2-1 不對稱偶聯反應（asymmetric coupling reaction）
2010 年，Barbas 教授在 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 期刊上發表不對稱有機自 組反應（organocatalytic asymmetric assembly reaction），利用叔丁基二甲基矽氧烷 基 乙 醛 （ ((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)acetaldehyde ） 110 、 硝 基 苯 乙 烯
（trans--nitrostyrene） 111，在催化劑 46 的存在下，以二氯甲烷（dichloromethane）
作為反應溶劑，先進行 Michael 加成反應，生成產物分子 112，隨即添加乙醛酸 乙酯（ethyl glyoxylate）113，作為反應起始物，並以三乙基胺（triethylamine，
NEt3）或 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯 （1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene，
DBU）為鹼試劑，進行第二步驟的 Henry/分子內縮醛化反應，可分別形成塔羅 糖（talose）與甘露糖（mannose）衍生之半縮醛分子 114 與 115，伴隨優異產率 和幾近單一構型的光學純度表現（式二十四）48。
得到多取代四氫吡喃化合物（multiple substituted tetrahydropyrans）119，有著不
錯的產率和鏡像選擇性；Hayashi 教授也進行了產物異構化的探討，經由不同反 應條件的篩選，在同樣的有機催化劑 46 存在下，加入對硝基酚作為添加劑，1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯為反應鹼試劑，進行不對稱 Michael 加成/Henry/縮 醛化/異構化反應，驅使原來產物形成較安定的熱力學結構分子 120，亦可得到 優異的結果（式二十五）49。
式二十五、有機不對稱連鎖偶聯反應 2-2 外消旋硝基丙烯醇的製備
2006 年，Namboothiri 教授使用了乙醛酸乙酯 113 和不同類型之芳香環取代 硝基乙烯 121，以 40 - 100 mol%之 4-二甲胺基吡啶（4-dimethylaminopyridine）
為鹼試劑，乙腈（acetonitrile）或氯仿（chloroform）作為溶劑，在 100 mol%咪 唑（imidazole）的鹼性條件下反應，得到 Morita-Baylis-Hillman 反應產物 122，
產率 31-99%50。爾後，本實驗室也嘗試改進反應條件，發展出使用 20 mol%有機 硫脲催化劑 123 和 100 mol%的咪唑，以水作為反應溶劑，在共催化條件下，進 行催化反應，可得到產率 56-92%之硝基丙烯基醇（nitro allylic alcohol）122（式
二十六）51，此硝基丙烯基醇為一具多官能基分子，可當作連鎖反應之起始物，
故嘗試探討其在有機催化反應上的應用。
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式二十六、利用 113 和 121 合成 Morita-Baylis-Hillman 產物 122 2-3 連鎖不對稱有機催化動力學分割反應
參照 Hayashi 教授發展的連鎖合成概念，透過三分子化合物，在有機催化劑 的存在下，進行連鎖不對稱合成反應，而 Namboothiri 教授使用三級胺基，進行 Morita-Baylis-Hillman 反應，獲得硝基烯分子加成至醛類化合物外消旋二級醇；
至此，嘗試結合有機連鎖反應與動力學分割的概念，以丙醛 123 及外消旋之硝 基苯基丙烯醇 124 作為起始物，在有機催化劑的存在下，進行催化連鎖反應，
期望建立數個掌性中心，獲得優異產率與高鏡像選擇性的產物，並回收高光學純 度的起始物（式二十七）。
式二十七、連鎖不對稱有機催化動力學分割反應之合成策略
2-3-1 有機催化劑的篩選 升至 96-98%（entries 2 and 3），顯示催化劑上龐大的官能基，可提供立障效應，
提升產物的立體選擇性，是光學純度提升的原因，然而，在有機催化劑為(S)-雙
a The reactions were carried out without acid additive.
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苯基脯胺醇 43 時，回收起始物(S)- 124 的鏡像選擇性並不佳，只有 26% ee，但 在以分子 46 為反應催化劑，鏡像選擇性顯著地提高至 66% ee。推測原因可能是 催化劑上具氫鍵作用力的官能基（催化劑 14 上的羧酸或分子 43 上的羥基），影 響回收起始物的光學純度表現，在催化劑 46 上，具有化學惰性的矽氧保護基，
可避免氫鍵效應，影響回收起始物的鏡像選擇性。以 46 為催化劑，嘗試不添加 苯甲酸進行反應（entry 4），雖然回收起始物的選擇性略升至 76% ee，但產物的 鏡像超越值卻降至 95%，反應時間也明顯增加，顯示反應過程中，添加劑有助提
升掌性中間體的生成速率，加速催化反應，提高反應活性；此外，也使用由L
-脯胺酸衍生之 1,2,3-三唑類（1,2,3-triazole）有機催化劑 126 及 MacMillan 教授發 展之 2-咪唑啉酮衍生之手性有機催化劑 127，進行連鎖反應之探討（entries 5 and 6）。從數據顯示，無論是產物或回收起始物的鏡像選擇性，皆劣於有機催化劑 46 的表現（entries 3 and 4），在催化劑為 127 時，回收起始物的選擇性更僅 11% ee，
甚至無法獲得純化後的掌性產物 125a，故固定手性催化劑 46，繼續探討最佳化 反應條件。
2-3-2 反應溶劑的篩選
product 125a recovery (S)-124 yield 反應溶劑為二甲苯（xylenes），反應時間增加，選擇性略為降至 54% ee（entry 2），
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利用乙酸乙酯（ethyl acetate，EtOAc）、四氫呋喃（tetrahydrofuran，THF）進行 反應，不僅起始物的轉換率（conversion）極低，回收起始物的結果也不甚理想
（entries 3 and 4）；在高極性非質子性溶劑作為反應環境中，以乙腈（acetonitrile）、 二甲基醯胺為反應溶劑，選擇性亦無出色表現，鏡像超越值僅 54%與 11%（entries
表三、添加劑效應 acid）進行反應探討（entries 1 and 2），當添加劑為醋酸時，回收起始物的選擇性 表現較差，僅 57% ee，在使用丙酸時，反應時間增加，其餘結果皆無顯著變化。
試著使用氫酸性較弱的 4-硝基苯酚（4-nitro phenol）進行反應，回收起始物鏡像 選擇性只有 52% ee（entry 3）；另外，也嘗試不同取代基的苯甲酸進行催化反應，
透過拉電子基效應，提升氫酸性，藉此影響催化反應，故使用 2-溴、2-氟和 4-硝基苯甲酸（2-bromo, 2-fluoro, 4-nitro benzoic acid），回收起始物的鏡像選擇性 無明顯提升（61%-81% ee），又以 2-氟苯甲酸為反應條件時，有較好的鏡像超越 值（81% ee）（entries 4 - 7）。因此，在反應速度與合成效率的考量下，選定苯甲 酸作為反應添加劑，繼續進行反應優化的篩選。
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75%；然而，降低劑量至 5 mol %，鏡像超越值更低至 48% ee。至此，將反應溫 度固定 0 oC，降低反應濃度為 0.5 M，進行反應（entries 6 and 7），當催化劑和添 加劑的劑量為 10 mol%，可獲得高達 92% ee 的回收掌性丙烯醇分子(S)-124 （entry 6），但在 20 mol%的催化劑/添加劑的存在下，卻無法得到更好的結果，鏡像選 擇性只有 85%（entry 7）；故選用選用濃度為 0.5 M，溫度控制於 0 oC，在催化劑 /添加劑為 10 mol%的存在下，作為最佳化的反應條件控制，嘗試不同的醛類分 子 128a-b，及各式取代基之硝基丙烯醇 129a-m，探究反應之廣用性。
2-3-5 不同取代基之探討
探討優化條件後，以 10 mol%的苯甲酸為添加酸試劑，溶劑條件為 1, 2-二氯 乙烷，以反應濃度為 0.5 M 以及反應溫度為 0 oC 的條件，在 10 mol%的,-L-雙 苯基脯胺醇三甲基矽醚催化劑 46 存在下，進行連鎖有機不對稱與動力學分割反 應。嘗試置換不同的醛類化合物 128a-b，與各種外消旋之硝基丙烯醇 129a-m 進 行催化反應，期望能延續良好結果表現，獲得高產率、優異鏡像選擇性的產物，
與高光學純度之回收起始物（表五）。
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3 - 5）；然而，利用不同推電子基的起始物，在對位取代的甲基、甲氧基，或是 間位甲氧基的例子，亦可獲得不錯的結果（entries 7 - 9）；也試著不同芳香取代 之起始物或是共振系統的苯乙烯基（styryl）進行反應，除了苯乙烯基取代的鏡 像選擇性降至 70% ee，其餘手性回收起始物皆相當優異，鏡像超越值最高達 97%
（entries 10 - 13）。此外，也使用不同的醛類分子 128b，作為反應親核性試劑進 行反應，可得到 94% ee 的產物分子，回收起始物也可達 91% ee（entry 14）。
2-3-6 多取代四氫吡喃衍生物之產物結構分析
檢視醛類分子 128a 與硝基芳香基丙烯醇 129d 進行反應，在催化劑 46 的作 用下，未經管柱層析分離純化下，透過粗產物之 1H-NMR（400MHz，CDCl3） 光譜圖分析，可發現含兩種變旋異構物（anomers）的產物 125e（圖二十八），借 助產物 125e 上甲基氫訊號，顯示非鏡像異構物比例為 4.7:1，推測非鏡像選擇性 比例為半縮醛化作用後，與分子間的比例平衡（圖二十九），分子為(6R)-主 產物（major anomer）-125e，分子則為(6S)-次產物（minor anomer）-125e。
圖二十八、多取代四氫吡喃衍生物 125e 之粗產物1H-NMR 分析
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圖二十九、分子半縮醛化平衡
由圖二十九顯示，半縮醛化為一平衡反應，產物分子 130 內的 2-羥基與 6-醛基具相當高的反應活性，可反覆縮醛化，進行合環或開環反應，產生兩種構型 的非鏡像異構物-125e 和-125e，且無法藉由管柱層析方式將異構物分離，為了 獲得單一構型之產物，決定將半縮醛氧化為環內酯；使用化合物 125e，在氯鉻 酸吡啶鹽（Pyridinium chlorochromate，PCC）作為氧化試劑下，進行半縮醛之氧 化反應，可得產物 131（式二十八），其結構由 IR、1H-NMR、13C-NMR 分析，
及 X-ray 單晶繞射結構鑑定解析確認之（Crystal data for compound 131 at 200 (2) K：C15H16BrNO6，M 386.20，Monoclinic，P 21，208 parameters，R = 0.0521，
Rw = 0.1123，flack parameter = 0.012 (13) for all data），此晶體不僅確定多取代四 氫吡喃產物的結構，亦間接推測此連鎖不對稱有機催化動力學分割反應所建立之 立體化學中心，由環內酯化合物 131 粗產物之1H-NMR 譜圖分析，如圖三十所 示，可觀察分子 131 經氧化反應後，幾乎僅剩單一異構物，驗證多取代四氫吡喃 分子進行半縮醛化的平衡現象。
式二十八、半縮醛之氧化反應與分子 131 之 X-ray ORTEP 圖
圖三十、環內酯 131 之粗產物1H-NMR 光譜圖 2-3-7 反應機構之探討
關於此 Michael 加成/半縮醛化反應，推測反應機構如圖三十一。醛類 128 於掌性催化劑 46 的存在下，苯甲酸作為酸性添加劑，經脫水反應，生成亞胺離 子中間體 132，接著，釋放苯甲酸，形成烯胺形式 133 之親核性試劑，利用 HOMO 活化方式，提升中間體反應性，和硝基丙烯醇 129 作用，進行親核性共軛加成反 應，可得到 Michael 加成產物 134，再經由分子內半縮醛化反應，可得多取代四 氫吡喃化合物 125，與具有光學純度的回收起始物(S)-129；其中，(S)-129d 也由 X-ray 單晶繞射結構鑑定解析之（圖三十二）（Crystal data for compound (S)-129d at 200 (2) K：C12H12BrNO5，M 330.14，Monoclinic，P 21，172 parameters，R = 0.0222，
Rw = 0.0435，flack parameter = 0.009 (6) for all data）。連鎖反應過程中，透過兩次 鍵的生成，建立五個連續手性中心的產物 125。
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圖三十一、連鎖有機催化動力學反應之反應機構推測
圖三十二、(S)-129d 之 X-ray ORTEP 圖
由推測的反應機構可知，在連鎖不對稱有機催化動力學分割反應中，需要酸 試劑苯甲酸的參與，例如：掌性催化劑 46 與醛類 128 結合，借助苯甲酸，進行 脫水反應，形成亞胺離子中間體 132，接著，亞胺離子中間體 132 利用苯甲酸根
（benzoate）去質子化後，釋放苯甲酸，得到具活性的 HOMO 活化中間體 133 等；酸試劑的參與，加快了這些步驟的進行，使整體連鎖反應時間大幅減少，同 時，亦符合實驗觀察到的現象（表一，entries 3 and 4）。
產物結構之立體化學，可經由反應過程推測，如圖三十三：當烯胺中間體
產物結構之立體化學，可經由反應過程推測，如圖三十三：當烯胺中間體