為了探討研究尿嘧啶在家兔體內的藥物動力學及在體內代謝的過 程，利用標準品作為血漿中定量的指標成分，以便獲得藥物動力學 之相關資訊。以三種不同劑量靜脈注射及口服給藥，經由試驗設計 在家兔進行給藥研究。血漿檢品中指標成分濃度由前述開發之HPLC 定 量 法 ， 將 分 析 所 得 之 血 漿 中 濃 度 數 據 ， 利 用 WINNOLIN PROGRAM以非室模式及非線性模式進行藥物動力學分析。
A. WINNOLIN PROGRAM 非室模式進行之藥物動力學分析
(1)靜脈注射
六隻家兔分別經由耳靜脈注射給予劑量 2 mg/kg、10 mg/kg、100 mg/kg 的尿嘧啶後，經分析後所得的血漿中濃度經時變化數據，如 表 11~13 與圖 5~7 所示。而家兔靜脈注射三種不同劑量的尿嘧啶 (Uracil)後的平均血漿濃度值則列於表 14。
經過 WINNOLIN PROGRAM 進行曲線配適後，可以發現尿嘧啶 在非室模式下，可以得到良好的結果。其所得之藥物動力學數據分
a. 給藥劑量為 2 mg/kg 時
數據經 WINNOLIN 程式處理後，平均半衰期(t1/2)為 13.09±
2.45 min，平均穩定狀態分布體積(VDss)為 0.41±0.045 L；平均 曲線下面積(AUC0-∞)為 205.1±44.71 μg•min/mL。Cmax 為 18.06
±5.156 μg/mL。
b. 給藥劑量為 10 mg/kg 時
數據經 WINNOLIN 程式處理後，平均半衰期(t1/2)為 22.8±1.36 min，平均穩定狀態分布體積(VDss)為 0.393±0.058 L；平均曲線 下面積(AUC0-∞)為 787.5±125.6 μg•min/mL 。Cmax 為 13505±
33.94 μg/mL。
c. 給藥劑量為 100 mg/kg 時
數據經 WINNOLIN 程式處理後，平均半衰期(t1/2)為 33.04±
2.409 min，平均穩定狀態分布體積(VDss)為 2.407±0.107 L；平 均曲線下面積(AUC0-∞)為 6255±324.8 μg•min/mL 。Cmax 為 167.4±6.876 μg/mL。
(2)口服給藥
六隻家兔分別經由口服給予劑量 2 mg/kg、10 mg/kg、100 mg/kg 的尿嘧啶後，經分析後所得的血漿中濃度經時變化數據，如表 15~17 與圖 8~10 所示。而家兔口服三種不同劑量的尿嘧啶(Uracil) 後的平均血漿濃度值則列於表 18。
經過 WINNOLIN PROGRAM 進行曲線配適後，可以發現尿嘧啶 在非室模式下，可以得到良好的結果。其所得之藥物動力學數據分 別列於表 22~24。
a. 給藥劑量為 2 mg/kg 時
數據經 WINNOLIN 程式處理後，平均半衰期(t1/2)為 106.4±
15.99 min，平均穩定狀態分布體積(VDss)為 4.046±0.288 L；平 均曲線下面積(AUC0-∞)為 198.5±31.23 μg•min/mL。且約在口服 後 30 分中後達到最高血中濃度，其最高血中濃度為：1.165±
0.299μg/mL。
b. 給藥劑量為 10 mg/kg 時
數據經 WINNOLIN 程式處理後，平均半衰期(t1/2)為 211.5±
76.17 min，平均穩定狀態分布體積(VDss)為 95.72±0.994 L；平 均曲線下面積(AUC0-∞)為 819.4±169.8 μg•min/mL。且約在口服 後 30 分中後達到最高血中濃度，其最高血中濃度為：5.454±
1.138μg/mL。
c. 給藥劑量為 100 mg/kg 時
數據經 WINNOLIN 程式處理後，平均半衰期(t1/2)為 49.28±
5.174 min，平均穩定狀態分布體積(VDss)為 2.417±0.449 L；平 均曲線下面積(AUC0-∞)為 7975±583.5 μg•min/mL。且約在口服 後 35 分中後達到最高血中濃度，其最高血中濃度為：64.1±
3.786μg/mL。
B.以非線性(Nonlinear)模式進行之藥物動力學分析
有一些藥物的吸收、分佈、生體內轉變及排泄的過程，牽涉到酵 素或是載媒系統，對於某些在治療水平給藥的藥物，這些特化的過程 可能轉為飽和的狀態。因此這些藥物就被證實為屬於非線性的藥物動
1.藥物的排除不遵循簡單的一階次動力學，也就是說它的排除動力 學是屬於非線性的。
2.由於一個酵素系統的飽和，排除半衰期會隨著劑量增加而增加。
3.AUC 與可用藥物的量不成正比關係。
4.一個藥物的代謝產物的組成可能受到劑量改變的影響。
造成非線性藥物動力學的因素很多，包括有下列幾個原因：腸壁 中可飽和的輸送、可飽和的與血漿蛋白質結合、腎小管的重吸收、腎 小管的主動分泌、尿液 pH 值改變、或是可飽和的代謝、代謝產物的 抑制、腸肝再循環等等。
非線性的藥物動力學過程通常用 Michaelis-Menten 方程式來表 達。本藥物尿嘧啶在給藥後的曲線圖顯示可能達到飽和的狀態，且符 合非線性的特性，所以利用非線性的藥物動力學來討論。
六隻家兔分別經由耳靜脈注射給予劑量 2 mg/kg、10 mg/kg、100 mg/kg 的尿嘧啶後，經分析後所得的血漿中濃度經時變化數據，如 表 11~13 與圖 5~7 所示。
六隻家兔分別經由口服給予劑量 2 mg/kg、10 mg/kg、100 mg/kg 的尿嘧啶後，經分析後所得的血漿中濃度經時變化數據，如表 15~17 與圖 8~10 所示。
在利用 Michaelis-Menten 方程式來估算尿嘧啶的非線性動力學參 數後，其所得的藥物動力學參數列於表 25~30 整理如下：
(1)靜脈注射給藥
2mg/kg 10mg/kg 100mg/kg Vmax
(μg/mL per hr)
0.012±0.006 0.01±0.006 0.603±0.506
KM (μg/mL) 3.394±1.06 4.86±3.504 20.32±19.7
(2)口服給藥
2mg/kg 10mg/kg 100mg/kg Vmax
(μg/mL per hr)
0.004±0.003 0.013±0.009 0.205±0.278
KM (μg/mL) 1.888±1.533 5.707±3.415 12.11±13.69
江芙美對大鼠的口服 100 mg/kg 及 200 mg/kg 給藥後的藥物動力 學參數以一室模式處理後分別為 AUC=14971.15±1753.27 和
27089.64±2276.42 μg•min/mL，Tmax 為 64.30±4.90 和 60.31±4.64 min，Cmax 為 60.09±3.41 和 112.38±4.46μg /mL。而本實驗的結果 與其比較後，發現大部分的參數差異甚大。