1806 年，瑞典化學家 Jöns Jakob Berzelius 首先提出了有機化學（organic chemistry）的名詞，用以區別無機化學（inorganic chemistry），Jöns Jakob Berzelius 認為含碳化合物（有機物），僅能仰賴具生命力的生物體才能製造，故有機化學 也被定義為生命力學說的化學，近似於生物化學。1828 年，德國化學家 Friedrich Wöhler 在實驗室利用硫酸銨 （ammonium sulfate） 1 與氰酸鉀 （potassium cyanate）
2 進行加熱反應，合成尿素（urea）3 分子（式一）2。
自然界中生物體的組成分子為結構迥異的有機分子，多數有機分子為對掌分
3 auxiliaries）、對掌試劑（chiral reagents）與對掌螯合劑（chiral chelating agents）
或對掌催化劑（chiral catalysts）。對掌輔助劑係以添加等當量手性分子於起始物
安全性高，反應操作時僅須催化劑量（<30 mol%）等等。近年，各式有機不對 化氫（hydrogen cyanide）與苯甲醛（benzaldehyde），進行手性 Strecker 反應，雖 然產物鏡像選擇性並不佳（<10% ee），但此反應，提供化學家新的催化概念，也 為有機催化劑奠定發展礎石。
圖二、使用生物鹼進行不對稱催化 Strecker 反應
二十一世紀前，經由酵素（enzymes）或過渡金屬錯合物（chiral transition metal complexes）催化不對稱反應，在催化過程能提供良好立體化學控制性，有其重 要地位；1973 與 1975 年 Wiechert 教授與 Danishefsky 教授，分別地合成出外消 旋（racemic）的八氫萘二酮 （octahydronaphtalenedione，the Wieland-Miescher ketone，WMK）7、四氫茚滿二酮（tetrahydroindanedione）8，應用在不對稱類
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固醇藥物全合成的製備，例如被稱作靈丹妙藥的可體松（cortisone）9，亦或是 人體的女性荷爾蒙-黃體素 （progesterone） 10 與其衍生物炔諾酮 （norethindrone）
11（圖三）6。
圖三、相關固醇類藥物的合成
合成類固醇的雙酮類（diketone）前驅物（precursor）12 和 13，主要透過 Hajos 教授與 Parrish 教授，在兩位教授團隊的研究下，1970 年初期，羅氏
（Hoffmann-La Roche）藥廠的 Hajos 與 Parrish 教授，利用L-脯胺酸 14 作為有 機催化劑，透過不對稱烯胺（chiral enamine）的催化形式，催化不對稱分子內 aldol 反應（intramolecular aldol reaction），得到產物 15 和 16，有著不錯的產率表現
（52-100%）與不錯的鏡像選擇性（74-93% ee）。接著進行脫水反應（dehydration）， 獲得預期產物 7 與 8（圖四）7；相同時期，德國先靈公司（Schering）的研究員 Eder、Sauer 和 Wiechert 也利用非手性三酮類分子（triketone）12 與 13，在相同 的有機催化劑 14（10-200 mol%）存在下，配合不同反應條件，直接地進行一鍋 化環化反應（one-pot cyclization），得到產物 7 和 8（圖四）8。
圖四、以L-脯胺酸 14 催化 Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert 反應 此反應也以五位研究員的名字所命名，Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert 反 應的發現，是有機不對稱催化早期名例，亦為首例非金屬催化 aldol 反應，過程 中使用有機小分子 L-脯胺酸 14，讓有機化學家注意有機催化劑的應用。但有關
L-脯胺酸 14 催化此反應之過渡態（transtion state）一直存有歧議，也引起諸多 討論，陸續有化學家在期刊上提出各自見解。
機構 A 為 Hajos 與 Parrish 教授推測9，認為L-脯胺酸 14 上的氮原子與五員 環上的酮基結合，而鏈上的酮基經互變異構化（tautomerization），形成烯醇（enol）， 催化反應進行；機構 B 是 Agami 教授於 1986 年提出10，此模型建立在反應動力 學的數據基礎上，Agami 認為，反應是依藉對掌烯胺中間體（intermediate），進 行反應加成，第二個催化劑分子在催化過程中，協助質子轉移（proton transfer）；
機構 C 是 1999 年 Swaminathan 教授所提出，並推測催化劑在反應過渡態中，能 形成兩性離子（zwitterion）形式11，提供酸鹼雙官能基，藉此同時活化起始物上 的兩端酮基，隨後於 2001 年，Houk 教授研究團隊，利用構型與能量的計算推得 合理機構 D12，Houk 教授認為，反應過渡態呈現椅型結構（chair comformation），
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反應過程中，僅一個催化劑分子參與作用，透過不對稱烯胺中間體與氫鍵的作用，
進行 aldol 反應，得到預期產物。此反應機構也獲證為合理之反應機構（圖五）。
圖五、Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert 反應過渡態之推測
2004 年， List 教授透過同位素實驗證明其推測：首先，L-脯胺酸 14 對三酮 基取代之起始物 17 鏈上的酮基，進行親核性加成（nucleophilic addition），經脫 水反應，形成烯胺 18；接著，進行分子內 aldol 反應，產生中間體亞胺離子
（iminium ion） 19。此時，加入過量含有同位素氧-18 的水，進行水解反應，脫 去催化劑 14，得到大部分為含同位素氧-18 的化合物 20。再經一次脫水反應，
得到最終 aldol 產物 21。由此可知，利用同位素實驗與 Houk 教授利用理論計算 推測的機構相符，亦間接推翻 Hajor 教授原先的推測（圖六）13。
圖六、使用同位素實驗證明 Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert 反應機構 透過 List 教授研究團隊的實驗，印證了對掌烯胺中間體的存在，讓有機化學
家們了解新型活化羰基（carbonyls activation）的模式，應用於 aldol 反應，同時 亦有良好的結果。過去有關不對稱 aldol 反應，常借助鹼試劑使用，並搭配一系 列嚴苛的反應條件，或透過金屬活化，進行不對稱 aldol 催化反應（asymmetric aldol catalysis）。List 教授除了證明掌性烯胺中間體的存在外，也利用L-脯胺酸 14 作為反應催化劑，進行直接分子間不對稱 aldol 催化反應（proline-catalyzed intermolecular direct asymmetric aldol reaction），無論是在產率或是鏡像選擇性，
都有優異的表現（式二）14。
式二、以L-脯胺酸 14 催化分子間不對稱 aldol 反應
有關 List 教授推測的反應機構：首先，L-脯胺酸 14 的二級胺基（secondary amine）與丙酮 （acetone） 22，進行親核性加成反應，形成中間體甲醇胺 23
（carbinol，步驟 a），經過脫水反應，生成亞胺離子 24（步驟 b）。接著，經由 質子轉移，得到較穩定的烯胺化合物 25（步驟 c），親電子性（electrophilicity）
佳的醛類 26 接續參與反應（步驟 d）。此時，烯胺與醛類分子作用，形成具有椅 型六員環且立障較小的穩定過渡態 27，利用氫鍵效應（hydrogen bonding effect）， 在活化醛類分子的同時，烯胺分子經由 re-face 位向，進行加成反應，得到亞胺 離子 28，最後，水解反應（hydrolysis，步驟 e），得到具有鏡像超越值（enantiomeric excess）的 aldol 產物 29（圖七），並將分子內的催化劑釋出循環再利用。
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圖七、L-脯胺酸 14 催化不對稱 aldol 反應之反應機構
除了應用烯胺分子，進行不對稱催化反應，亞胺離子的催化形式亦是有機對 掌催化模式之一，2000 年由 MacMillan 教授報導了第一篇將亞胺離子的催化形 式，應用在不對稱環化加成反應（asymmetric cyclization）上（式三）15。以環戊 二烯 （cyclopentadiene） 30，和多種,-不飽和醛類化合物 （,-unsaturated aldehydes） 31 作為反應起始物，搭配由 2-咪唑啉酮（2-imidazolidinone）為基 底衍生之手性有機催化劑 32，透過催化劑的二級胺基，與反應起始物形成亞胺 離子，接著進行不對稱 Diels-Alder 反應，可得極高的產率，優異鏡像超越值的 環化加成產物 33。
式三、利用亞胺離子過渡態催化不對稱 Diels-Alder 反應
MacMillan 教授也提出合理的反應機構，以起始物丙烯醛 （acrolein） 34 與環己二烯 （cyclohexadiene） 35 為例：首先，2-咪唑啉酮衍生之對掌有機催 化劑 32 與丙烯醛 34 進行縮合反應（condensation），產生中間過渡態穩定(E)-亞胺離子構型 36，因為(Z)-亞胺離子使丙烯醛 34 上的雙鍵與催化劑上的甲基過 於靠近，而提升中間過渡態的活化能；再者，掌性催化劑上苄基（benzyl）產生 的立障效應（steric effect），遮蔽丙烯醛 34 的 re-face 位向，迫使環己二烯 35 只 能利用 si-face 位向，進行 Diels-Alder 環化加成反應，產生高光學純度的亞胺離 子 37，經一步驟水解反應，獲得高鏡像選擇性的產物 38，並分離有機不對稱胺 基催化劑 32。此反應機構解釋了亞胺離子在對掌環境中扮演的角色，進行高鏡 像選擇性的 Diels-Alder 環化加成反應，亦提供新穎的不對稱催化合成反應方式。
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圖八、不對稱亞胺離子催化形式
由於L-脯胺酸 14 與其衍生有機對掌催化劑之應用，以及新式催化模式的發 展，有機催化劑於 21 世紀初期掀起研究旋風，西元 2000 年，為有機催化復興元
年。自此，有關有機催化劑的相關文獻報導，也呈現指數性成長（圖九）16，投
入的研究人數與心力更是不勝枚數，顯示有機催化反應成為重要的發展趨勢。
圖九、有機催化劑發表的論文篇數（截自 2012 年七月）
1-4 有機不對稱胺催化形式（aminocatalysis）
在西元 1998 至 2008 年，百餘種有機催化反應與至少 1500 篇相關文獻被報
導17，顯示不對稱有機反應的蓬勃發展，依其反應機構與活化形式大致分為兩大
領域：共價催化（Covalent catalysis）及非共價催化（Non-Covalent catalysis）。
共價催化之有機催化劑，通常為掌性胺分子或是不對稱碳烯（carbenes）類化合 物，反應過程中，與反應物形成共價鍵，進行不對稱催化反應；非共價催化的概 念在反應過程中，透過具手性之尿素、硫脲素（thiourea）、布忍斯特酸（Brønsted acids）類有機催化劑，或是許多含氮原子和具羥基（hydroxyl）的天然有機小分 子，與反應物形成分子間氫鍵，借助氫鍵效應活化反應起始物，控制產物之光學 純度（圖十）。
圖十、不對稱催化反應的分類
21 世紀初期，List 教授報導以L-脯胺酸 14 催化不對稱合成反應與掌性胺催 化反應機構之探討，優異研究成果，顛覆化學家對有機催化劑的看法，日後亦有 相關文獻報導，證實催化反應無需在金屬原子存在下，也能表現優異結果（圖十
一）18，帶動許多研究團隊相繼投入研究心力，新式有機催化劑的設計和開發，
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在西元二十一世紀初期的七年內（2000-2006 年）快速發展，並應用在多樣的有 機反應與合成上（圖十二、十三）19。
圖十一、過渡金屬催化與有機催化
圖十二、L-脯胺酸衍生之共價催化有機催化劑
圖十三、有機催化劑應用於非共價催化反應 1-4-1 不對稱烯胺催化反應
烯胺的催化形式可分為親核性加成反應與親核性取代反應（nucleophilic substitution）：利用具掌性的二級胺基催化劑（一般為吡咯啶（pyrrolidine）衍生
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的二級胺類）和羰基化合物結合，經由脫水、去質子化，形成親核性較高的烯胺 中間體，過程中提升 HOMO（highest occupied molecular orbital）能階的能量，
活化-碳原子，使其易與具雙鍵化合物（ene compounds）、良好離去基（leaving group）的分子等多樣化的親電子試劑（electrophile） ，進行親核性反應，得到-官能基化的醛或酮類（-functionalization of aldehydes or ketones）產物，同時於-碳上，建立新的立體化學中心。
圖十四、烯胺催化反應形式
圖十四、烯胺催化反應形式