 加成反應（式七）13。催化劑 34 以咪唑啉啶官能基與 4-苯基丁-3-烯-2-酮（4-phenylbut-3-en-2-one）36，形成中間體亞銨離子，反應條件使硝基甲烷 35 去質子化，再與其中間體，進行共軛加成反應，可以得到 90%的產率以及 92% ee 的鏡像超越值。 9.

(24) 式七、Jorgensen 教授利用新穎的催化劑進行共軛加成. 2010 年，Lu 教授利用辛可寧（cinchonine）衍生ㄧ級胺（primary amine）以及三級胺，催化硝基乙酸乙酯（ethyl nitroacetate）39 與,-不飽和酮類 40 反應，進行不對稱共軛加成反應（式八）14，在使用樟腦磺酸（camphorsulfonic acid）為添加劑的條件下，得到 77%的產率以及 98% ee 的鏡像超越值。. 式八、Lu 教授利用辛可寧衍生催化劑進行不對稱共軛加成反應. 分子內的 Michael 加成反應進行分子內（intramolecular）的反應，意謂著能夠達到高的原子轉化率，而 10.

(25) 原子轉化率越高，意味著反應的綠色化學程度越高，對環境的污染越少，因此原子經濟性也越高，也就是說在反應中使用ㄧ方法，不浪費每ㄧ個原子，使之百分之百轉換成產物，不會有副產物產生。分子內不對稱催化 Michael 加成反應，通常使長鏈狀不飽和分子進行合環（cyclization）反應，行成五圓環或六圓環之穩定結構，同時建構多個掌性中心，為高產率暨高效能的合成方法。 2004 年，List 教授，首次發表利用分子內醛基之位碳負離子為 Michael 予體，進行分子內不對稱催化之加成合環反應（式九）15，起始物甲醯基烯酮 43，經由胺基催化劑 14 之催化下，得到產物為酮醛 44，具有 93%的產率以及 99% ee 的鏡像超越值。. 式九、分子內不對稱催化之加成合環反應. Michael 加成反應，最初指的是碳負離子做為親核原子，對,-不飽和醛、酮、酯等化合物的共軛加成反應，是建構碳碳鍵的重要方法之ㄧ。然而，當親核原子換置於其他異原子時，通過 hetero-Michael 加成反應可以建構出 CN 鍵（aza-Michael），CO 鍵（oxa-Michael），以及 CS 鍵（sulfa-Michael），提供此反應具有更廣泛用途於有機合成途徑。 2013 年，Matsubara 教授使用起始物,-不飽和酮 46，以 1,3,5-三甲苯為溶劑，經由催化劑 45 之尿素官能基，提供雙氫鍵作用活化 Michael 受體，其三級 11.

(26) 胺活化異原子 Michael 予體，進行分子內之不對稱催化 aza-Michael 加成反應，合成二號碳上有取代之吲哚啉（indoline）47（式十）16。具有光化學活性吲哚啉之架構，在天然物及生物活性劑中發現（圖五）。. 式十、分子內之不對稱催化 aza-Michael 加成反應. 圖五、具有吲哚啉架構之天然物分子. 2013 年，葉教授及其團隊探討不對稱分子內 oxa-Michael 反應，研究發現氧原子進行親核攻擊時，其反應活性較其他異原子來的弱。改善方法可利用強鹼使其醇基去質子化，進而增強其親核性，也可選擇使用催化劑活化其 Michael 受體，降低共軛加成時之反應能階。因此；葉教授選用化合物 49 經由掌性一級胺 48 催化，並活化其,-不飽合酮基，進行分子內建構碳-氧鍵 Michael 加成反應，行成 1,4-二氧雜環己烷（1,4-dioxane）之衍生物 50（式 12.

(27) 十ㄧ）17，得到產率 98%以及鏡像選擇性 94%。在天然物的全合成反應中，利用此不對稱分子內 oxa-Michael 加成反應，得到多樣性含氧雜環，例如 ﹕ 四氫呋喃（tetrahydrofuran）、丁内酯（γ-butyrolactone）…等，能合成有高選擇性之產物，是相當有效率的合成策略。. 式十ㄧ、不對稱分子內 oxa-Michael 加成反應. 在上述情況下，當醛基進行反應時，其性質是親電性，為電子受體，而在某些特殊情形下，醛基經由氮異環碳烯（N-heterocyclic carbene, NHC）之催化，使其性質從原本之親電性轉換成親核性，形成電子予體，醛基經過極性反轉（umpolung）後，所形成之碳烯（carbene）再與-不飽和酮發生 1,4-加成反應，此反應稱為 Stetter 反應，也稱之為 Michael-Stetter 反應。近年來氮異環碳烯催化 Stetter 反應，廣泛應用於天然物之合成研究中。 2014 年， afi s a 教授利用掌性 NHC 催化劑 51 與起始物 52 醛基反應，經由極性反轉，形成具親核性之碳烯，再與分子內不飽和酯基，進行共軛加成反應，得到四氫吡喃（tetrahydropyran）之衍生酮 53（式十二）18，產率 99%以及鏡像選擇性 96%。在有機合成中，Micheal 反應利用不同的親核試劑，有效生成碳-碳鍵，碳氧鍵，碳-氮鍵，碳-硫鍵等，而利用有機催化劑，進行分子內的加成反應，不 13.

(28) 式十二、不對稱分子內 Michael-Stetter 反應. 僅具有高原子經濟效益，且能使產物之構形成為穩定五圓環或六圓環，還能建立多個掌性中心，並具有高光學純度之產物，為天然物人工合成的重要. 1-4 六員環之簡介六員環分子由六個碳組成，常見的分子例如：環己烷 54 （cyclohexane）、環己烯 55 （cyclohexene）及環己酮 56 （cyclohexaone）等等（圖六），在合成天然物或是藥物分子時，六員環為常見之重要架構，（如圖七）19，endiandric acid C 59 具有抗菌活性（antibacterial），可治療子宮腫瘤和風濕病，(±)-progesterone 60 為女性懷孕不可或缺的賀爾蒙，可在受孕時提供胚胎良好的成長環境，vitanim D2 62 為人類所需脂溶性維生素，屬類固醇化合物，可以調節小腸、腎臟和骨骼對鈣的吸收與代謝，(±)-spiroxin C 63 從海洋真菌菌株，分離出抗腫瘤性藥物， (-)-morphine 64 為一種強效鎮痛藥，作用於中樞神經系統，舒緩疼痛等等，這些含有六員環架構的生物活性分子，在生物發展上佔有重要的地位。. 14.

(29) 圖六、常見六員環分子. 圖七、具有生物活性的分子. 1-4-1 六員環之合成途徑傳統上合成六員環的方法，首推 Diels-Alder 反應，在 1928 年，由 O. Diels 教授和他的學生 K. Alder 使用二烯類 65（diene）和親二烯物 66（dienophile）為起始物，在加熱的條件下，形成過度態 67，得到環己烯 55 產物（式十三）20。此反應為一連續性反應，鍵的生成與斷裂同時發生，總共產生新的 2 個鍵和 1 個新的鍵；這種在一步反應中，同時斷裂生成多鍵，稱為“協同反應（concerted reaction）”，由於此反應，可一次生成兩個碳-碳鍵和最多四個相鄰的掌性中心， 15.

(30) 減少反應步驟，提高了合成的效率，為重要合成方式，兩位教授在 1950 年時獲得諾貝爾化學獎，表彰他們在有機合成方法上的貢獻，此反應在合成六員環上應用相當廣泛。. 式十三、Diels-Alder 反應之通式. 在 2011 年時，陳教授和其研究團隊，應用有機不對稱催化 Diels-Alder 反應，，利用 2‚4-雙烯醛 69（2‚4-dienal）化合物和硝基烯 70（nitroalkene）化合物為反應物，以 L-脯胺酸衍生之有機催化劑 68，加入添加劑鄰氟苯甲酸（o-fluorobenzoic acid），以三氯甲烷為溶劑之條件下，經由線性三烯胺催化形式（linear trienamine catalysis），進行不對稱催化 Diels-Alder 反應，得到多取代之環己烯 71，此反應在產率、鏡像超越值或是非鏡像異構物（diastereomers）選擇性，都有相當好的結果（式十四）21。. 式十四、利用不對稱 Diels-Alder 反應合成多取代之環己烯. 16.

(31) 陳教授更將具有高鏡像選擇性的產物 72，進行後續衍生反應，得到具有四級碳掌性中心之併雙環產物 73（fused bicyclic product），得到衍生之四氫呋喃產物 74，且兩者都可得到高鏡像選擇性（式十五）21，利用不對稱 Diels-Alder 反應，合成具高光學純度且多官能基化的分子，合成天然物的反應步驟，是相當有效合成策略。. 式十五、利用多取代之環己烯 72 進行衍生反應. 2013 年，Zhao 利用連鎖 Henry-Michael 反應，製備多取代六環化合物，首先利用化合物 76 及硝基甲烷 35 為反應物，以亞胺基甲二胺（guanidine）之衍生催化劑 75，添加三氯甲烷為溶劑，在低溫條件下，進行 Henry 反應，形成中間體 77，隨即進行分子內 Michael 加成反應，得到具有多取代之環己醇（cyclohexanol） 78（式十六）22，此反應具有非常良好的產率以及選擇性。. 式十六、利用連鎖 Henry-Michael 反應來製備多取代環己醇 17.

(32) 2009 年，Cobb 教授使用較特別 Michael 受體，為共軛酯基之反應物 80，經由氫鍵以及三級胺雙官能基催化劑 79 活化，進行分子內合環反應，同時建立三個連續掌性中心，並得到具有優秀產率及光學純度之產物 81（式十七）23。. 式十七、利用氫鍵催化分子內 Michael 反應來製備多取代環己醇 Cobb 教授將其中具有光學純度之化合物 82，進行氮原子末端以及碳原子末端衍生反應，分別得到產物 83 和 84（式十八）23，二者為生物體中不同的二肽（dipeptide）前驅物，進行多步驟之反應後，仍能保有其高選擇性。此反應證明含有光學活性的六圓環化合物，在合成天然物中佔有一席之地。. 式十八、利用高選擇性之環己烷 82 進行衍生反應 18.

(33) 1-5 研究動機 1974 年，任職於美國衛生研究所的 John W. Daly，收集一種厄瓜多青蛙（epibpedobates）皮膚分泌物，這種黏液對神經和肌肉均有強的生理活性。厄瓜多青蛙利用這些生物鹼分子當作化學防衛功能，保護自己免於其他天敵的攻擊，注入小鼠體內，發現具有和嗎啡類化合物，相似鎮痛作用效果，在隨後的兩年， Daly 等人從 750 隻蛙皮中，萃取到約 1mg 的生物鹼，由於當時純化和結構鑑定方法的技術限制，此化合物的結構直至 20 年後，1993 年才被確認為(1R，2R， 4S)-(+)-6-(6-氯-3-吡啶基)-7-氮雜雙環2.2.1庚烷(1R,2R,4S)-(+)-6-(6-chloro3-pyridyl)-7-azabicyclo[2.2.1]heptane)，並將及命名為(+)-地棘蛙素（epibatidine） 85（圖八）。. 圖八、棘蛙素以及厄瓜多青蛙. 地棘蛙素代表架構新穎，具有藥理活性的生物鹼，其結構具有氮雜雙環以及含氯取代之吡啶基，在天然物分子中極微罕見。更引人注意的是地棘蛙素具有高的鎮痛效力，對小鼠的鎮痛能力約為嗎啡的 200-500 倍，且不會有使用嗎啡的副作用。科學家多年以來一直在尋找的高效無成癮性鎮痛新藥，對於地棘蛙素進行深入研究後，引起化學家和藥理學家很大的興趣。由於厄瓜多青蛙處於瀕臨滅絕的處境，所以，基於生態保育考量，無法從生物中萃取足夠劑量進行研究。因此；利用全合成的方式變成製備大量地棘蛙 19.

(34) 素方法，目前已有 10 餘個實驗室，相繼完成地棘蛙素之全合成研究。 1993 年，Corey 教授利用胺基環己烷類化合，進行分子內親核反應，起始物 6-氯吡啶-3-甲醛（6-chloropyridine-3-carboxaldehyde）86 進行反應，生成為 ,-不飽和酯 87，與丁二烯 65 進行 Diels-Alder 反應，合成具有多取代之環己烯 88，水解、Curtius 重排反應，與親核試劑反應形成 90，氨基甲酸酯裂解（carbamate cleavage），進而得到三氟乙醯胺（trifluoroacetamide）91，再轉化為二溴化物 92，在鹼性條件中，經由分子內 SN2 親核反應，建立起含有氮雜雙環2.2.1庚烷骨架之 93，最後，脫溴和去乙醯化反應後，可得(±)地棘蛙素 85（式十九）24。. 式十九、Corey 教授合成(±)地棘蛙素. 20.

(35) 1996 年，Trudell 教授發表新的合成路徑，利用氮原子上有保護基之吡咯（pyrrole）衍生物 95 與溴丙炔酸甲酯 96，進行4+2環加成反應，第一步建構含有氮雜雙環2.2.1庚烷骨架之 97，溴乙烯基之化合物 97 轉化為-酮基酯衍生物 98，經氫化，脫羧基作用（decarboxylation）後，形成預期中間產物氮雜雙環庚酮 100。而後，加入具有高親核性之有機鋰試劑 104，得到三級醇衍生物 101，脫去羥基形成吡啶朝內（endo-）之化合物 102，在鹼性條件下加熱，其構形能呈現吡啶朝外（exo-）的穩定結構，最後去除保護基團，經由八步反應後，成功合成出外消旋之地棘蛙素 85（式二十）25。. 式二十、Trudell 教授合成外消旋之地棘蛙素. 以上兩位教授，利用簡單的起始物，進行多步驟反應，成功合成出預期之天然物，很可惜的，因為反應條件中，並無掌性環境，所得到的產物為外消旋化合物。然而，文獻上已知地棘蛙素 85 之鏡像異構物，其藥理活性具有些微 21.

(36) 差異，例如﹕(+)或(-)地棘蛙素分別對菸鹼酸的乙醯膽素感受體（the nicotinic acetylcholino receptors）的半有效濃度有不同之處(圖九)26，化學家們期望能開發新穎的反應途徑，快速又準確地合成單一光學異構物，並探討其有趣的生理活性。. The nicotinic acetylcholino receptors(nAChRs) Half maximal effective concentration (EC50)(nM) (+)Epibatidine (-)Epibatidine. 42 21 23. 32 22 130. 34 73 21. 圖九、地棘蛙素對菸鹼酸的乙醯膽素感受體之半有效濃度. 2005 年，Loh 教授利用對掌輔助劑以及金屬催化劑，經歷八步反應後，成功的合成出單一鏡像異構物(-)地棘蛙素 85。首先選用易取得之起始物 6氯吡啶-3-甲醛 86，與貴格納試劑（grignard reagent）反應，形成中間體烯丙醇（allylic alcohol），進行溴化作用，能得到高產率之反應物 105。對掌輔助劑 (S)−甲基 2-（苯基氨基）乙酸酯（(S)-Methyl 2-amino-2-phenylacetate）106 與不飽合醛 107，縮合後，形成掌性亞胺類衍生物 108，和反應物 105 與金屬鋅的作用下，進行巴比耶反應（Barbier reaction），形成同側取代胺類之單ㄧ異構物 109。使用釕金屬衍生的 Grubbs’催化劑，經由環閉合置換反應（ring closing metathesis），得到環己烯胺 111，再經溴化反應、分子內親核反應及移除對掌輔助劑，建構含有氮雜雙環2.2.1庚烷之骨架之化合物，最後經由表異構化作用（epimerization），得到預期產物 85（式二十ㄧ）27。從上述文獻發現，欲合成單ㄧ高光學鏡像異構物的確相當困難，其中 Loh 教授在反應條件中，所使用的有機掌性輔助劑需要移除，增加反應步驟和產率 22.

(37) 降低，使用內過渡金屬衍生催化劑，價格昂貴又高毒性，不符合綠色化學之概念，因此，本論文嘗試運用有機不對稱合成方法，期望利用新型有機催化劑反應，減少實驗步驟，提高產物的光學選擇性，進而合成單一鏡像異構物之地棘蛙素，期望可以得到良好的效果。. 式二十ㄧ、Loh 教授利用對掌輔助劑以及金屬催化劑合成(-)地棘蛙素. 23.

(38) 第二章實驗結果與討論. 2-1 有機催化分子內 Michael 加成反應 2010 年，Namboothiri 教授使用硝基烯烴 28 與甲基乙烯基酮（MVK）116，進行 Morita–Baylis–Hillman 反應，加入添加劑咪唑（imidazole）及氯化鋰，以四氫呋喃為溶劑，反應合成(E)-5-硝基-6-苯基己-5-烯-2-酮（(E)-5-nitro-6-phenylhex -5-en-2-one）117a（式二十二）28，產率偏低。其γ-硝基酮 117 分子結構特殊，同時具有親電子與親核性質，可為 Michael 受體，甲基酮官能基可為親核試劑。. 式二十二、經由 Morita–Baylis–Hillman 反應合成γ-硝基酮. 本實驗室，Roy 博士於 2013 年發表，以 1,3-氫茚二酮（1,3-indanedione）118 及γ-硝基酮 117 為起始物，使用 50 mol%的 1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷（1,4Diazabicyclo[2.2.2]octane, DABCO）為添加劑，經由連鎖 Michaele-aldol 反應，成功合成出具有螺環架構之多取代環己烷 119（式二十三）29，其產率為 75%，有著很高的非鏡像選擇性（>95:5）。. 式二十三、連鎖 Michaele-aldol 反應合成多取代環己烷 24.

(39) 2012 年，Haribabu 教授使用 Morita–Baylis–Hillman 反應加成產物，γ-硝基酮 117，在 10 mol% L-脯胺酸 5 催化下，經由分子內 Michael 反應，合成含硝基多取代環己酮架構之產物 120，產率為 65-99%（式二十四）30，然其產物為外消旋化合物（0% ee），觀察此分子結構可為地棘蛙素 85 之前驅物。. 式二十四、分子內 Michael 反應合成含硝基多取代環己烷. 參考 Haribabu 教授的合成策略，嘗試將反應條件最佳化，進行有機催化分子內 Michael 加成反應，期望可以得到高產率以及高鏡像選擇性的多取代環己酮化合物，並進行衍生化反應，開發合成方法（式二十五），使用六步驟反應，製備單ㄧ光學異構物(-)-地棘蛙素。. 式二十五、使用分子內 Michael 加成反應之產物製備(-)地棘蛙素 2-1-1 催化劑篩選首先進行反應催化劑的篩選（表ㄧ），起始物 117 於 50 oC 進行分子內 Micheal 25.

(40) 加成反應，以二甲基亞碸（Dimethyl sulfoxide, DMSO）為溶劑，選用吡咯啶基. Entry. Cat.. Td. Yield%. d.r.. ee%. 1 2 3 4 5 6 7 8. 121 122 123 124 125 68 126 127. 7 5 4 4 4 5 4 5. NR 24 55 69 63 <20 83 NR. >95:5 >95:5 >95:5 >95:5 >95:5 -. 20 -61 75 71 -27 -. 表ㄧ、催化劑篩選. 樟腦衍生之有機催化劑 121、122 及 123，金雞納樹生物鹼衍生一級胺催化劑 124 及 125，,-L-雙苯環脯胺醇矽醚有機催化劑 68，磺醯胺有機小分子催化劑 126，樟腦硫脲素衍生催化劑 127。發現使用催化劑 121、68 及 127，反應時間 5 天，產物生成量相當少，使用催化劑 126，可得到高產率之產物，有著高非鏡像選擇 26.

(41) 性（>95：5），但鏡像選擇性只有 27% ee，使用金雞納樹生物鹼衍生一級胺催化劑（entries 4 及 5），可得到不錯的產率（63%及 69%），非鏡像選擇性依舊很高（>95：5），而鏡像選擇性可提升至 75% ee，使用催化劑 123，可得到產物之鏡像異構物，有高非鏡像選擇性（>95：5），適中產率及 61% ee 鏡像選擇性；最終則以金雞納樹生物鹼衍生一級胺催化劑 124 進行下一步條件篩選。 2-1-2 溶劑效應起始物 117，以金雞納樹生物鹼衍生一級胺催化劑 124 的催化下，於 50 oC 下進行分子內共軛加成反應，得到多取代環己酮產物 120，對其進行溶劑效應的探討（表二）。. Entry. Solvent. Td. Yield%. d.r.. ee%. 1 2 3 4 5 6 7. MeOH IPA DMF DMSO CH3CN EA THF. 4 5 4 4 5 4 4. 62 69 34 38 33. >95:5 >95:5 >95:5 >95:5 >95:5. 77 75 78 68 82. 8 9 10 11. 1,4-Dioxane Ether 1,4-Dioxane + DMF 1,4-Dioxane + DMSO. 4 5 4 4. <10 41 59. >95:5 >95:5 >95:5. 83 82 81. 表二、溶劑效應. 27.

(42) 首先嘗試質子溶劑（protic solvent），當溶劑為甲醇及異丙醇時，反應 4 天，沒有得到預期的產物 120，但觀察到少量起始物 117 發生變化，從原本(E) -異構物，經由長時間加熱，轉化為(Z)-異構物（式二十六）；接著嘗試高極性非質子溶劑（aprotic solvent），當溶劑為二甲基二醯胺（N,N-dimethylformamide, DMF）時，反應 4 天，可得到不錯的產率（62%），高非鏡像選擇性（>95：5），而鏡像選擇性可提升至 77% ee （entry 3），當溶劑為乙腈（acetonitrile）時，鏡像選擇性可提升至 78% ee，但產率不佳（34%）；接著探討中等極性溶劑，以乙酸乙酯（ethyl acetate, EA）為溶劑時，產率（38%）及鏡像選擇性（68% ee）都不佳（entry 6），以四氫呋喃（tetrahydrofuran, THF）為溶劑時，雖然鏡像選擇性較高（82% ee），但產率較差(33%)；嘗試較低極性非質子溶劑，以 1,4-二氧陸圜（1,4-dioxane）為溶劑時，產率低（<10%），鏡像選擇性可達到 83%ee（entry 8），以乙醚（ether）為溶劑時，則無法觀察到產物生成；嘗試使用混合溶劑，以二甲基二醯胺及二甲基亞碸，混合得到高鏡像選擇性之溶劑 1,4-二氧陸圜，最終採用 entry 11 反應條件，產率適中（59%），並可得到較高的鏡像選擇性（81% ee），進行添加劑等條件篩選。. 式二十六、(E)/(Z)-異構物 2-1-3 添加劑篩選使用 20 mol%的雙功能金雞納樹生物鹼衍生一級胺 124 為催化劑，以二甲基亞碸及 1,4-二氧陸圜等比例混合液體為溶劑的條件下，進行酸性和鹼性添加劑篩 28.

(43) 選（表三）。. entry. Additive. Td. Yield%. d.r.. ee%. 1. Benzoic acid. 4. 74. >95:5. 73. 2 3. Acetic acid TsOH. 4 4. 79 41. >95:5 >95:5. 77 47. 4 5 6 7 8 9 10 11. Piperidine DBN DBU TMG DABCO Imidazole NEt3. 4 4 4 4 4 4 4 4. 93 37 32 55 60 60 85 73. 90:10 >95:5 >95:5 >95:5 >95:5 >95:5 >95:5 >95:5. 0 67 58 53 77 79 80 85. DMAP. 表三、添加劑篩選. 首先，進行酸性添加劑探討，當使用苯甲酸（Benzoic acid）及醋酸（Acetic acid）為添加劑時，產率可提升至 74%及 79%，鏡像選擇性略為下降至 73% ee 及 77% ee （entry 1 及 2）；當添加較強的有機酸時，像是對甲苯磺酸（p-toluenesulfonic acid）時，產物生成量減少，且鏡像選擇性下降至 47% ee，推測其對催化劑 124 進行質子化作用，而阻礙烯胺分子的生成（entry3）。接著進行鹼性試劑探討，發現使用哌啶（Piperidine）為添加劑時，其產率表現良好（93%），但非鏡像選擇性下降至 90:10，為外消旋產物（entry 4）；使用 1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯（1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene, DBN）、1,8二氮雜二環 [5.4.0] 十一碳 -7-烯（1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene, DBU）及 29.

(44) 1,1,3,3-四甲基胍（1,1,3,3-Tetramethylguanidine, TMG）為添加劑時，非鏡像選擇性依舊良好（>95：5），但其產率下降（32-55%），鏡像選擇性表現不佳（53-67% ee）（entry 5-7）；使用 1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷（1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octane, DABCO）及咪唑（Imidazole）為添加劑時，其產率表現適中（60%），鏡像選擇性微幅降低（77-79% ee）（entry 8 及 9）；使用三乙胺（Triethylamine）為添加劑時，僅增加產率，並無提升鏡像選擇性（entry 10）；使用 4-二甲氨基吡啶（4-Dimethylaminopyridine, DMAP），其產率表現不錯（73%），非鏡像選擇性依舊很高（>95：5），且鏡像選擇性可則提升至 85% ee （entry 11）；因此，選用 4-二甲氨基吡啶為鹼性添加劑。 2-1-4 反應條件最佳化之探討首先，探討催化劑量對反應的影響，期望降低催化劑量，亦可進行反應並有良好的催化效果，在 50 oC 下，並添加 20 mol%的 4-二甲氨基吡啶，進行反應，催化劑量從原本的 20 mol%調低至 10 mol%與 5 mol%，發現降低催化劑量，會使產率降低，反應時間拉長，產物的鏡像選擇性也微幅降低（表四）。. Entry 1 2 3. Cat.. DMAP. (X mol%). (Y mol%). 5 10 20. 20 20 20. o. T( C) Yield% 50 50 50. <10 33 73. 表四、篩選催化劑量 30. d.r.. ee%. >95:5 >95:5 >95:5. 75 85.

(45) 接著，維持催化劑量為 20 mol%，在 50 oC 下反應，進行對添加劑 4-二甲氨基吡啶之劑量篩選，當鹼性添加劑的當量數調整為 0.1 及 0.3 當量時，直接影響產物的產率，降低劑量後，產率隨之下降，增加劑量後，產率也隨之上升，而鏡像選擇性部分，不管降低或增加添加劑劑量，都無法提升鏡像超越值（表五）。. o. Entry. Cat. (X mol%). DMAP (Y mol%). 1. 20. 10. 50. 2 3. 20 20. 20 30. 50 50. d.r.. ee%. 68. >95:5. 77. 73 84. >95:5 >95:5. 85 81. T( C) Yield%. 表五、篩選添加劑量. 最後，進行反應溫度之篩選，維持催化劑量為 20 mol%，添加劑量為 20 mol%，在不同溫度下，觀察反應變化，將溫度降低至 0 oC 的條件下，只有少量產物生成，推測為溫度太低，無法給予足夠活化能，進行反應；溫度為 25 oC 時，產率明顯下降，產物的鏡像選擇性也微幅降低；在高溫條件中，產率表現極好，但無法提升產物的鏡像選擇性（表六）。最終則以催化劑量為 20 mol%，添加劑量為 20 mol%，反應溫度為 50 oC，為反應最佳化條件，進行取代基效應探討。. Entry. Cat. (X mol%). DMAP (Y mol%). 1 2 3 4. 20 20 20 20. 20 20 20 20. o. T( C) Yield% 0 25 50 80. <10 27 73 95. 表六、篩選反應溫度. 31. d.r.. ee%. >95:5 >95:5 >95:5 >95:5. 81 85 74.

(46) 2-1-5 取代基效應篩選出最佳的反應條件後，以 20 mol%的雙功能金雞納樹生物鹼衍生一級胺 124 為催化劑進行催化，溶劑為等比例混合之二甲基亞碸及 1,4-二氧陸圜，加入 20 mol%的 4-二甲氨基吡啶為添加劑，在反應濃度為 0.25 M 以及反應溫度為 50 o. C 的條件下，進行有機不對稱分子內 Michael 加成反應。嘗試改變使用不同的. (E)-5-硝基-6-芳香基己-5-烯-2-酮 117a-k 進行反應，希望也能有高產率、良好的非鏡像選擇性以及高鏡像選擇性的結果。. Entry. Ar. 1 2 3 4. Phenyl 4-Me-Phenyl 3-OMe-Phenyl 4-OMe-Phenyl. 5 6 7 8 9 10 11. Product. Time (d). Yield%. d.r.. ee%. 120a 120b 120c 120d. 4 3 3 3. 73 85 83 86. >95:5 >95:5 >95:5 >95:5. 85 80 90 80. 3-Br-Phenyl 4-Br-Phenyl 2-Cl-Phenyl 3-Cl-Phenyl 4-Cl-Phenyl. 120e 120f 120g 120h 120i. 4 4 4 4 4. 53 64 71 75 68. >95:5 >95:5 >95:5 >95:5 >95:5. 75 92 51 60 74. 2-OH-Phenyl. 120j. 4. 62. >95:5. 53. 120k. 4. 82. >95:5. 75. 表七、取代基效應. 32.

(47) 將所有取代基，於最佳化的條件下進行反應，皆可得到良好的非鏡像選擇性（表七），發現起始物芳香基上具有推電子取代基（electron-donating substituent），利於反應進行，反應時間較快，產率高（83-86%）（entry 2-4），而起始物芳香基上具有拉電子取代基（electron-withdrawing substituent），反應時間長，產率較低（53-75%）（entry 5-10）；苯環上分別在鄰位（ortho）、間位（meta）及對位（para），有拉電子取代基的三種起始物，相互比較，以對位取代之產物，鏡像選擇性表現最好，以鄰位取代的鏡像選擇性表現不理想（entry 7-9）；苯環上在鄰位及間位，有推電子取代基的二種起始物，進行反應，發現間位所得之產物鏡像超越值較高（entry 3-4）；將苯環取代改為雜環芳香族的 6-氯吡啶（6-chloropyridine）取代，反應時間沒有太大差異，可得到 82%的產率，>95:5 的非鏡像選擇性與 75% ee 的鏡像選擇性（entry 11）。. 2-2 產物結構分析檢視(E)-5-硝基-6-芳香基己-5-烯-2-酮 117f，進行分子內 Michael 加成反應產物 120f，其 1H-NMR（400 MHz，CDCl3）光譜圖（圖九），經由管柱層析分離純化， 7.49（d,J = 8.4 Hz, 2H），7.11（d,J = 8.4 Hz, 2H），為產物苯環結構的氫，共 4 個，六員環 2 個次甲基（methine group）的氫，H1：5.01（ddd，J = 10.4, 10.4, 4.0 Hz, 1H）；H2：3.67（ddd，J = 12.0, 10.4, 5.2 Hz, 1H），六員環上的甲基則是在 2.47-2.72 ppm，共六個，分裂形式為多重峰。多取代環己酮衍生物 120f 的 13C-NMR（100 MHz，CDCl3）及 DEPT 光譜圖（圖十），180 ppm 以上有ㄧ個碳的訊號，初步推測是產物結構上的羰基，145-120 ppm 之間的 4 個碳，剛好符合苯環架構，而 90-20 ppm 的訊號則為環己酮上的五個碳，對照 13C-NMR 與 DEPT 光譜圖得知，三個二級碳的化學位移分別為 45.3、 37.9 與 29.5 ppm，二個三級碳的化學位移分別為 87.8 與 46.3 ppm。 33.

(48) H1. H2. 圖九、分子內 Michael 加成反應產物 120f 之 1H-NMR 光譜圖. 13C-NMR. DEPT 90. DEPT 135. 圖十、分子內 Michael 加成反應產物 120f 之 13C-NMR 及 DEPT 光譜圖 34.

(49) 多取代環己酮衍生物 120f 的合成，建立了二個連續的對掌中心，有 4 種可能的異構物，而在 1H-NMR 光譜圖的分析中，發現只有一組主要的非鏡像異構物，表示產物在不對稱催化的反應中，有著相當高的非鏡像選擇性（>95:5）；進一步以高效能液相層析儀（HPLC）進行鑑定，可以更加精確的得到其非鏡像異構物的比例，以及高達 92% ee 的鏡像超越值（圖十ㄧ）。. Racemic HPLC Spectrum. 圖十ㄧ、多取代環己酮衍生物 120f 之 HPLC 光譜. 2012 年，Jørgensen 教授使用雙功能金雞納樹生物鹼催化劑 124，以及掌性胺基酸，催化硝基烯酮 128，進行分子內合環反應，得到產物 120f（式二十七），產物結構經由 1H-NMR（圖十二）、13C-NMR、HRMS 及 X-ray 單晶繞射結構. 31. 解析鑑定，為(3S,4R)-3-(4-溴苯基)-4–硝基環己酮。以 Jørgensen 教授的實驗結果為標準，使用 1H-NMR、13C-NMR 鑑定及相同掌性 HPLC 管柱分離（IB column），相互比照，得到相符產物之絕對立體結構。 35.

(50) 式二十七、Jørgensen 教授使用硝基烯酮 128，進行分子內合環反應. 圖十二、Jørgensen 教授利用硝基烯酮 128 合成 120f 之 1H-NMR 光譜圖. 36.

(51) 2-3 反應機構之探討以(E)-5-硝基-6-芳香基己-5-烯-2-酮 117 為起始物，在金雞納樹生物鹼雙關能基有機催化劑 124 的催化下，進行分子內不對稱 Michael 加成反應，其反應機構探討如下（式二十八）。雙關能基催化劑 124，ㄧ級胺活化酮基，形成烯胺，三級胺為鹼性試劑，經由共價催化形式，烯胺基由 Michael 受體前方的 Si-face 攻擊，進行 Michael 加成反應，得到預期之(3S,4R)-3-芳香基-4–硝基環己酮 120。. 式二十八、分子內不對稱 Michael 加成反應之反應機構探討. 37.

(52) 2-4 應用起始物(E)-5-硝基-6-（6-氯吡啶基）己-5-烯-2-酮 117k，進行分子內 Michael 加成反應產物 120k，產率 82%，鏡像選擇性 75% ee，利用其高選擇性，合成天然物(-)地棘蛙素 85 之單ㄧ鏡像異構物，在全合成反應中，可提供 6 步驟，有效的合成路徑，更符合經濟效應。多取代環己酮 120k，以甲醇為溶劑，冰浴下，加入 1.5 當量的硼氫化鈉，進行還原反應，得到多取代環己醇衍生物 129，高產率，非鏡像選擇性 80:20，環己醇衍生物 129，以二氯甲烷為溶劑，加入甲基磺醯氯以及非親核性鹼，製備甲基磺醯酯衍生物 130，再經過二步簡單的反應. 30. ，即可得到(-)-地棘蛙素 85（式. 二十九）。. 式二十九、(-)地棘蛙素 85 之全合成. 38.

(53) 2-5 結論成功將金雞納樹生物鹼雙關能基有機催化劑 124 應用於不對稱分子內 Michae 加成反應，各種不同取代的起始物 117a-k 進行反應，以等比例混合之二甲基亞碸及 1,4-二氧陸圜為溶劑，4-二甲氨基吡啶 54 為添加劑，反應濃度為 0.25 M，在反應溫度為 50 oC 的條件下，得到不錯的產率以及極高的非鏡像與鏡像選擇性（式三十）。反應中建立二個新掌性中心，產物為多取代環己酮衍生物 120a-k，並將產物 120k，應用於天然物(-)-地棘蛙素 85 之全合成上，期望能開發更有效合成路徑，製備天然物活性分子，相關合成條件最佳化目前仍正在本實驗室進行中。. 式三十、分子內不對稱 Michael 加成反應及應用. 39.

(54) 第三章實驗步驟及光譜數據. 3-1 分析儀器及基本實驗操作 1. 所有反應物和溶劑均為試藥級或分析級，純化方式依 Perrin, D. D.; Armarego, W. L. F.及 Perrin, D. R.所著 Purification of Laboratory Chemicals, 7th ed., Butterworth-Heinemann, 2013 的方法處理。四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、乙腈經過溶劑純化系統乾燥及純化(active alumina column)。 2. 分析用之薄層色層分析片(Thin Layer Chromatography，簡稱 TLC)：使用 Silica gel 60 F254 Merck 之玻璃 TLC 薄片，展開後以紫外燈(254 nm)檢視。 3. 管柱色層分析(Column Chromatography)：使用 Merck Silica gel F60，230-400 mesh ATSM 為填充物，用加壓快速層析(flash column chromatography)依 Still 的操作方法來分離。沖堤液(eluent)若是兩種溶劑系統，是以體積比值而配置，記錄方法為兩種溶液之體積比值。(J. Org. Chem. 1978, 43, 2923.) 4. 減壓式迴旋濃縮儀：使用 Büchi Rotavapor R-114 型旋轉濃縮器，連接空氣式或水流式幫浦。 5. 核磁共振光譜儀(NMR)：以 Bruker Avance 型(400 MHz)核磁共振光譜儀作為測定儀器，樣品之溶劑為氘化氯仿(CDCl3)。化學位移(δ, chemical shift)以 ppm 為單位，1H-NMR 光譜化學位移以四甲基矽烷(tetramethylsilane，簡稱 TMS) 為內標準，定義其化學位移為 0 ppm。分裂形式(splitting pattern)之定義如下： s，單重峰(singlet)；d，雙重峰(doublet)；t，三重峰(triplet)；q，四重峰(quartet)； m，多重峰(multiplet)。偶合常數(coupling constant)以 J 表示，單位為 Hz。光譜數據之記錄依序是：化學位移(分裂形式，偶合常數，氫數)。13C-NMR 光譜是以同型儀器操作，化學位移以氘化氯仿中間線為內標準，定義其化學位移為 77.0 ppm。 40.

(55) 6. 紅外線光譜儀(IR Spectroscopy)：使用 Perkin Elmer FTIR 型紅外線光譜儀為測定儀器。 7. 質譜(Mass Spectroscopy，簡稱 MS)：使用 Finnigan TSQ-700 型質譜儀作為測定儀器。係委託國科會台灣師範大學貴重儀器中心代為測定。高解析質譜 (High Resolution Mass Spectroscopy，簡稱 HRMS)：委託中研院儀器服務中心 (EI、ESI 和 FAB)代為測定。 8. X-ray 單晶繞射：使用 Nonius Kappa CCD Axia 四環單晶繞射儀、 Enraf-Nonius FR-590 四環單晶繞射儀(CAD4)作為測定儀器。由國科會台灣師範大學貴重儀器中心代為測定。 9. 高效能液相層析儀(HPLC)：使用 JASCO 880-PU 型高壓幫浦及 JASCO 870-UV 型紫外／可見光檢測器；管柱選用 Chiralpak AD-H、OD-H。 10. 旋光儀：使用 JASCO Co. DIP-1000 型 Digital polarimeter 自動旋光度計。 11. 熔點：使用 MEL-TEMP II 型做測定熔點儀器。. 41.

(56) 3-2 實驗步驟及光譜數據. 於除水除氧條件下，使用硝基烯烴 28a-j（1eq）與甲基乙烯基酮（MVK，4 eq）116，進行 Morita–Baylis–Hillman 反應，加入添加劑咪唑（imidazole，1eq）及氯化鋰（1 eq），以四氫呋喃為溶劑，反應 1 天，加入水中止反應，以蒸餾水與乙酸乙酯萃取，保留有機層，再以飽和食鹽水溶液萃取，收集有機層。使用無水硫酸鎂除水、過濾、減壓濃縮至乾，以管柱層析純化，乙酸乙酯: 正己烷= 1:4 為沖提液，得到黃色固體產物，為(E)-5-硝基-6-苯基己-5-烯-2-酮 117a-j，產率 10~30%。. 於 300 毫升圓底瓶中，加入氟化鉀 1.6 克及氧化鋁 2.4 克，乾粉狀態，攪拌十分鐘，添加溶劑四氫呋喃 50 毫升，加入硝基甲烷 35（10 毫升，4.64 毫莫耳）及甲基乙烯基酮 116（1.7 毫升，0.52 毫莫耳），反應 2 小時，過濾，收集有機層，減壓濃縮至乾，真空系統抽 2 小時以上，得到淡黃色液體，粗產物 131，產率 51~70%。 42.

(57) 於 100 毫升圓底瓶中，加入異丙醇及四氫呋喃混合溶液 20 毫升（體積比， 1:1），及氟化鉀（62 毫克，1.07 毫莫耳），接著加入化和物 86（500 毫克，3.57 毫莫耳）及 131（0.7 毫升，5.38 毫莫耳），反應 1 天，加入水中止反應，以蒸餾水與乙酸乙酯萃取，保留有機層，再以飽和食鹽水溶液萃取，收集有機層。使用無水硫酸鈉除水、過濾、減壓濃縮至乾，得到黃色液體粗產物。將粗產物放置於 100 毫升圓底瓶中，以二氯甲烷稀釋，加入 4-二甲氨基吡啶（870 毫克，14.28 毫莫耳），逐滴加入乙酸酐（0.9 毫升，4.67 毫莫耳），反應 1 天，加入飽和碳酸氫納水溶液中止反應，以蒸餾水與二氯甲烷萃取，保留有機層，再以飽和食鹽水溶液萃取，收集有機層。使用無水硫酸鈉除水、過濾、減壓濃縮至乾，以管柱層析純化，乙酸乙酯: 正己烷= 1:4 為沖提液，得到黃色固體產物 120k。. 於 7 毫升反應瓶中，催化劑 124（6.5 毫克，0.2 毫莫耳），起始物 117（1 毫莫耳），加入混合溶劑 0.4 毫升（體積比，1:1），及 4-二甲氨基吡啶（0.2 毫莫耳），在水浴加熱條件下，反應 4 天，以管柱層析純化，乙酸乙酯: 正己烷= 1:4～1:6 為沖提液，得到產物 120。. 43.

(58) 4-nitro-3-phenylcyclohexanone （120a）反應時間：4 天；產率：73%，鏡像超越值：85% ee [α]25.5 D = -41.9（c = 1.0 in CH2Cl2）; colorless oil; Rf = 0.15 （2:1 Hex/EtOAc）; 1H NMR（400 MHz, CDCl3）: δ 7.37-7.28 （m, 3H）, 7.24-7.22（m, 2H）, 5.07（ddd, J =10.6, 10.6, 3.6 Hz, 1H）, 3.71 （ddd, J = 10.6, 10.6, 6.0 Hz, 1H）, 2.75-2.49（m, 6H）;13C NMR （100 MHz, CDCl3）: δ 205.5, 138.2, 129.3, 128.3, 127.0, 88.0, 46.8, 45.5, 37.9, 29.5 ppm; FTIR (ν/cm-1): 2958, 2923, 2852, 1719, 1546, 1454, 1373; HRMS（ESI）m/z calcd. for C12H12NO3 [M-H]- 218.0816, found 218.0817; HPLC conditions: AD-H column, n-hexane/2-propanol = 90/10, flow rate = 1.0 mL/min, λ = 220 nm, retention time: tR (minor) = 21.0 min, tR (major) = 25.3 min.. 44.

(59) 4-nitro-3-(4-methylphenyl)cyclohexanone （120b）反應時間：3 天；產率：85%，鏡像超越值：80% ee [α]25.5 （c = 0.4 in CH2Cl2）; colorless oil; Rf = 0.15（2:1 D = -51.9 Hex/EtOAc）; 1H NMR（400 MHz, CDCl3）: δ 7.15（d, J = 8.0 Hz, 2H）, 7.10（d, J = 8.0 Hz, 2H）, 5.03（ddd, J =10.8, 10.8, 4.0 Hz, 1H）, 3.67（ddd, J = 10.8, 10.8, 6.4 Hz, 1H）, 2.71-2.47 （m, 6H）, 2.32（s, 3H）; 13C NMR（100 MHz, CDCl3）: δ 205.7, 138.1, 135.2, 130.0, 126.8, 88.2, 46.5, 45.6, 38.0, 29.5, 21.0 ppm; FTIR (ν/cm-1): 3024, 2914, 2848, 2356, 2329, 1717, 1550, 1517, 1458, 1419, 1375, 1340, 1287; HRMS（ESI）m/z calcd. for C13H14NO3 [M-H]- 232.0974, found 232.0973; HPLC conditions: AD-H column, n-hexane/2-propanol = 95/5, flow rate = 0.5 mL/min, λ = 220 nm, retention time: tR (minor) = 56.0 min, tR (major) = 56.5 min.. 45.

(60) 4-nitro-3-(3-methoxyphenyl)cyclohexanone （120c）反應時間：3 天；產率：83%，鏡像超越值：90% ee [α]25.5 D = +636.0（c = 0.2 in CH2Cl2）; colorless oil; Rf = 0.15 （2:1 Hex/EtOAc）; 1H NMR（400 MHz, CDCl3）: δ 7.28-7.25（m, 1H）, 6.84-6.80（m, 2H）, 6.75-6.74（m, 1H）, 5.05（ddd, J =10.4, 10.4, 4.0 Hz, 1H）, 2.80（s, 3H）, 3.82 （ddd, J = 12.0, 10.4, 5.6 Hz, 1H）, 2.72-2.44（m, 6H）; 13C NMR（100 MHz, CDCl3）: δ 205.5, 160.1, 139.7, 130.3, 119.0, 113.3, 113.2, 87.9, 55.3, 46.8, 45.3, 37.9, 29.5 ppm; FTIR (ν/cm-1): 2958, 2918, 2852, 1910, 1717, 1598, 1581, 1552, 1456, 1432, 1263; HRMS（APCI）m/z calcd. for C13H16NO4 [M+H]+ 250.1079, found 250.1072; HPLC conditions: OJ-H column, n-hexane/2-propanol = 90/10, flow rate = 1.0 mL/min, λ = 220 nm, retention time: tR (minor) = 94.7 min, tR (major) = 74.8 min.. 46.

(61) 4-nitro-3-(4-methoxyphenyl)cyclohexanone （120d）反應時間：3 天；產率：86%，鏡像超越值：80% ee [α]25.5 D = -47.4（c = 0.4 in CH2Cl2）; colorless oil; Rf = 0.15 （2:1 Hex/EtOAc）; 1H NMR（400 MHz, CDCl3）: δ 7.13 （d, J = 8.8 Hz, 2H）, 6.88（d, J = 8.8 Hz, 2H）, 4.99（ddd, J =10.4, 10.4, 4.0 Hz, 1H）, 3.79（s, 3H）, 3.64（ddd, J = 10.4, 10.4, 6.0 Hz, 1H）, 2.70-2.49（m, 6H）; 13C NMR（100 MHz, CDCl3）: δ 205.7,159.4, 130.1, 128.4, 114.6, 88.4, 55.3, 46.2, 45.7, 38.0, 29.4 ppm; FTIR (ν/cm-1): 2923, 2852, 2356, 1712, 1609, 1548, 1370, 1250, 1180, 1029; HRMS（APCI）m/z calcd. for C13H16NO4 [M+H]+ 250.1079, found 250.1078; HPLC conditions: AD-H column, n-hexane/2-propanol = 95/5, flow rate = 0.7 mL/min, λ = 220 nm, retention time: tR (minor) = 78.0 min, tR (major) = 84.3 min.. 47.

(62) 4-nitro-3-(3-bromophenyl)cyclohexanone （120e）反應時間：4 天；產率：53%，鏡像超越值：75% ee [α]25.5 D = -53.4（c = 0.2 in CH2Cl2）; colorless oil; Rf = 0.15 （2:1 Hex/EtOAc）; 1H NMR（400 MHz, CDCl3）: δ 7.45-7.38 （m, 2H）, 7.25-7.15（m, 2H）, 5.04（ddd, J =10.4, 10.4, 4.0 Hz, 1H）, 3.67（ddd, J = 12.4, 10.4, 5.2 Hz, 1H）, 2.71-2.44 （m, 6H）; 13C NMR（100 MHz, CDCl3）: δ 204.8, 140.4, 131.5, 130.8, 130.1, 125.8, 123.2, 87.7, 46.4, 45.3, 37.9, 29.6 ppm; FTI (ν/cm-1): 2927, 2848, 2360, 1717, 1592, 1548, 1434, 1370, 1289, 1075; HRMS（ESI）m/z calcd. for C12H11NO3Br [M-H]295.9922, found 295.9917; HPLC conditions: AD-H column, n-hexane/2-propanol = 95/5, flow rate = 0.7 mL/min, λ = 220 nm, retention time: tR (minor) = 51.2 min, tR (major) = 44.1 min.. 48.

(63) 4-nitro-3-(4-bromophenyl)cyclohexanone （120f）反應時間：4 天；產率：64%，鏡像超越值：85% ee [α]25.5 D = -37.7（c = 0.4 in CH2Cl2）; colorless oil; Rf = 0.15 （2:1 Hex/EtOAc）; 1H NMR（400 MHz, CDCl3）: δ 7.49 （d, J = 8.4 Hz, 2H）,7.11（d, J = 8.4 Hz, 2H）, 5.01（ddd, J =10.4, 10.4, 4.0 Hz, 1H）, 3.67（ddd, J = 12.0, 10.4, 5.2 Hz, 1H）, 2.72-2.51（m, 6H）; 13C NMR（100 MHz, CDCl3）: δ 204.9, 137.1, 132.4, 128.7, 122.3, 87.8, 46.3, 45.3, 37.9, 29.5 ppm; FTI (ν/cm-1): 2958, 2923, 2852, 1717, 1550, 1489, 1373, 1075, 1009; HRMS（ESI）m/z calcd. for C12H11NO3Br [M-H]- 295.9922, found 295.9915; HPLC conditions: IB column, n-hexane/2-propanol = 90/10, flow rate = 1.0 mL/min, λ = 220 nm, retention time: tR (minor) = 23.7 min, tR (major) = 30.6 min.. 49.

(64) 4-nitro-3-(2-chlorophenyl)cyclohexanone （120g）反應時間：4 天；產率：71%，鏡像超越值：51% ee [α]25.5 D = -33.8（c = 0.5 in CH2Cl2）; colorless oil; Rf = 0.15 （2:1 Hex/EtOAc）; 1H NMR（400 MHz, CDCl3）: δ 7.41-7.39（m, 1H）,7.29-7.28（m, 2H）, 7.25-7.22（m, 2H）, 5.28-5.26（m, 1H）, 4.34-4.33（m, 1H）, 2.84-2.51（m, 6H）; 13C NMR（100 MHz, CDCl3）: δ 205.4, 135.8,133.6, 130.7, 129.3, 127.4, 85.1, 43.8, 43.1, 37.7, 28.9 ppm; FTI. (ν/cm-1): 2962, 2918, 1721, 1550, 1478, 1370, 1349, 1289, 1243, 1197, 1086;. HRMS（ESI）m/z calcd. for C12H11NO3Cl [M-H]- 252.0427, found 252.0420; HPLC conditions: OJ-H column, n-hexane/2-propanol = 90/10, flow rate = 1.0 mL/min, λ = 220 nm, retention time: tR (minor) = 51.4 min, tR (major) = 91.2 min.. 50.

(65) 4-nitro-3-(3-chlorophenyl)cyclohexanone （120h）反應時間：4 天；產率：75%，鏡像超越值：60% ee [α]25.5 D = -16.9（c = 0.4 in CH2Cl2）; colorless oil; Rf = 0.15 （2:1 Hex/EtOAc）; 1H NMR（400 MHz, CDCl3）: δ 7.29-7.28 （m, 2H）,7.10-7.12（m, 2H）, 5.04（ddd, J = 10.4, 10.4, 4.0 Hz, 1H）, 3.68（ddd, J = 12.4, 10.4, 5.2 Hz, 1H）, 2.73-2.44 （m, 6H）; 13C NMR（100 MHz, CDCl3）: δ 204.8, 140.1, 135.1, 130.5, 128.6, 127.2, 125.3, 87.7, 46.4, 45.3, 37.9, 29.6 ppm; FTI (ν/cm-1): 2958, 2918, 2852, 2356, 2923, 1717, 1550, 1261, 1086, 792; HRMS（ESI）m/z calcd. for C12H11NO3Cl [M-H]252.0427, found 252.0422; HPLC conditions: AD-H column, n-hexane/2-propanol = 90/10, flow rate = 1.0 mL/min, λ = 220 nm, retention time: tR (minor) = 24.8 min, tR (major) =30.6 min.. 51.

(66) 4-nitro-3-(4-chlorophenyl)cyclohexanone （120i）反應時間：4 天；產率：68%，鏡像超越值：93% ee [α]25.5 = -16.9 (c = 0.2 in CH2Cl2); colorless oil; Rf = 0.15 D (2:1 Hex/EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.01 (ddd, J = 10.4, 10.4, 4.0 Hz, 2H), 3.68 (ddd, J = 12.4, 10.4, 5.6 Hz, 1H), 2.73-2.51 (m, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 204.9, 136.6, 124.3, 129.5, 128.3, 87.9, 46.3, 45.4, 37.9, 29.5 ppm; FTI (ν/cm-1): 2958, 2914, 2852, 2351, 2325, 1719, 1587, 1550, 1463, 1373, 1342, 1103; HRMS（ESI）m/z calcd. for C12H11NO3Cl [M-H]252.0427, found 252.0428; HPLC conditions: OJ-H column, n-hexane/2-propanol = 90/10, flow rate = 1.0 mL/min, λ = 220 nm, retention time: tR (minor) = 41.4 min, tR (major) =62.8 min.. 52.

(67) 4-nitro-3-(2-hydroxyphenyl)cyclohexanone （120j）反應時間：4 天；產率：62%，鏡像超越值：53% ee [α]25.5 = +10.9 (c = 0.4 in CH2Cl2); colorless oil; Rf = 0.15 (2:1 D Hex/EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.23-7.19 (m, 1H), 6.87-6.80 (m, 3H), 4.70-4.65 (m, 1H), 3.91-3.90 (m, 1H), 2.93 (s, 1H), 2.29-1.92 (m, 1H);. 13. C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 155.3,. 129.7, 128.8, 120.7, 118.2, 115.6, 96.9, 85.8, 39.0, 36.9, 35.0, 21.8 ppm; FTIR (ν/cm-1): 2958, 2927, 2848, 2334, 2356, 1706, 1583, 1544, 1482, 1458, 1337; HRMS （ESI）m/z calcd. for C12H12NO4 [M-H]- 234.0766, found 234.0758; HPLC conditions: OJ-H column, n-hexane/2-propanol = 90/10, flow rate = 1.0 mL/min, λ = 220 nm, retention time: tR (minor) = 35.9 min, tR (major) = 42.9 min.. 53.

(68) 3-(6-chloropyridin-3-yl)-3-nitrocyclohexanone （120k）反應時間：4 天；產率：82%，鏡像超越值：75% ee [α]25.5 = -31.9 (c = 0.2 in CH2Cl2); colorless oil; Rf = 0.15 D (2:1 Hex/EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.03 (ddd, J = 10.8, 10.8, 4.0 Hz, 1H), 3.72 (ddd, J = 11.2, 10.8, 4.0 Hz, 1H), 2.74-2.47 (m, 6H);. 13. C NMR (100 MHz, CDCl3): δ203.9,. 151.7, 148.6, 137.2, 132.6, 124.8, 87.4, 45.0, 43.9, 37.9, 29.6 ppm; FTI. (ν/cm-1):. 2918, 2848, 2360, 1719, 15887, 1550, 1463, 1375, 1344, 1105; HRMS（ESI）m/z calcd. for C11H12N2O3Cl [M+H]+ 255.0536, found 255.0528; HPLC conditions: AD-H column, n-hexane/2-propanol = 90/10, flow rate = 1.0 mL/min, λ = 220 nm, retention time: tR (minor) = 53.7 min, tR (major) = 87.8 min.. 54.

(69) 3-(6-chloropyridin-3-yl)-3-nitrocyclohexanol （129）反應時間：2 小時；產率：95%，dr = 80:20 colorless solid; m.p. 148 oC. Rf = 0.10 (1:1 Hex/EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.60 (td, J = 11.2, 4.0 Hz, 1H), 3.91 (td, J = 10.8, 4.0 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 13.2, 4.0 Hz, 1H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.27-2.05(m, 2H), 1.70-1.50 (m, 2H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ1511.0, 1486, 137.3, 133.9, 124.6, 89.2, 68.4, 43.0, 40.7, 32.9, 29.8 ppm; HRMS（ESI）m/z calcd. for C11H12N2O3Cl [M-H]- 255.0536, found 255.0529.. 3-(6-chloropyridin-3-yl)-3-nitrocyclohexyl Methanesulfonate （130）反應時間：2 小時；產率：75% colorless solid; m.p. 119 oC. Rf = 0.30 (1:1 Hex/EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 4.0, 2.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.62 (td, J = 11.6, 4.0 Hz, 1H), 3.35 (td, J = 13.6, 4.0 Hz, 1H), 3.05(s, 1H), 2.56-2.44 (m, 3H), 2.21-1.81(m, 3H);. 13. C NMR (100 MHz, CDCl3):. δ151.5, 148.6, 137.3, 132.8, 124.7, 88.1, 76.2, 42.8, 38.8, 37.9, 30.5, 29.7 ppm; HRMS（ESI）m/z calcd. for C11H14N2O5SCl [M-H]- 333.0312, found 333.0315.. 55.

(70) 第四章參考文獻 1.. Takeuchi, Y.; Shiragami, T.; Kimura, K.; Suzuki,E.; Shibata, N. Org. Lett., 1999, 1, 1571.. 2.. Gnas, Y.; Glorius, F. Synthesis, 2006, 1899.. 3.. Alemán, J.; Cabrera, S. Chem. Soc. Rev. 2013, 42, 774.. 4.. List, B.; Lerner, R. A.; Barbas, C. F. Ⅲ. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395.. 5.. Ahrendt, K. A.; Borths, C. J.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4243.. 6.. Mase, N.; Thayumanavan, R.; Tanaka, F.; Barbas, C. F., III. Org. Lett. 2004, 6, 2527.. 7.. Clemente, F. R.; Houk, K. N. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 11294.. 8.. Bahmanyar, S.; Houk, K. N. Org. Lett. 2003, 5, 1249.. 9.. Riant, O.; Kagan, H. B. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 7403.. 10. Wang, H. F.; Zheng, C. W.; Yang, Y. Q.; Chai, Z.; Zhao, G. Tetrahedron: Asymmetry, 2008, 19, 2608. 11. Okino, T.; Hoashi, Y.; Takemoto, Y. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 12672. 12. Michael, A. J. Prakt. Chem. 1887, 35, 349. 13. Jørgensen, K.; A.Prieto, A.; Halland, N. Org. Lett. 2005, 7, 3897. 14. Lu, Y.; Liu, C. Org. Lett. 2010, 12, 2278. 15. List, B.; Fonseca, M. T. H. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 3958. 16. Matsubara, S.; Miyaji, R.; Asano, K.; Org. Lett. 2013, 15, 3658. 17. Ye, J.; Wu, w.; Li, X.; Huang, H.; Yuan, X.; Lu, J.; Zhu, K. Angew. Chem. 2013, 125,1787. 18. Rafi ska, K.; Rafi ski, Z.; Kozakiewicz, A. ACS Catal. 2014, 4,1404. 56.

(71) 19. Edmonds, D. J.; Bulger, P. G.; Nicolaou, K. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 7134. 20. Diels, O.; Alder, K.; Liebigs, J. Ann. Chem. 1928, 460, 98 21. Jia, Z. J.; Zhou, Q.; Zhou, Q. Q.; Chen, P. Q.; Chen, Y. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 8638. 22. Zhao, J, C. G.; Dai, Q.; Huang, H. J. Org. Chem. 2013, 78, 4153. 23. Nodes, W. J.; Nutt, D. R.; Chippindale , A. M.; Cobb, A. J. A. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 16016. 24. Corey, E. J.; Loh,T-P.; Achyutharao, S.; Daley, D. C.; Sarshar, S. J. Org. Chem. 1993, 58 , 5600. 25. Trudell, M. L.; Zang, C. J. Org. Chem. 1996, 61, 7189. 26. Traynor, J. R. Br. J. Anaesth. 1998, 81, 69. 27. Loh,T. P.; Lee, C. K.; Org. Lett. 2005, 7, 2965. 28. Namboothiri, I. N. N.; Shanbhag, P.; Nareddy, P. R.; Dadwal, M.; Mobin, S. M. Org. Biomol. Chem. 2010, 8, 4867. 29. Chen, K.; Roy, S.; Amireddy, M. Tetrahedron. 2013, 69, 8751. 30. Reddy, C. R.; Reddy, M. D.; Haribabu, K. Eur. J. Org. Chem. 2012, 32, 6414. 31. Jørgensen, K. A.; Jensen, K. L.; Weise, C. F.; Dickmeiss, G.; Morana, F.; Davis, R. L. Chem. Eur. J. 2012, 18, 11913.. 57.

(72) 58.

(73) 附錄ㄧ 1. H 及. 13. C-NMR 光譜圖. 59.

(74) 60.

(75) 61.

(76) 62.

(77) 63.

(78) 64.

(79) 65.

(80) 66.

(81) 67.

(82) 68.

(83) 69.

(84) 70.

(85) 71.

(86) 72.

(87) 73.

(88) 74.

(89) 75.

(90) 76.

(91) 77.

(92) 78.

(93) 79.

(94) 80.

(95) 81.

(96) 82.

(97) 83.

(98) 84.

(99) 85.

(100)