有機催化連鎖外消旋硝基丙烯醇動力學分割之探討

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(1)國立台灣師範大學化學系 Department (Graduate institute) of Chemistry National Taiwan Normal University. 碩士論文. 有機催化連鎖外消旋硝基丙烯醇動力學分割之探討. Asymmetric Organocatalytic Kinetic Resolution : Synthesis of Fully Substituted Tetrahydropyrans. 指導教授：陳焜銘. 博士. 研究生：鄭祐松. 中華民國一 ○ 三年七月.

(2) 簡. 歷. 作者：鄭祐松生日：民國 79 年 7 月 6 日籍貫：台灣桃園縣學經歷：民國 97 年. 國立陽明高級中學畢業. 民國 101 年. 國立台灣師範大學化學系畢業. 民國 103 年. 國立台灣師範大學化學系碩士班畢業.

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(4) 摘要利用小分子有機催化劑，進行連鎖不對稱有機催化反應，短時間且高效率地，建構多重原子的鍵結與立體化學中心，是一種高效率的手性合成策略，避免繁瑣的步驟或是保護基的反應操作；此外，藉助反應活化能的差異，造成不同反應速率，進行動力學分割，分離外消旋化合物，並得到兩種高光學純度的分子，減少廢棄物生成，具有發展潛力。本實驗發展出以-雙苯基脯胺醇三甲基矽醚和酸試劑作為反應共催化劑，促使醛類分子與硝基丙烯醇，進行 Michael 加成/縮醛化反應，合成出多取代四氫吡喃化合物。透過 10 mol%的苯甲酸，作為反應酸試劑，在 1, 2-二氯乙烷為反應溶劑的條件，反應溫度為 0 oC，並在-雙苯基脯胺醇三甲基矽醚（10 mol%）存在的最佳條件下，進行不對稱連鎖催化反應，可獲得不錯產率，鏡像超越值最高為 99% ee 的四氫吡喃衍生物，並且回收掌性硝基丙烯醇分子，光學純度最高達 97% ee。. 關鍵字:有機催化、連鎖反應、不對稱合成、動力學分割.

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(6) Abstract Asymmetric organocatalytic domino reactions are highly efficient synthetic strategies by utilizing organocatalyst, these reactions which involving two or more bond-forming reactions and several stereogenic centers efficiently in short term, and avoid operating complicated protection/deprotection steps. Kinetic resolution is one of the potentially developed concepts, which might obtain enantioriched targeted product and separated optical unreactive recovery simultaneously through different activation energy. Here we report an efficient -diphenyl-L-prolinol trimethyl silyl ether and acidic additive-promoted Michael/acetalization reaction of various aldehydes and nitro allylic alcohols, and acquire expected tetrahydorpyrans. The reaction is carried out by taking aldehydes and nitro allylic alcohols, in presence of catalyst（10 mol%） and benzoic acid（10 mol%）in the DCE at 0 oC, which proceeds by way of a catalyzed Michael/acetalization reaction sequence obtaining the products with good yields and excellent stereoselectivities（up to 99% ee）, in regard to the recovered nitro allylic alcohols, all we can receive good-to-excellent enantiomeric excess（up to 97% ee）.. Keywords:organocatalysis、domino reaction、asymmetric synthesis、kinetic resolution.

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(8) 目. 錄. 第一章序論. ......................................................................................................... 1. 1-1 前言. ......................................................................................................... 1. 1-2 有機不對稱合成方法 ............................................................................... 3. 1-3 有機催化劑之發展背景及相關文獻 ....................................................... 4. 1-4 有機不對稱胺催化形式 ......................................................................... 11. 1-4-1. 不對稱烯胺催化反應 ............................................................. 14. 1-4-2. 不對稱亞胺離子催化反應 ..................................................... 15. 1-4-3. SOMO 烯胺催化反應 ............................................................ 16. 1-5 -雙苯基脯胺醇三甲基矽醚催化劑之發展背景 ............................. 17. -雙苯基脯胺醇三甲基矽醚催化劑之應用 .......................... 22. 1-5-1-1. 烯胺中間體催化............................................................... 22. 1-5-1-2. 亞胺離子中間體催化....................................................... 25. 1-5-1-3. 烯胺-亞胺離子共催化 ..................................................... 27. 1-5-1-4. 本實驗室之應用............................................................... 32. 1-5-1-5. 雙取代脯胺醇矽醚之立體化學控制............................... 35. 1-6 研究動機 ................................................................................................. 37. 1-5-1. 第二章. 實驗結果與討論. .................................................................................. 39. 2-1 不對稱偶聯反應 ..................................................................................... 39. 2-2 外消旋硝基丙烯醇的製備 ..................................................................... 40. 2-3 連鎖不對稱有機催化動力學分割反應 ................................................. 41. 2-3-1. 有機催化劑的篩選 ................................................................. 42. 2-3-2. 反應溶劑的篩選 ..................................................................... 44. 2-3-3. 添加劑效應 ............................................................................. 45. 2-3-4. 優化反應之探索 ..................................................................... 47.

(9) 2-3-5. 不同取代基之探討 ................................................................. 48. 2-3-6. 多取代四氫吡喃衍生物之產物結構分析 ............................. 50. 2-3-7. 反應機構之探討 ..................................................................... 52. 2-3-8. 結論 ......................................................................................... 55. .............................................................................................. 57. 3-1 分析儀器及基本實驗操作 ..................................................................... 57. 3-2 不對稱 Michael/縮醛化反應之實驗步驟 ............................................. 59. 3-3 光譜數據 ................................................................................................. 60. 第三章. 實驗部分. 第四章. 參考文獻. 附錄一. 1. .............................................................................................. 85. H -NMR、13C- NMR 光譜圖 ............................................................... 89. 附錄二 X-ray 結構解析與數據 ........................................................................ 123.

(10) 第一章序論 1-1 前言化學是研究物質組成、性質、結構及變化規律的科學，研究內容涉及物質的原子組成及能量間的關聯；物質經由化學反應，轉化成產物分子的過程，稱之為化學反應。最早的化學反應可追溯到「火」的使用，火的使用，推動人類文明進步，直至爾後煉金術的發展，人們對物質變化的理解，已累積相當經驗，同時也建構了中世紀時代化學研究的雛形 1。化學發展至 21 世紀，已成為與生活息息相關的科學。化學研究領域可簡單分為有機化學、無機化學、物理化學及分析化學，其中有機化學亦被稱之為碳的化學，主要研究有機化合物的分子結構、性質、製備方法與相關應用的科學，是化學極重要的領域。 1806 年，瑞典化學家 Jöns Jakob Berzelius 首先提出了有機化學（organic chemistry）的名詞，用以區別無機化學（inorganic chemistry），Jöns Jakob Berzelius 認為含碳化合物（有機物），僅能仰賴具生命力的生物體才能製造，故有機化學也被定義為生命力學說的化學，近似於生物化學。1828 年，德國化學家 Friedrich Wöhler 在實驗室利用硫酸銨（ammonium sulfate）1 與氰酸鉀（potassium cyanate） 2 進行加熱反應，合成尿素（urea）3 分子（式一）2。. 式一、以硫酸銨 1 與氰酸鉀 2 加熱產生尿素 3 此一發現，打破有機和無機化學領域的界線，Wöhler 教授透過無機物質的反應，獲得有機化合物，在實驗室內進行有機物的製備，也推翻多年來有機化學領域的生命力學說；隨著合成方法的改進與發展，一系列有機酸、染料、殺蟲劑或是具有藥性的磺胺類有機分子，相繼地被合成應用，生命力學說遂不符合有機化學的發展，Wöhler 教授的論點逐漸為大家所接受。有機化學之研究為化學領域極重要的一環，無論是有機材料的製備、天然物合成或是新穎藥物開發都與之相關，發展有效的合成途徑與方法，成為現代有機化學研究的重要課題。 1.

(11) 自然界中生物體的組成分子為結構迥異的有機分子，多數有機分子為對掌分子（chiral molecules），這些分子含有一個或一個以上的掌性中心（stereogenic center）。生物體內常見的對掌分子，例如：去氧核醣核酸（DNA）、核糖核酸（RNA）、賀爾蒙（hormone）、胺基酸（amino acids）等等，而生物體為對掌環境（chiral environment），對掌分子在生物體內扮演重要角色，生物體憑藉辨識對掌分子的立體結構，推動生理活性作用，提供穩定的物質與能量代謝，生物體得以運作生命現象。因此，來自於自然界的對掌分子，常具備特殊生物活性；生物活性的作用，是藉由小分子與受體分子相互結合，並形成分子-受體錯合物，如同鑰匙與鎖的結合一般，讓細胞機理運作，生物體內的酵素與許多的受體常為單一的鏡像異構物（enantiomers）所組成，當掌性分子在酵素的催化下，形成具有生物活性的錯合物，酵素往往只能和單一立體結構的鏡像異構物結合，對手性分子的辨識，具有高度專一性（specificity）。掌性化合物的立體異構物（stereoisomers），雖具有相同的分子式與相同的鍵結次序，但因為空間上不同的位向，在生物體內可能造成差異甚大的生物活性。如同葡萄糖（glucose）分子有兩種鏡像異構物，(D)葡萄糖擁有甜味，(L)-葡萄糖卻沒有，此乃因為舌頭上具有和(D)-葡萄糖相互辨識的神經分子，但卻無法與(L)-葡萄糖產生結合；不過，人類的鼻子卻擁有可與兩種鏡像異構物結合的受體，比如互為鏡像分子且味道不同的檸檬烯（limonene） 4，(S)-檸檬烯 4 具有檸檬味，而(R)-檸檬烯 4 則呈現柑橘類的香味（圖一）；在藥物分子的例子更比比皆是，諸如萘普生（naproxen）5，為一種非固醇類止痛及抗發炎的藥物，抑止體內前列腺素的產生，(S)-萘普生 5 是種抗發炎藥劑，可用來緩解關節疼痛、發熱或是發炎的症狀，亦可作為止痛藥劑使用。(R)-萘普生 5 卻是種肝毒素，會造成極強烈的肝毒性；最著名的例子莫過於 1960 年代的沙利竇邁（thalidomide） 6 衍生之海豹新生兒事件，造成許多家庭揮之不去的夢魘，任何服用過此藥的婦女們更是心驚膽顫 3。起初藥廠將外消旋（racemic）之沙利竇邁 6，作為預防妊娠性嘔吐的處方，因其作用快、無毒性、及不成癮的優點，曾被認為是安全的鎮定止痛藥劑，在歐洲廣為使用。爾後，相關研究報導， 2.

(12) 顯示(R)-沙利竇邁 6 確實有減輕孕婦懷孕不適的功效，但(S)-沙利竇邁 6 具強烈的致畸性，孕婦服用後，造成了胎兒的突變，致使數萬名畸形兒的不幸。由此前車之鑑，帶動有機化學家重視不對稱藥物合成的重要性，有機不對稱合成的概念，即是應用對掌合成環境，達到產生單一鏡像異構物的目的，正視手性分子的光學純度（optical purity），製備具高光學純度的化合物，發展有效不對稱合成方法，成了目前有機化學家重要的研究重點。. 圖一、檸檬烯、萘普生和沙利竇邁的分子結構 1-2 有機不對稱合成方法有機不對稱合成方法，製備高光學純度之鏡像異構物，是目前最經濟有效率的方式，有機不對稱合成旨在提供不對稱的合成環境，借助掌性分子的作用，達到控制產物鏡像選擇性之目的。主要合成方法分為三大類：對掌輔助劑（chiral auxiliaries）、對掌試劑（chiral reagents）與對掌螯合劑（chiral chelating agents）或對掌催化劑（chiral catalysts）。對掌輔助劑係以添加等當量手性分子於起始物中，反應產生非鏡像異構物（diastereomers）後，再將對掌輔助劑切除，於合成操作上較為複雜繁瑣。對掌試劑反應需添加等當量試劑量，進行不對稱反應，不符經濟效益；而對掌螯合劑的不對稱合成反應，則搭配過渡金屬螯合，形成有機金屬錯合物，進行不對稱合成反應，故又稱金屬媒介催化（metal-mediated catalysis），但所需反應條件較為嚴苛，對空氣或水氣也較為敏感。有機催化劑（organocatalyst）是以碳、氫、氧、氮、硫、磷等元素所組成的有機小分子，催化反應毋須任何金屬原子，便可進行作用。相較其他種類的催化劑，有機催化劑具備幾種優點：穩定、製備方法簡易、反應性溫和、對水氣或空氣的耐受性高與 3.

(13) 安全性高，反應操作時僅須催化劑量（<30 mol%）等等。近年，各式有機不對稱合成方法不斷地被開發，在產物的產率與光學純度上亦有良好表現。隨著近期環保概念興起，綠色化學一詞廣為人知，受到諸多化學家的關注，在獲得目的產物的同時，也須考慮起始原料及能源應用，避免過多衍生物的產生，減低有害物質的排放，以符合原子經濟性（atom economy）的宗旨 4。至此，使用小分子有機催化劑，催化不對稱反應，符合綠色化學發展的優點，達到原子經濟目的，有機催化劑應用在不對稱催化反應，儼然成為不對稱反應的重要研究領域之一。 1-3 有機催化劑之發展背景及相關文獻對掌催化劑的發展以西元 2000 年為分水嶺，2000 年以前，有機催化劑發展方興未艾，只見少數零星的文獻探討。第一篇有機催化劑的報導可回溯至 1912 年，Bredig 教授和 Fiske 教授將手性天然小分子，應用於不對稱催化反應 5；使用自金雞納樹（Cinchona）中萃取的天然生物鹼，奎寧（quinine）與奎寧丁（quinidine）作為反應催化劑（圖二），提供不對稱的反應環境，使用起始物氰化氫（hydrogen cyanide）與苯甲醛（benzaldehyde），進行手性 Strecker 反應，雖然產物鏡像選擇性並不佳（<10% ee），但此反應，提供化學家新的催化概念，也為有機催化劑奠定發展礎石。. 圖二、使用生物鹼進行不對稱催化 Strecker 反應二十一世紀前，經由酵素（enzymes）或過渡金屬錯合物（chiral transition metal complexes）催化不對稱反應，在催化過程能提供良好立體化學控制性，有其重要地位；1973 與 1975 年 Wiechert 教授與 Danishefsky 教授，分別地合成出外消旋（racemic）的八氫萘二酮（octahydronaphtalenedione，the Wieland-Miescher ketone，WMK）7、四氫茚滿二酮（tetrahydroindanedione）8，應用在不對稱類 4.

(14) 固醇藥物全合成的製備，例如被稱作靈丹妙藥的可體松（cortisone）9，亦或是人體的女性荷爾蒙-黃體素（progesterone） 10 與其衍生物炔諾酮（norethindrone） 11（圖三）6。. 圖三、相關固醇類藥物的合成合成類固醇的雙酮類（diketone）前驅物（precursor）12 和 13，主要透過 Hajos 教授與 Parrish 教授，在兩位教授團隊的研究下，1970 年初期，羅氏（Hoffmann-La Roche）藥廠的 Hajos 與 Parrish 教授，利用 L-脯胺酸 14 作為有機催化劑，透過不對稱烯胺（chiral enamine）的催化形式，催化不對稱分子內 aldol 反應（intramolecular aldol reaction），得到產物 15 和 16，有著不錯的產率表現（52-100%）與不錯的鏡像選擇性（74-93% ee）。接著進行脫水反應（dehydration），獲得預期產物 7 與 8（圖四）7；相同時期，德國先靈公司（Schering）的研究員 Eder、Sauer 和 Wiechert 也利用非手性三酮類分子（triketone）12 與 13，在相同的有機催化劑 14（10-200 mol%）存在下，配合不同反應條件，直接地進行一鍋化環化反應（one-pot cyclization），得到產物 7 和 8（圖四）8。. 5.

(15) 圖四、以 L-脯胺酸 14 催化 Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert 反應此反應也以五位研究員的名字所命名，Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert 反應的發現，是有機不對稱催化早期名例，亦為首例非金屬催化 aldol 反應，過程中使用有機小分子 L-脯胺酸 14，讓有機化學家注意有機催化劑的應用。但有關 L-脯胺酸. 14 催化此反應之過渡態（transtion state）一直存有歧議，也引起諸多. 討論，陸續有化學家在期刊上提出各自見解。機構 A 為 Hajos 與 Parrish 教授推測 9，認為 L-脯胺酸 14 上的氮原子與五員環上的酮基結合，而鏈上的酮基經互變異構化（tautomerization），形成烯醇（enol），催化反應進行；機構 B 是 Agami 教授於 1986 年提出 10，此模型建立在反應動力學的數據基礎上，Agami 認為，反應是依藉對掌烯胺中間體（intermediate），進行反應加成，第二個催化劑分子在催化過程中，協助質子轉移（proton transfer）；機構 C 是 1999 年 Swaminathan 教授所提出，並推測催化劑在反應過渡態中，能形成兩性離子（zwitterion）形式 11，提供酸鹼雙官能基，藉此同時活化起始物上的兩端酮基，隨後於 2001 年，Houk 教授研究團隊，利用構型與能量的計算推得合理機構 D12，Houk 教授認為，反應過渡態呈現椅型結構（chair comformation）， 6.

(16) 反應過程中，僅一個催化劑分子參與作用，透過不對稱烯胺中間體與氫鍵的作用，進行 aldol 反應，得到預期產物。此反應機構也獲證為合理之反應機構（圖五）。. 圖五、Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert 反應過渡態之推測 2004 年， List 教授透過同位素實驗證明其推測：首先，L-脯胺酸 14 對三酮基取代之起始物 17 鏈上的酮基，進行親核性加成（nucleophilic addition），經脫水反應，形成烯胺 18；接著，進行分子內 aldol 反應，產生中間體亞胺離子（iminium ion） 19。此時，加入過量含有同位素氧-18 的水，進行水解反應，脫去催化劑 14，得到大部分為含同位素氧-18 的化合物 20。再經一次脫水反應，得到最終 aldol 產物 21。由此可知，利用同位素實驗與 Houk 教授利用理論計算推測的機構相符，亦間接推翻 Hajor 教授原先的推測（圖六）13。. 圖六、使用同位素實驗證明 Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert 反應機構透過 List 教授研究團隊的實驗，印證了對掌烯胺中間體的存在，讓有機化學 7.

(17) 家們了解新型活化羰基（carbonyls activation）的模式，應用於 aldol 反應，同時亦有良好的結果。過去有關不對稱 aldol 反應，常借助鹼試劑使用，並搭配一系列嚴苛的反應條件，或透過金屬活化，進行不對稱 aldol 催化反應（asymmetric aldol catalysis）。List 教授除了證明掌性烯胺中間體的存在外，也利用 L-脯胺酸 14 作為反應催化劑，進行直接分子間不對稱 aldol 催化反應（proline-catalyzed intermolecular direct asymmetric aldol reaction），無論是在產率或是鏡像選擇性，都有優異的表現（式二）14。. 式二、以 L-脯胺酸 14 催化分子間不對稱 aldol 反應有關 List 教授推測的反應機構：首先，L-脯胺酸 14 的二級胺基（secondary amine）與丙酮（acetone） 22，進行親核性加成反應，形成中間體甲醇胺 23 （carbinol，步驟 a），經過脫水反應，生成亞胺離子 24（步驟 b）。接著，經由質子轉移，得到較穩定的烯胺化合物 25（步驟 c），親電子性（electrophilicity）佳的醛類 26 接續參與反應（步驟 d）。此時，烯胺與醛類分子作用，形成具有椅型六員環且立障較小的穩定過渡態 27，利用氫鍵效應（hydrogen bonding effect），在活化醛類分子的同時，烯胺分子經由 re-face 位向，進行加成反應，得到亞胺離子 28，最後，水解反應（hydrolysis，步驟 e），得到具有鏡像超越值（enantiomeric excess）的 aldol 產物 29（圖七），並將分子內的催化劑釋出循環再利用。. 8.

(18) 圖七、L-脯胺酸 14 催化不對稱 aldol 反應之反應機構除了應用烯胺分子，進行不對稱催化反應，亞胺離子的催化形式亦是有機對掌催化模式之一，2000 年由 MacMillan 教授報導了第一篇將亞胺離子的催化形式，應用在不對稱環化加成反應（asymmetric cyclization）上（式三）15。以環戊二烯（cyclopentadiene） 30，和多種,-不飽和醛類化合物（,-unsaturated aldehydes） 31 作為反應起始物，搭配由 2-咪唑啉酮（2-imidazolidinone）為基底衍生之手性有機催化劑 32，透過催化劑的二級胺基，與反應起始物形成亞胺離子，接著進行不對稱 Diels-Alder 反應，可得極高的產率，優異鏡像超越值的環化加成產物 33。. 9.

(19) 式三、利用亞胺離子過渡態催化不對稱 Diels-Alder 反應 MacMillan 教授也提出合理的反應機構，以起始物丙烯醛（acrolein） 34 與環己二烯（cyclohexadiene） 35 為例：首先，2-咪唑啉酮衍生之對掌有機催化劑 32 與丙烯醛 34 進行縮合反應（condensation），產生中間過渡態穩定(E)亞胺離子構型 36，因為(Z)-亞胺離子使丙烯醛 34 上的雙鍵與催化劑上的甲基過於靠近，而提升中間過渡態的活化能；再者，掌性催化劑上苄基（benzyl）產生的立障效應（steric effect），遮蔽丙烯醛 34 的 re-face 位向，迫使環己二烯 35 只能利用 si-face 位向，進行 Diels-Alder 環化加成反應，產生高光學純度的亞胺離子 37，經一步驟水解反應，獲得高鏡像選擇性的產物 38，並分離有機不對稱胺基催化劑 32。此反應機構解釋了亞胺離子在對掌環境中扮演的角色，進行高鏡像選擇性的 Diels-Alder 環化加成反應，亦提供新穎的不對稱催化合成反應方式。. 10.

(20) 圖八、不對稱亞胺離子催化形式由於 L-脯胺酸 14 與其衍生有機對掌催化劑之應用，以及新式催化模式的發展，有機催化劑於 21 世紀初期掀起研究旋風，西元 2000 年，為有機催化復興元年。自此，有關有機催化劑的相關文獻報導，也呈現指數性成長（圖九）16，投入的研究人數與心力更是不勝枚數，顯示有機催化反應成為重要的發展趨勢。. 圖九、有機催化劑發表的論文篇數（截自 2012 年七月） 1-4 有機不對稱胺催化形式（aminocatalysis）在西元 1998 至 2008 年，百餘種有機催化反應與至少 1500 篇相關文獻被報導 17，顯示不對稱有機反應的蓬勃發展，依其反應機構與活化形式大致分為兩大 11.

(21) 領域：共價催化（Covalent catalysis）及非共價催化（Non-Covalent catalysis）。共價催化之有機催化劑，通常為掌性胺分子或是不對稱碳烯（carbenes）類化合物，反應過程中，與反應物形成共價鍵，進行不對稱催化反應；非共價催化的概念在反應過程中，透過具手性之尿素、硫脲素（thiourea）、布忍斯特酸（Brønsted acids）類有機催化劑，或是許多含氮原子和具羥基（hydroxyl）的天然有機小分子，與反應物形成分子間氫鍵，借助氫鍵效應活化反應起始物，控制產物之光學純度（圖十）。. 圖十、不對稱催化反應的分類 21 世紀初期，List 教授報導以 L-脯胺酸 14 催化不對稱合成反應與掌性胺催化反應機構之探討，優異研究成果，顛覆化學家對有機催化劑的看法，日後亦有相關文獻報導，證實催化反應無需在金屬原子存在下，也能表現優異結果（圖十一）18，帶動許多研究團隊相繼投入研究心力，新式有機催化劑的設計和開發， 12.

(22) 在西元二十一世紀初期的七年內（2000-2006 年）快速發展，並應用在多樣的有機反應與合成上（圖十二、十三）19。. 圖十一、過渡金屬催化與有機催化. 圖十二、L-脯胺酸衍生之共價催化有機催化劑 13.

(23) 圖十三、有機催化劑應用於非共價催化反應 1-4-1. 不對稱烯胺催化反應. 烯胺的催化形式可分為親核性加成反應與親核性取代反應（nucleophilic substitution）：利用具掌性的二級胺基催化劑（一般為吡咯啶（pyrrolidine）衍生 14.

(24) 的二級胺類）和羰基化合物結合，經由脫水、去質子化，形成親核性較高的烯胺中間體，過程中提升 HOMO（highest occupied molecular orbital）能階的能量，活化-碳原子，使其易與具雙鍵化合物（ene compounds）、良好離去基（leaving group）的分子等多樣化的親電子試劑（electrophile），進行親核性反應，得到官能基化的醛或酮類（-functionalization of aldehydes or ketones）產物，同時於碳上，建立新的立體化學中心。. 圖十四、烯胺催化反應形式 1-4-2. 不對稱亞胺離子催化反應. 亞胺離子的催化反應，常應用於具有共軛雙鍵的 -不飽和羰基分子（-unsaturated carbonyls）上，由具有共軛雙鍵的醛類或酮類化合物與手性二級胺基催化劑，脫水得到不對稱亞胺離子（asymmetric iminium ions），過程中降低了羰基分子的 LUMO（lowest occupied molecular orbital）能階的能量，且常於反應中，搭配布忍斯特酸或路易士酸（Lewis acid），做為反應添加劑（additives），進行催化，使反應分子的 LUMO 能階能量更低，強化掌性中間體-碳上的氫酸性，使其親電子性增加，易與親核性試劑作用，在-碳上進行 1,4-加成反應（1,4-addition），形成不對稱烯胺分子，經質子化，最後水解中間產物，釋放出 15.

(25) 有機催化劑和-官能基化的醛或酮類產物（-functionalization of aldehydes or ketones）。. 圖十五、亞胺離子催化形式 1-4-3. SOMO 烯胺催化反應. 2000 年以來，在有機催化反應蓬勃發展下，由烯胺或亞胺離子為主的對掌有機中間體催化形式，已有許多文獻被報導。但相較路易士酸多樣化的催化反應形式，廣適性仍有待發展。至此，發展新的活化途徑亦是有機化學家努力的目標。 2007 年，MacMillan 教授研究團隊依藉羰基化合物與 2-咪唑啉酮衍生之有機催化劑，經由脫水、去質子化，形成親核性較高的烯胺分子形式，在氧化劑反應下，轉變成碳陽離子（carbocation）自由基，透過 SOMO（singly occupied molecular orbital）催化形式，與反應物作用，形成新的自由基中間體；接著，第二個氧化劑作用，進行氧化反應與水解作用，可得到-官能基化的醛或酮類產物（圖十六） 20. 。此外，使用光催化（photocatalysis）反應，透過反應途徑，結合自由基與烯. 胺分子，能形成自由基中間體，並經過氧化反應、水解後，亦可獲得-官能基化產物（圖十七）。. 16.

(26) 圖十六、利用 SOMO 活化形式催化-官能基化反應. 圖十七、光致 SOMO 催化反應 1-5 -雙苯基脯胺醇三甲基矽醚催化劑之發展背景在有機催化反應領域中，除了 L-脯胺酸 14 及其衍生物，諸如存在於生物體內的天然小分子，例如辛可寧（cinchonine）、辛可寧丁（cinchonidine）、奎寧與奎寧丁等有機生物鹼，皆已成功地應用在有機不對稱催化反應，例如：aldol、 Michael、Diels-Alder 反應等，不僅能形成新的碳-碳鍵（C-C bond formation），建立新的掌性中心，獲得的產物分子也應用在天然物及藥物合成；結合由不對稱烯胺、亞胺離子中間體及掌性碳烯化合物介導的共價催化途徑，或使用氫鍵效應，藉由活化起始物的官能基，催化反應進行的非共價催化形式，皆仰賴 HOMO、 LUMO 活化或自由基催化系統的 SOMO 活化等單一催化系統，進行催化反應，經由分子軌域能量的增減，達到提升起始物活性的目的。然而，卻未有單一種類的催化劑，在 HOMO 或 LUMO 反應途徑，提供良好的活性與優異選擇性控制。至此，提高催化劑在有機反應的廣適性，發展多功能性新穎有機催化劑，是日後發展的挑戰。 17.

(27) 西元 2003 年，Jørgensen 教授團隊以異戊醛（isovaleraldehyde） 39 和不飽和羰基化合物 40，進行 1,4-加成反應，探討了一系列以吡咯啶架構衍生之有機催化劑，催化反電子導向的異原子 Diels-Alder 反應（inverse-electron-demand hetero-Diels–Alder reaction ），文獻中使用了 (S)- 二苯甲基吡咯啶（(S)-2-(diphenylmethyl)-pyrrolidine） 41，可得到不錯的產率，與良好鏡像選擇性的預期產物 42。而在(S)-雙苯基脯胺醇（(S)-2-(diphenyl-prolinol） 43 的催化情況下，產物 42 產率極低，但卻有著極高的鏡像超越值（式四）21，所得產物 42 經半縮醛化反應（hemiacetalization）平衡，生成分子 44，並透過氧化反應，形成內酯類化合物（lactones） 45。. 式四、有機不對稱催化雜環 Diels-Alder 反應 (S)-二苯甲基吡咯啶 41 在許多不對稱催化反應上，展現高反應活性，但低選擇性的有機催化劑；(S)-雙苯基脯胺醇 43 可有效控制掌性中間體的立體選擇性，得到光學純度佳的預期產物，但催化劑上的羥基極具活性，易驅使反應中間體進行副反應，形成雙環類噁唑衍生物（bicyclic oxazole derivatives），破壞產物生成，通常無法獲得良好的產率。值得一提，這兩種催化劑無論在 HOMO 或 LUMO 活化系統中，都易於生成烯胺分子或亞胺離子化合物，但有趣的「互補」（orthogonal）結果，使新穎催化劑的發展，透露一絲曙光（圖十八）。過去，有關 L-脯胺酸 14 參與之催化反應，往往擁有卓越的鏡像選擇性與優異的產率，出眾的結果表現，歸功於掌性烯胺中間體上羧酸（carboxylic acid）官能基產生的 18.

(28) 氫鍵作用力，影響反應過渡態的結構，並有效箝制含氫鍵的親電子試劑；檢視由兩種對掌有機催化劑，發現分子結構上龐大的雙芳香族取代基，有助於控制過渡態的立體選擇性，在無氫鍵作用下，依然可以掌控試劑的立體位向（圖十八）。再者，(S)-雙苯基脯胺醇 43 催化劑結構上的羥基，具有極大的反應活性，憑藉勒沙特列原理（Le Chatelier's principle），誘使反應生成較為穩定的雙環類噁唑中間體，降低產物的產率；至此，催化劑的發展朝著降低(S)-雙苯基脯胺醇 43 上的羥基對反應中間體的影響。. 圖十八、新穎催化劑的設計概念 2005 年，Jørgensen 教授研究團隊，使用含取代基的(S)-雙芳香基脯胺醇類化合物與三氟甲磺酸三甲基矽酯（Trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate），進行上保護反應（protection），製備出矽醚類化合物，透過引進三甲基矽基團（trimethyl silyl），借助其分子化學惰性與較大體積的性質，合成出高反應效率的新穎催化劑（圖十九），搭配多樣化親電子試劑，進行不對稱有機催化反應，都能獲得優異產率與光學純度兼備的產物（圖二十）22。. 19.

(29) 圖十九、新式催化劑的製備. 圖二十、有機催化不對稱加成反應相同時期，Hayashi 教授亦著手進行新穎催化劑的開發，1987 年 Corey 教授研究團隊，使用由實驗室內所開發的(S)-雙芳香基脯胺醇催化劑 43，結合甲硼烷 20.

(30) （ borane ）或苯基硼酸（ phenylboronic acid ）等硼試劑，進行縮合反應（condensation），發展 CBS 催化劑（Corey-Bakshi-Shibata catalyst，CBS catalyst）（圖二十一）23，並廣泛應用於不對稱羰基化合物之還原反應（reduction），都有著優異的產率與鏡像選擇性。. 圖二十一、CBS 催化劑的製備利用其催化分子結構的概念，Hayashi 教授保留 CBS 催化劑上的(S)-雙芳香基脯胺醇 43，做為新式催化劑基底，在羥基上矽保護基（silyl protecting group），進行保護基反應，使得氮原子仍具形成烯胺或是亞胺離子的催化活性（catalytic activity），順利合成出具優異立體控制性、高反應活性與多重催化形式等優點的雙芳香基脯胺醇矽醚類催化劑，並進行不對稱 Michael 加成反應 24。在 Jørgensen 和 Hayashi 兩位教授的研究團隊努力下，-雙芳香基脯胺醇矽醚類催化劑成功的合成出來。最早的催化反應，借助酵素的幫忙來進行反應，隨著合成方法的改進，使用小分子參與之有機催化反應，廣泛地應用於多樣化手性反應中，但有關催化反應活性與產物鏡像選擇性的控制，金屬催化仍具相當優勢，直至-雙芳香基脯胺醇矽醚類催化劑的發展，逐漸媲美過渡金屬催化，解決有機催化廣適性的問題，使有機催化反應的發展，又往前邁進一步（圖二十二）。. 圖二十二、有機催化劑的發展 21.

(31) 1-5-1. -雙苯基脯胺醇三甲基矽醚催化劑之應用. 2005 年，Jørgensen 教授在 J. Am. Chem. Soc.期刊上，發表了以醛類化合物直接地進行-官能基化反應（direct -functionalization），獲得良好產率的產物，並且有極高的鏡像選擇性。 1-5-1-1. 烯胺中間體催化（enamine-mediated catalysis）. 2005 年，Hayashi 教授嘗試應用有機催化劑 46，催化碳-碳鍵的形成，利用醛類起始物 47 和各式取代基的硝基烯 48，在有機催化劑 46 提供手性環境下，溶劑為低極性的正己烷，進行不對稱 Michael 加成反應，成功取得優異鏡像選擇性的預期加成產物 49，此反應亦是第一篇關於有機催化劑 46，催化-碳-碳鍵生成之不對稱共軛加成反應（asymmetric conjugate addition）（式五）24。. 式五、硝基烯化合物 48 之不對稱 Michael 加成反應 2007 年，Jørgensen 教授運用有機催化劑 46 之烯胺中間體催化模式，報導首例有機催化不對稱-芳香基化反應（asymmetric organocatalytic -arylation），反應過程中醛類 50 與有機催化劑 46，先形成反應活性較高的烯胺分子，以預芳香性（pre-aromaticity）的對苯二酮類（p-benzoquinone）親電子試劑 51，作為親電子試劑，於乙醇（ethanol）為溶劑，在與五當量的水為條件下，進行不對稱共軛加成反應，得到具備光學活性的產物，再經分子內半縮醛化反應，可生成具芳香性之半縮醛化合物 52，伴隨高產率及優越鏡像超越值表現（式六）25。. 22.

(32) 式六、不對稱-芳香基化反應 2007 年，Cordova 教授亦利用掌性催化劑 46，以醛類分子 53 與甲醛衍生分子 54，作為手性催化反應起始物，過程中利用醋酸（acetic acid）和氯化鋰（lithium chloride）作為添加劑，於低溫環境下，進行不對稱 Mannich 反應，伴隨醛類化合物之-胺基甲基化反應（-aminomethylation），得到於-碳上加成後的掌性醛，再經由還原反應，獲得具有高產率的-胺基醇分子（-amino alcohols） 55，並且擁有良好的鏡像選擇性（式七）26。. 式七、有機催化不對稱 Mannich 反應同一時期，Cordova 教授也利用具共振系統的順丁烯二醯亞胺（maleimide） 56 與多種取代基之醛類分子 57，進行-碳上加成反應，選用高極性的三氯甲烷（chloroform）為溶劑條件，透過烯胺中間體催化，進行 Michael 加成反應，生成在-碳上具取代基的丁二醯亞胺化合物（-substituted succinimides）58，有著良好產率與優異的鏡像選擇性（式八）27。. 23.

(33) 式八、順丁烯二醯亞胺之共軛加成反應除了烯胺中間體催化形式外，2006 年，Jørgensen 研究團隊拓展催化劑的催化形式，利用,-不飽和醛類 59 進行反應，預期反應產生較高活性的亞胺離子中間體 60，但經過 1H-NMR 的光譜分析，推測中間體為透過勒沙特列原理，動態平衡後較為穩定的,,-不飽和雙鍵的雙烯胺分子 61，且觀察到 E 及 Z 型兩種混合異構物（E/Z isomers）的存在，而搭配親電子試劑，進行催化反應時，雙烯胺中間體 61 會從熱力學穩定的 s-反式結構（s-trans）經由單鍵旋轉（single bond rotation），形成活性較高的順式動力學中間體（s-cis），與偶氮雙酯類試劑（azodicarboxylates）62，進行雜環 Diels-Alder 反應，再經由水解與分子異構化反應（isomerization），獲得-碳上含胺基的烯醛分子（-aminated enals）63，有著高鏡像超越值和不錯的產率（式九）28。. 式九、雙烯胺分子催化 Diels-Alder 反應 24.

(34) 有關烯胺中間體介導的 HOMO 活化機制類型，常利用簡單的醛類小分子，搭配多樣化的親電子試劑，進行催化加成反應，亦或是雙烯胺催化形式，都有著傑出的結果。近期，Jørgensen 教授引入多重共軛系統的烯醛類分子（ poly conjugated enals），於脯胺醇矽醚催化劑的反應中，進一步探討 HOMO 活化反應的應用（式十-上），可發現中間體與反應形式皆與雙烯胺分子類似，都是利用單鍵旋轉方式與親雙烯試劑（dienophile），進行加成反應；2011 年，Jørgensen 教授使用 2,4-雙烯醛分子（2,4-dienals）64，結合雙芳香基脯胺醇矽醚類有機催化劑 46 和分子 65，產生三烯胺中間體，在反應條件的控制下，與不同的親電子試劑 66 和 67 作用，在不同的反應條件下，產生螺環類預期產物 68 和 69，結果亦能延續先前成功的往例，得到良好產率與極高的鏡像選擇性（式十-下）29。. 式十、三烯胺中間體活化反應 1-5-1-2. 亞胺離子中間體催化（iminium-ion-mediated catalysis）. 有關二級胺衍生之胺基催化劑常被應用於-不飽和烯醛分子，進行-加成反應，透過亞胺離子中間體活化反應進行，與親核性試劑進行 Michael 加成反應， 25.

(35) 即可得到-官能基化產物. 30. ；2006 年，Jørgensen 教授，利用丙二酸衍生酯類. （malonates）70 與-芳香基取代之-不飽和烯醛分子 71，在有機催化劑 72 存在條件下，進行不對稱共軛加成反應，可獲得產率與鏡像選擇性極高的-官能基化產物 73（式十一）31。. 式十一、丙二酸酯類分子 70 參與不對稱共軛加成反應不對稱烯反應（asymmetric ene reaction）是有效形成碳-碳鍵的反應之一，過去諸多期刊皆報導了不錯的反應結果與高應用性的產物，但卻未有出眾的鏡像選擇性表現 32。環戊二烯 30 是種烯反應試劑，西元 2000 年，MacMillan 教授透過 -不飽和烯醛分子 31 和環戊二烯 30 當作反應起始物，經由有機催化劑 32 供應掌性環境，合成出 Diels-Alder 反應產物 3315；2006 年，Hayashi 教授則應用環戊二烯 30 當作烯反應試劑，使用對硝基酚（p-nitrophenol）作為添加試劑，並應用有機催化劑 74 和 - 不飽和烯醛分子 75 ，進行分子間烯反應（intermolecular ene reaction），獲得鏡像超越值極高的-官能基化產物 76 與不錯的產率（式十二）33。值得注意的是，進行反應優化篩選時，曾使用強酸性的三氟醋酸（trifluoroacetic acid）作為反應添加劑，而強酸非但未能促使催化反應進行，-不飽和烯醛分子亦無明顯消耗跡象；對照在對硝基酚的酸性環境下，能擁有良好產率與出色的鏡像選擇性，顯示酸添加劑的選擇與劑量的使用，攸關烯催化反應內亞胺中間體的生成。此反應也是首次引用環戊二烯 30 作為烯反應試劑，結合-不飽和烯醛類分子，進行不對稱催化分子間烯反應。. 26.

(36) 式十二、不對稱分子間烯反應有關-不飽和烯醛分子的催化反應中，以二級胺基催化劑，與烯醛分子生成亞胺離子中間體，進行-官能基化反應外，亦可用做[4+2]環化反應的起始物， 2007 年，洪教授研究團隊利用不對稱 Robinson 環化反應（asymmetric Robinson annulation ），成功地合成了 [4+2] 環化產物，順利地應用在 (+)- 徘徊青霉素（ (+)-Palitantin ）的合成。反應過程中，利用了 3- 取代基 - 丁基 -2- 烯醛（3-substituted-but-2-enals）77 與-不飽和烯醛 78 作為起始物，在掌性催化劑 46 提供的立障環境下，得到 1,3-環己二烯類產物（1,3-cyclohexadienes） 79，並有著不錯的產率（13-73%）和極出色的鏡像選擇性（72-98% ee）（式十三）34。. 式十三、有機催化不對稱 Robinson 環化反應 1-5-1-3. 烯胺亞胺離子共催化（enamine-iminium-induced tandem reaction）. 不對稱有機催化反應發展至今十餘年，已有相當多樣化的催化劑與衍生催化反應被開發與廣泛應用。天然物的全合成，至今仍為合成化學家的挑戰，由於繁瑣的步驟或是保護基的反應操作等等，加上多反應步驟，致使總產率無法有效提升，影響合成效率與經濟效益。有機合成反應，基於種種因素考量，包含綠色化學概念、原子經濟性，使有機反應類型由單一化學鍵的生成，或是開發單一種類 27.

(37) 的化學反應，趨向發展多重反應進行，同時間生成數個化學鍵結的「連鎖反應」（domino reaction）35。運用多功能性的反應試劑以及有機催化劑，配合不同的催化模式，短時間且高效率地，建構多重原子的鍵結與立體化學中心，縮短反應時間；所以，發展連鎖反應，有效建構不同的分子架構，是目前化學家們研究的主題。有機催化不對稱連鎖反應方法 36，藉助烯醛與有機催化劑，經縮和反應，產生的高活性亞胺離子中間體，此中間體與親核性試劑，進行第一步驟的-加成反應，生成掌性烯胺化合物，於-碳上建構新的掌性中心；接著，親電子性試劑繼續和烯胺中間體作用，進行第二步驟的-官能基化反應，之後進行水解反應，釋出有機催化劑，得到,-官能基化產物分子與兩個新的立體化學中心（圖二十三）。此構想顯示，良好的催化劑與醛類搭配，可重覆地產生烯胺或亞胺離子，配合兼具 HOMO 與 LUMO 活化形式的活性分子，反應過程中引入反應試劑，經過循環的催化機制作用，進行有機不對稱反應，產生數個碳-碳鍵結和多個立體化學中心，為有效進行連鎖反應的策略。. 圖二十三、使用烯胺/亞胺離子中間體進行催化連鎖反應西元 2006 年，Enders 教授發表以醛類 80、硝基烯 81 與 α‚β-不飽和烯醛（α‚β-unsaturated enals） 82，透過 L-脯胺酸衍生之催化劑 46，催化三分子連鎖反應，直接合成五取代之環己烯（penta-substituted cyclohexene） 83 分子，同時建構四個連續掌性中心，並有著不錯的產率（25-58%）與幾近單一鏡像異構物的光學純度表現（>99% ee）（式十四）37。. 28.

(38) 式十四、有機催化不對稱 Michael/Michael/aldol 連鎖反應 Enders 教授所推測合理的反應機構為：L-脯胺酸衍生之有機催化劑 46 與醛類 80 形成掌性烯胺分子，接著對硝基烯 81 進行第一次 Michael 加成反應，形成中間產物 84。催化劑 46 經水解釋出後，接續活化 α‚β-不飽和烯醛 82，形成亞胺離子中間體，藉助反應活性較高的亞胺離子，進行非鏡像選擇性的共軛加成反應（diastereoselective conjugate addition），得到手性烯胺形式之中間體 85。接著化合物 85 經過分子內 aldol 縮合反應（intramolecular aldol condensation），形成中間體 86，水解反應後，脫去催化劑 46，得到五取代之環己烯產物 83（圖二十四）。. 圖二十四、不對稱 Michael/Michael/aldol 連鎖反應之反應機構 29.

(39) 西元 2007 年，Tang 教授與 Wang 教授研究團隊，使用 α‚β-不飽和酯類 87，與烯醛類 88 與對掌催化劑 46 結合，形成了亞胺離子中間體，進行雙重 Michael 加成反應（double Michael addition），最終獲得環戊烷衍生化合物（cyclopentane derivatives） 89，伴隨優異的產率。值得一提的是，催化過程中催化劑龐大的雙苯基與三甲基矽基所致的立障效應，間接影響親核性試劑的接近位向，故在非鏡像或是鏡像選擇性的結果皆非常卓越（式十五）38。. 式十五、有機催化不對稱雙重 Michael 加成反應在烯胺/亞胺催化形式的發展下，許多利用連鎖反應合成環戊烷、環己烷衍生的分子亦被報導，2007 年 Enders 教授於 Synlett 期刊上，發表有效率的環己烷衍生物合成方法，使用-硝基酮（-nitroketones） 90，結合由有機催化劑 46 和烯醛分子 91 縮合而成的亞胺離子中間體，進行共軛加成反應，生成烯胺分子，接著進行分子內 aldol 反應，脫去催化劑後，可得到環己烯醛類化合物（cyclohexene carbaldehyde） 92，有著良好的產率和鏡像選擇性（式十六）39。. 30.

(40) 式十六、不對稱 Michael 加成/分子內 aldol 反應同一時期，亦有諸多化學家投入環戊烷或其衍生物的合成，一鍋化有機催化 Michael 加成/-烷基化（-alkylatiion）反應，即是有效合成環戊酮（cyclopentanone）或環戊醇（cyclopentanol）的方式之一；Cordova 教授以-溴--酮酯類分子（-bromo--ketoesters） 93 與 α‚β-不飽和醛 94 為起始物，在有機催化劑 46 的作用下，透過多重反應的進行，直接合成三取代的環戊酮分子（tri-substituted cyclopentanones） 95，透過連鎖反應，建構三個掌性中心，反應過程中藉助催化劑上的立障，產率及鏡像超越值皆有不錯的表現（式十七）40。. 31.

(41) 式十七、以有機催化劑 46 催化有機不對稱連鎖反應 1-5-1-4. 本實驗室之應用. 2011 年，本實驗室於 Org. Lett.期刊上發表了以 α‚β-不飽和醛 96、-硝基環己酮（- nitrocyclohexanone） 97 和對掌有機催化劑 46 為反應起始物，搭配醋酸與 N,N-二異丙基乙基胺（N,N-diisopropylethylamine，DIPEA）為添加劑，經由亞胺/烯胺催化形式，進行連鎖 Michael 加成/aldol 反應，成功合成多取代雙環 [4.4.0]十氫化萘（bicyclo [4.4.0] decane，decalin） 98，過程中藉著兩次碳-碳鍵的生成，建構含四個手性中心的分子，並有著不錯的產率和優異非鏡像選擇性控制，鏡像超越值亦極為出色（ee）（式十八）41。. 式十八、有機催化合成十氫化萘衍生之化合物 2013 年，本實驗室也利用兩分子起始物，透過掌性催化劑 46 催化 32.

(42) Michael/Michael/aldol 連鎖反應，在有機催化劑 46 的存在下，使用 2-苯亞甲基氫茚-1,3-雙酮類（2-benzylidene-indan-1,3-diones） 99 與酮類 100 做為起始物，二甲基甲醯胺（dimethylformamide，DMF）為反應溶劑，進行有機連鎖反應，過程中經由三次碳-碳鍵的生成與[2+2+2]環化反應，只利用兩種分子，便能產生兩個四級碳中心（quaternary carbon）與四個掌性中心的多取代二螺環己烷衍生物（mutiply substituted dispirocyclohexanes） 101，有著不錯的產率以及極高的非鏡像選擇性與鏡像超越值（式十九）42。. 式十九、有機催化不對稱連鎖[2+2+2]環化反應經由反應結果和推測的反應機構，可了解 2-苯亞甲基氫茚-1,3-雙酮類分子 99 兼備親核性與親電子性質，當化合物 99 與親核性試劑加成後，分子上拉電子（electron withdrawing group，EWG）的雙酮基，安定中間體的負電荷，幫助降低分子活化能，並有效穩定掌性中間體，使得分子形成具反應活性的親核性試劑，透過反應結構性質改變，支持催化反應持續進行，如同推倒骨牌般的連鎖反應，單分子多功能的特徵，亦是進行連鎖反應最大的動力來源。2014 年，本實驗室也使用多功能性的 2-苯亞甲基氫茚-1,3-雙酮類分子 99 與戊二醛（glutaraldehyde） 102，進行不對稱 Michael 加成/aldol 反應，藉著催化劑 46 的催化，進行[4+2] 環化反應，得到多取代之螺環己烷醛化合物（multiple substituted spirocyclohexane carbaldehydes） 103，可獲得極好的產率與光學純度，非鏡像選擇性的控制也相當優秀（式二十）43。. 33.

(43) 式二十、掌性多取代之螺環己烷醛化合物之合成 2012 年，本實驗室亦利用有機催化劑 46，在反應過渡態具有優異立體控制的性質，嘗試結合光學分割（optical resolution）及有機催化概念，Reddy 研究員引用外消旋的硝基烯丙醋酸酯（rac-nitro allylic acetate） 104 與醛類 105 進行反應，並探討動力學分割反應（kinetic resolution），在手性催化劑 46 提供不對稱的環境，進行共軛性加成-脫去 SN2′反應（conjugate addition-elimination SN2′ reaction），可獲得鏡像超越值>99% ee 的共軛加成產物 106，並回收反應速率較慢的掌性起始物 (S)-104，且有優異的光學純度表現（式二十一）44。. 式二十一、有機催化不對稱動力學分割反應反應的優異結果顯示，有機催化結合動力學分割反應，進行不對稱合成反應，不僅能獲得良好的光學純度產物，也可回收高光學純度的鏡像起始物，過程中僅少許反應分子的耗損，符合綠色化學概念；2012 年，Roy 研究員使用三分子化合物，結合有機催化不對稱合成概念與動力學分割反應，進行手性催化連鎖反應（organocascade reaction），以外消旋起始物 104、丙烯醛 34 與吲哚類分子 34.

(44) （indoles） 107，透過 L-脯胺酸衍生有機催化劑 46，以亞胺離子/烯胺中間體催化形式，進行 Michael 加成/共軛加成-脫去 SN2′反應，於最終產物 108，建構兩個新的手性碳中心與優越非鏡像選擇控制和光學純度，反應速率較慢的起始物 (S)-104 亦有極高的光學純度（式二十二）45。. 式二十二、有機連鎖催化一鍋化三分子動力學分割反應同年，本實驗室使用戊二醛 102 與外消旋硝基丙烯酯 104，發展有機連鎖催化反應，在有機催化劑 46 的存在下，利用醋酸作為添加試劑，甲苯為溶劑，進行不對稱 SN2′/Michael 加成反應，再經還原反應，得到環戊雙醇分子（cyclopentene diols）109，與回收的掌性起始物 (S)-104 皆有著極高的產率，非鏡像和鏡像選擇性也相當優異（式二十三）46。. 式二十三、使用不對稱連鎖反應合成環戊烯雙醇分子 109 1-5-1-5. 雙取代脯胺醇矽醚之立體化學控制（investigation of stereocontrol）. -雙取代基脯胺醇矽醚類分子的開發，至今逾十年，期間有各式有機催化反應，應用脯胺醇矽醚類催化劑，提供掌性環境，皆能獲得極佳的反應結果，得到優異的產率，在非鏡像與鏡像選擇性控制上亦是如此。顯示此催化劑在不對稱 35.

(45) 有機催化反應上，扮演極為重要的角色，細觀催化劑化學結構，分成三部分探討：第一部分為催化劑上吡咯啶五員環架構，維持催化劑的剛性（rigidity），有別於較為鬆散的鏈狀結構，使催化劑形成掌性過渡態時，提供良好的立體控制性，吡咯啶上二級胺基，可加速縮合或水解反應的進行，縮短反應的時間；第二部分為雙芳香基產生的立體障礙，影響試劑接近的位向，增加優化立體選擇性的機會；第三部分為矽氧取代基，透過矽試劑保護，提高脯胺醇上羥基的化學惰性，抑制雙環類噁唑化合物的生成，提升催化效率，矽上的取代基同時亦能提供優越的立體控制性。綜合以上的優點，使得脯胺醇矽醚類催化劑在有機不對稱催化反應，皆具卓越的結果表現（圖二十五）。. 圖二十五、-雙取代基脯胺醇矽醚化合物之結構探討 優異的結果歸功於吡咯啶-碳上巨大的立障結構，阻擋試劑進行反應位向，迫使親核/親電子性試劑只能從背向靠近（back-side approaching）手性中間體，催化劑上的結構提供良好的位向控制性（regio-selectivity），與醛類試劑進行結合，能形成較穩定之 E 形式掌性中間體分子，而分子上的雙鍵也易受到龐大取代基團影響，驅使氮-碳單鍵旋轉，以避免立障效應；而具活性之掌性中間體在進行不對稱反應，往往能獲得極為優異的產率、非鏡像與鏡像選擇性的產物分子（圖二十六）。至此，有關-雙取代基脯胺醇矽醚類催化劑的研究與其應用，已被化學家們廣泛地討論，也可歸納催化劑多重催化反應形式（圖二十七）47。. 36.

(46) 圖二十六、有機催化劑的立體控制機制. 圖二十七、脯胺醇矽醚類催化劑之應用 1-6 研究動機如上介紹，以 L-脯胺酸 14 為基底，所衍生的-雙苯基脯胺醇三甲基矽醚 46 已成功運用於有機不對稱催化連鎖反應上，是高效率的合成策略，不單結合多種反應，進行多重鍵結的生成，同時建構數個手性中心，此策略受到諸多化學家的重視，成為重要的研究領域。過去，有關動力學分割反應的報導較少，藉助反應 37.

(47) 活化能的差異，造成不同反應速率，分離外消旋化合物，並獲得兩種高光學純度的分子，具有發展潛力。本實驗也嘗試結合兩種化學概念，透過連鎖反應生成高光學純度的產物分子，回收高鏡像選擇性的外消旋起始物，希冀所發展的合成方式，得以應用於藥物合成亦或天然物的全合成反應。. 38.

(48) 第二章實驗結果與討論 2-1 不對稱偶聯反應（asymmetric coupling reaction） 2010 年，Barbas 教授在 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 期刊上發表不對稱有機自組反應（organocatalytic asymmetric assembly reaction），利用叔丁基二甲基矽氧烷基乙醛（ ((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)acetaldehyde ） 110 、硝基苯乙烯（trans--nitrostyrene） 111，在催化劑 46 的存在下，以二氯甲烷（dichloromethane）作為反應溶劑，先進行 Michael 加成反應，生成產物分子 112，隨即添加乙醛酸乙酯（ethyl glyoxylate）113，作為反應起始物，並以三乙基胺（triethylamine， NEt3）或 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯（1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene， DBU）為鹼試劑，進行第二步驟的 Henry/分子內縮醛化反應，可分別形成塔羅糖（talose）與甘露糖（mannose）衍生之半縮醛分子 114 與 115，伴隨優異產率和幾近單一構型的光學純度表現（式二十四）48。. 式二十四、有機不對稱自組反應 2011 年，Hayashi 研究團隊使用有機催化劑 46，經由四分子一鍋化反應方式，催化不對稱連鎖反應，以醛類 116、硝基烯類化合物 117，在催化劑供應掌性環境下，進行 Michael 加成反應，形成中間產物-硝基醛分子（-nitro aldehydes） 118，在有效控制中間體的非鏡像選擇性，又繼續與乙醛酸乙酯 113 進行[1,2]加成反應（1,2-addition），可獲得加成產物，並經過縮醛化（acetalization）的平衡，得到多取代四氫吡喃化合物（multiple substituted tetrahydropyrans）119，有著不 39.

(49) 錯的產率和鏡像選擇性；Hayashi 教授也進行了產物異構化的探討，經由不同反應條件的篩選，在同樣的有機催化劑 46 存在下，加入對硝基酚作為添加劑，1,8二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯為反應鹼試劑，進行不對稱 Michael 加成/Henry/縮醛化/異構化反應，驅使原來產物形成較安定的熱力學結構分子 120，亦可得到優異的結果（式二十五）49。. 式二十五、有機不對稱連鎖偶聯反應 2-2 外消旋硝基丙烯醇的製備 2006 年，Namboothiri 教授使用了乙醛酸乙酯 113 和不同類型之芳香環取代硝基乙烯 121，以 40 - 100 mol%之 4-二甲胺基吡啶（4-dimethylaminopyridine）為鹼試劑，乙腈（acetonitrile）或氯仿（chloroform）作為溶劑，在 100 mol%咪唑（imidazole）的鹼性條件下反應，得到 Morita-Baylis-Hillman 反應產物 122，產率 31-99%50。爾後，本實驗室也嘗試改進反應條件，發展出使用 20 mol%有機硫脲催化劑 123 和 100 mol%的咪唑，以水作為反應溶劑，在共催化條件下，進行催化反應，可得到產率 56-92%之硝基丙烯基醇（nitro allylic alcohol）122（式二十六）51，此硝基丙烯基醇為一具多官能基分子，可當作連鎖反應之起始物，故嘗試探討其在有機催化反應上的應用。. 40.

(50) 式二十六、利用 113 和 121 合成 Morita-Baylis-Hillman 產物 122 2-3 連鎖不對稱有機催化動力學分割反應參照 Hayashi 教授發展的連鎖合成概念，透過三分子化合物，在有機催化劑的存在下，進行連鎖不對稱合成反應，而 Namboothiri 教授使用三級胺基，進行 Morita-Baylis-Hillman 反應，獲得硝基烯分子加成至醛類化合物外消旋二級醇；至此，嘗試結合有機連鎖反應與動力學分割的概念，以丙醛 123 及外消旋之硝基苯基丙烯醇 124 作為起始物，在有機催化劑的存在下，進行催化連鎖反應，期望建立數個掌性中心，獲得優異產率與高鏡像選擇性的產物，並回收高光學純度的起始物（式二十七）。. 式二十七、連鎖不對稱有機催化動力學分割反應之合成策略. 41.

(51) 有機催化劑的篩選. 2-3-1. 以丙醛 123 及外消旋的硝基苯基丙烯醇 124 為起始物，苯甲酸（benzoic acid）作為反應添加劑，使用甲苯（toluene）為溶劑，於 0 oC 的反應環境下，進行連鎖反應。首先，探討在不同有機催化劑對此反應的影響（表一）。表一、有機催化劑的篩選. entry cat. t/h conv.(%). a. 1a 2. 14 43. 12 60. 48 35. 3 4a 5 6. 46 46 126 127. 18 69 22 72. 59 58 58 13. product 125a yield(%) dr ee(%) 23 n.d. 90 10 4.0:1 96 39 37 35 -. 7.4:1 5.7:1 5.8:1 -. 98 95 72 -. recovery (S)-124 yield(%) ee(%) 51 22 63 26 40 42 40 85. 66 76 54 11. The reactions were carried out without acid additive.. 使用丙醛 123、外消旋的硝基苯基丙烯醇 124 為起始物，在有機催化劑與添加劑為苯甲酸的存在下，進行連鎖 Michael 加成/縮醛化反應，形成掌性多取代之四氫吡喃衍生物 125a，同時建立五個手性碳中心，並回收具光學純度的丙烯醇 (S)-124，使用不同的有機催化劑進行反應之篩選：首先，在無添加劑的環境下，使用 L-脯胺酸 14，可獲得產物 125a，有著高達 90% ee 的鏡像超越值，但回收的掌性起始物 (S)-124，結果卻不甚理想，鏡像超越值僅 22%（entry 1）。嘗試篩選具有龐大雙苯官能基的二級胺基催化劑 43 及 46，產物的鏡像超越值提升至 96-98%（entries 2 and 3），顯示催化劑上龐大的官能基，可提供立障效應，提升產物的立體選擇性，是光學純度提升的原因，然而，在有機催化劑為(S)-雙 42.

(52) 苯基脯胺醇 43 時，回收起始物(S)- 124 的鏡像選擇性並不佳，只有 26% ee，但在以分子 46 為反應催化劑，鏡像選擇性顯著地提高至 66% ee。推測原因可能是催化劑上具氫鍵作用力的官能基（催化劑 14 上的羧酸或分子 43 上的羥基），影響回收起始物的光學純度表現，在催化劑 46 上，具有化學惰性的矽氧保護基，可避免氫鍵效應，影響回收起始物的鏡像選擇性。以 46 為催化劑，嘗試不添加苯甲酸進行反應（entry 4），雖然回收起始物的選擇性略升至 76% ee，但產物的鏡像超越值卻降至 95%，反應時間也明顯增加，顯示反應過程中，添加劑有助提升掌性中間體的生成速率，加速催化反應，提高反應活性；此外，也使用由 L脯胺酸衍生之 1,2,3-三唑類（1,2,3-triazole）有機催化劑 126 及 MacMillan 教授發展之 2-咪唑啉酮衍生之手性有機催化劑 127，進行連鎖反應之探討（entries 5 and 6）。從數據顯示，無論是產物或回收起始物的鏡像選擇性，皆劣於有機催化劑 46 的表現（entries 3 and 4），在催化劑為 127 時，回收起始物的選擇性更僅 11% ee，甚至無法獲得純化後的掌性產物 125a，故固定手性催化劑 46，繼續探討最佳化反應條件。. 43.

(53) 反應溶劑的篩選. 2-3-2. 以丙醛 123 與外消旋的硝基苯基丙烯醇 124 為反應起始物，苯甲酸為添加試劑，反應溫度控制在 0 oC，並於有機催化劑 46 提供掌性環境下進行反應，催化不對稱連鎖反應，嘗試使用不同的溶劑，進行優化反應探討（表二）。表二、反應溶劑之篩選. product 125a entry. solvent. t/h. conv. (%). recovery (S)-124. yield (%). dr. ee (%). yield (%). ee (%). 1. Toluene. 18. 59. 39. 7.4:1. 98. 40. 66. 2. Xylenes. 30. 43. 30. 6.0:1. 97. 56. 54. 3. EtOAc. 41. 30. 10. 7.8:1. 96. 69. 21. 4. THF. 96. 21. -. -. -. 78. 13. 5. CH3CN. 25. 46. 31. 5.3:1. 99. 51. 54. 6. DMF. 47. 20. 13. N.D.. 96. 80. 11. 7. CH3OH. 63. 39. 16. 7.5:1. 94. 60. 38. 8. CHCl3. 14. 49. 39. 7.9:1. 98. 51. 66. 9. PhCl. 16.5. 57. 25. 5.7:1. 97. 41. 81. 10. CH2Cl2. 9.5. 54. 41. 6.6:1. 98. 45. 78. 11. 1,2-DCE. 9. 55. 41. 6.5:1. 96. 45. 81. 檢視所得數據結果，利用苯甲酸作為添加劑，在有機催化劑 46 供應對掌環境下，進行催化反應，所得的產物 125a，皆有著極高的鏡像超越值，透過溶劑極性，對回收起始物的結果進行分析：首先，在使用非質子性溶劑（aprotic solvents）時，使用甲苯作為反應溶劑，回收起始物的鏡像超越值可達 66%（entry 1），在反應溶劑為二甲苯（xylenes），反應時間增加，選擇性略為降至 54% ee（entry 2）， 44.

(54) 利用乙酸乙酯（ethyl acetate，EtOAc）、四氫呋喃（tetrahydrofuran，THF）進行反應，不僅起始物的轉換率（conversion）極低，回收起始物的結果也不甚理想（entries 3 and 4）；在高極性非質子性溶劑作為反應環境中，以乙腈（acetonitrile）、二甲基醯胺為反應溶劑，選擇性亦無出色表現，鏡像超越值僅 54%與 11%（entries 5 and 6）。也試著使用質子性有機溶劑（protic solvents）類的甲醇，進行反應篩選，反應時間為 63 小時，轉換率不佳，雖然產物的選擇性表現優異，回收起始物的鏡像超越值卻只有 38%（entry 7）。也篩選含氯原子的非質子性溶劑，以氯仿、氯化苯（chlorobenzene，PhCl）為溶劑時，回收起始物的鏡像選擇性皆不錯，分別有著 66%和 81%的鏡像超越值（entries 8 and 9）。在使用較高極性的二氯甲烷、1, 2-二氯乙烷（1,2-dichloroethane，1,2-DCE）時，鏡像超越值也有 78%、81% （entries 10 and 11）。推測可能原因為，在含氯原子的反應環境中，高電負度（electronegativity）的氯原子具穩定中間體的存在，降低分子活化能的作用，使回收的起始物都有較良好的鏡像選擇性。最後，選用含氯原子的 1, 2-二氯乙烷，作為反應溶劑條件，苯甲酸作為酸試劑，溫度控制為 0 oC，在催化劑 46 的存在下，進行下一步的反應探討。 2-3-3. 添加劑效應. 進行催化劑篩選時，嘗試不添加苯甲酸作為反應添加劑，在催化劑 46 的存在下，進行反應（表一，entry 4），所得反應結果雖近似有添加劑的表現（表一， entry 3），但反應時間卻相差甚遠。有機催化合成反應中，添加劑可提供酸/鹼性環境，藉此活化反應，使平衡反應趨向產生掌性烯胺/亞胺離子中間體，進行催化反應。適當的添加劑，可縮短反應時間，提升反應效率；因此，嘗試篩選不同的添加劑，探討反應進行（表三）。. 45.

(55) 表三、添加劑效應. entry. additive. t/h. conv. (%). product 125a. recovery (S)-124. yield (%). dr. ee (%). yield (%). ee (%). 1. acetic acid. 13.5. 53. 44. 6.1:1. 97. 47. 57. 2. propanoic acid. 13.5. 51. 40. 6.3:1. 96. 45. 81. 3. 4-NO2-C6H4OH. 24. 49. 19. 6.8:1. 97. 48. 52. 4. C6H5CO2H. 9. 55. 41. 6.5:1. 96. 45. 81. 5. 2-Br-C6H4CO2H. 6. 58. 42. 5.3:1. 97. 36. 71. 6. 2-F-C6H4CO2H. 6.5. 59. 42. 5.3:1. 95. 41. 81. 7. 4-NO2-C6H4CO2H. 6.5. 53. 25. 4.9:1. 93. 46. 61. 首先，使用鏈狀羧酸（aliphatic carboxylic acids）類的醋酸、丙酸（propanoic acid）進行反應探討（entries 1 and 2），當添加劑為醋酸時，回收起始物的選擇性表現較差，僅 57% ee，在使用丙酸時，反應時間增加，其餘結果皆無顯著變化。試著使用氫酸性較弱的 4-硝基苯酚（4-nitro phenol）進行反應，回收起始物鏡像選擇性只有 52% ee（entry 3）；另外，也嘗試不同取代基的苯甲酸進行催化反應，透過拉電子基效應，提升氫酸性，藉此影響催化反應，故使用 2-溴、2-氟和 4硝基苯甲酸（2-bromo, 2-fluoro, 4-nitro benzoic acid），回收起始物的鏡像選擇性無明顯提升（61%-81% ee），又以 2-氟苯甲酸為反應條件時，有較好的鏡像超越值（81% ee）（entries 4 - 7）。因此，在反應速度與合成效率的考量下，選定苯甲酸作為反應添加劑，繼續進行反應優化的篩選。. 46.

(56) 2-3-4. 優化反應之探索. 篩選了不同的催化劑、反應溶劑與添加劑的條件，希望最佳化條件中，除了有優異產物光學純度，回收起始物的鏡像選擇性也能有不錯的表現。使用苯甲酸為添加劑，溶劑為 1, 2-二氯乙烷，在有機催化劑 46 的存在下，進行不對稱催化加成反應，嘗試微調催化劑和添加劑的劑量、反應溫度和濃度，篩選最優化反應的條件（表四）。表四、優化反應篩選. entry. X (mol %). Y [M]. T ( C). t/h. o. recovery (S)-124. product 125a. conv. (%). yield (%). dr. ee (%). yield (%). ee (%). .. 1. 10. 1.0. 0. 9. 55. 41. 6.5:1. 96. 45. 81. 2. 10. 1.0. -10. 42. 54. 42. 7.8:1. 99. 46. 77. 3. 10. 1.0. -20. 72. 37. 23. 8.5:1. 99. 62. 41. 4. 20. 1.0. 0. 2. 56. 44. 4.8:1. 98. 44. 75. 5. 5. 1.0. 0. 42. 50. 40. 7.1:1. 98. 46. 48. 6 7. 10 20. 0.5 0.5. 0 0. 19 3. 54 54. 45 36. 5.3:1 5.4:1. 96 98. 40 46. 92 85. 透過不同的反應條件篩選，進行反應，皆可得到不錯產率的產物與極高鏡像超越值；首先，固定催化劑/添加劑量為 10 mol%，反應濃度為 1.0 M，降低反應溫度，進行探討（entries 1 - 3），檢視隨著溫度降低，反應時間逐漸增加，所回收之掌性二級醇，鏡像選擇性卻呈線性遞減；故將反應溫度固定為 0 oC，探討反應濃度控制於 1.0 M，改變催化劑與添加試劑的當量進行探討（entries 1, 4 and 5），在 20 mol%的催化劑/添加劑存在下，所獲得之掌性硝基丙烯醇的選擇性略降至 47.

(57) 75%；然而，降低劑量至 5 mol %，鏡像超越值更低至 48% ee。至此，將反應溫度固定 0 oC，降低反應濃度為 0.5 M，進行反應（entries 6 and 7），當催化劑和添加劑的劑量為 10 mol%，可獲得高達 92% ee 的回收掌性丙烯醇分子(S)-124（entry 6），但在 20 mol%的催化劑/添加劑的存在下，卻無法得到更好的結果，鏡像選擇性只有 85%（entry 7）；故選用選用濃度為 0.5 M，溫度控制於 0 oC，在催化劑 /添加劑為 10 mol%的存在下，作為最佳化的反應條件控制，嘗試不同的醛類分子 128a-b，及各式取代基之硝基丙烯醇 129a-m，探究反應之廣用性。 2-3-5. 不同取代基之探討. 探討優化條件後，以 10 mol%的苯甲酸為添加酸試劑，溶劑條件為 1, 2-二氯乙烷，以反應濃度為 0.5 M 以及反應溫度為 0 oC 的條件，在 10 mol%的,-L-雙苯基脯胺醇三甲基矽醚催化劑 46 存在下，進行連鎖有機不對稱與動力學分割反應。嘗試置換不同的醛類化合物 128a-b，與各種外消旋之硝基丙烯醇 129a-m 進行催化反應，期望能延續良好結果表現，獲得高產率、優異鏡像選擇性的產物，與高光學純度之回收起始物（表五）。. 48.

(58) 表五、取代基效應. entry. 1 2 3 4. R1. 8 9. 129a, 4-NO2 129b, 4-F 129c, 4-Cl 129d, 4-Br 129e, 3,5-Br-4-OCH3 128a, CH3 129f, H 128a, CH3 129g, 4-CH3 128a, CH3 129h, 4-OCH3 128a, CH3 129i, 3-OCH3. 10 11 12 13 14. 9 128a, CH3 129j, 2-furyl 128a, CH3 129k, 2-thienyl 14 128a, CH3 129l, 2-napthyl 12 128a, CH3 129m, styryl 14.5 128b, OBn 129f, H 9. 5 6 7. 128a, CH3 128a, CH3 128a, CH3 128a, CH3 128a, CH3. R2. product 125a-n. conv. t/h (%). recovery (S)-129a-l. yield ee yield ee d.r. (%) (%) (%) (%) 38 3.2:1 85 30 88 47 6.5:1 96 37 89 54 4.3:1 91 33 94 58 4.7:1 93 33 96. 11 13 10 14. 64 63 67 65. 10. 66 125f. 53 3.7:1 91. 34. 95. 19 15. 54 125a 65 125g 64 125h 62 125i. 45 5.3:1 96 43 7.1:1 94. 40 34. 92 94. 47 6.4:1 97 44 6.7:1 97. 35 35. 90 84. 69 68 65 53 64. 45 49 42 37 45. 31 31 35 36 36. 86 85 97 70 91. 15 14. 125b 125c 125d 125e. 125j 125k 125l 125m 125n. 9.8:1 2.1:1 4.6:1 4.6:1 N.D.. 96 95 94 99 94. 進行置換不同取代基之探討，外消旋二級醇 129a-m 無論是拉電子取代基（electron-withdrawing-group）或推電子取代基（electron-donating-group），經最佳化條件反應後，皆可獲得鏡像選擇性優異之多取代產物四氫吡喃產物 125a-n，伴隨不錯的產率表現，回收起始物的光學純度最高也達 97% ee 的鏡像超越值（entries 1-13）；二級丙烯醇的拉電子基位於苯環之對位（para-substituent）時，除了對-硝基與對-氟取代的掌性回收起始物(S)-129a、(S)-129b，選擇性略差，鏡像超越值只有 88% ee 和 89% ee（entries 1 and 2），在使用對-氯、對-溴與 3,5-溴 -4-甲氧基的外消旋起始物進行反應，皆可得到高鏡像選擇的回收起始物（entries 49.

(59) 3 - 5）；然而，利用不同推電子基的起始物，在對位取代的甲基、甲氧基，或是間位甲氧基的例子，亦可獲得不錯的結果（entries 7 - 9）；也試著不同芳香取代之起始物或是共振系統的苯乙烯基（styryl）進行反應，除了苯乙烯基取代的鏡像選擇性降至 70% ee，其餘手性回收起始物皆相當優異，鏡像超越值最高達 97% （entries 10 - 13）。此外，也使用不同的醛類分子 128b，作為反應親核性試劑進行反應，可得到 94% ee 的產物分子，回收起始物也可達 91% ee（entry 14）。 2-3-6. 多取代四氫吡喃衍生物之產物結構分析. 檢視醛類分子 128a 與硝基芳香基丙烯醇 129d 進行反應，在催化劑 46 的作用下，未經管柱層析分離純化下，透過粗產物之 1H-NMR（400MHz，CDCl3）光譜圖分析，可發現含兩種變旋異構物（anomers）的產物 125e（圖二十八），借助產物 125e 上甲基氫訊號，顯示非鏡像異構物比例為 4.7:1，推測非鏡像選擇性比例為半縮醛化作用後，與分子間的比例平衡（圖二十九），分子為(6R)-主產物（major anomer）-125e，分子則為(6S)-次產物（minor anomer）-125e。. 圖二十八、多取代四氫吡喃衍生物 125e 之粗產物 1H-NMR 分析. 50.

(60) 圖二十九、分子半縮醛化平衡由圖二十九顯示，半縮醛化為一平衡反應，產物分子 130 內的 2-羥基與 6醛基具相當高的反應活性，可反覆縮醛化，進行合環或開環反應，產生兩種構型的非鏡像異構物-125e 和-125e，且無法藉由管柱層析方式將異構物分離，為了獲得單一構型之產物，決定將半縮醛氧化為環內酯；使用化合物 125e，在氯鉻酸吡啶鹽（Pyridinium chlorochromate，PCC）作為氧化試劑下，進行半縮醛之氧化反應，可得產物 131（式二十八），其結構由 IR、1H-NMR、13C-NMR 分析，及 X-ray 單晶繞射結構鑑定解析確認之（Crystal data for compound 131 at 200 (2) K：C15H16BrNO6，M 386.20，Monoclinic，P 21，208 parameters，R = 0.0521， Rw = 0.1123，flack parameter = 0.012 (13) for all data），此晶體不僅確定多取代四氫吡喃產物的結構，亦間接推測此連鎖不對稱有機催化動力學分割反應所建立之立體化學中心，由環內酯化合物 131 粗產物之 1H-NMR 譜圖分析，如圖三十所示，可觀察分子 131 經氧化反應後，幾乎僅剩單一異構物，驗證多取代四氫吡喃分子進行半縮醛化的平衡現象。式二十八、半縮醛之氧化反應與分子 131 之 X-ray ORTEP 圖. 51.

(61) 圖三十、環內酯 131 之粗產物 1H-NMR 光譜圖 2-3-7. 反應機構之探討. 關於此 Michael 加成/半縮醛化反應，推測反應機構如圖三十一。醛類 128 於掌性催化劑 46 的存在下，苯甲酸作為酸性添加劑，經脫水反應，生成亞胺離子中間體 132，接著，釋放苯甲酸，形成烯胺形式 133 之親核性試劑，利用 HOMO 活化方式，提升中間體反應性，和硝基丙烯醇 129 作用，進行親核性共軛加成反應，可得到 Michael 加成產物 134，再經由分子內半縮醛化反應，可得多取代四氫吡喃化合物 125，與具有光學純度的回收起始物(S)-129；其中，(S)-129d 也由 X-ray 單晶繞射結構鑑定解析之（圖三十二）（Crystal data for compound (S)-129d at 200 (2) K：C12H12BrNO5，M 330.14，Monoclinic，P 21，172 parameters，R = 0.0222， Rw = 0.0435，flack parameter = 0.009 (6) for all data）。連鎖反應過程中，透過兩次鍵的生成，建立五個連續手性中心的產物 125。. 52.