微生物學 微生物學 微生物學 微生物學 作用機轉

作用機轉 作用機轉作用機轉

Atazanavir 是 azapeptide 類第一型人類免疫缺乏病毒(HIV-1)蛋白酶抑制劑(PI)，選擇性地抑制 被 HIV-1 感染的細胞裡的病毒 Gag 及 Gag-Pol 多蛋白，進而防止成熟的病毒粒子形成。

細胞培養時的抗病毒活性 細胞培養時的抗病毒活性 細胞培養時的抗病毒活性 細胞培養時的抗病毒活性

Atazanavir 具有抗 HIV-1 活性，其對各種生長在周邊血液單核細胞、巨噬細胞，CEM-SS 細 胞和 MT-2 細胞的 HIV-1 實驗室與臨床分離株而言，在沒有人類血清存在下，平均 50%有效 藥物濃度(EC₅₀)為 2 至 5 nM。ATV 在細胞培養中有抗 HIV-1 M 群 A、B、C、D、AE、AG、

F、G 以及 J 亞型病毒活性。ATV 對不同 HIV-2 分離株的抵抗活性各有差異(1.9 to 32 nM)，其 EC₅₀值超過失敗分離株 EC₅₀值。在細胞培養中的兩種藥物組合抗病毒活性研究中，ATV 在 細胞培養中並未對 NNRTI (delavirdine、efavirenz 及 nevirapine)、PI (amprenavir、indinavir、

lopinavir、nelfinavir、ritonavir 及 saquinavir)、NRTI (abacavir、didanosine、emtricitabine、

lamivudine、stavudine、tenofovir、zalcitabine 及 zidovudine)、HIV-1 融合抑制劑 enfuvirtide 以 及兩種治療病毒性肝炎的化合物 adefovir 和 ribavirin 顯示出拮抗性，而不使細胞毒性提高。

抗藥性 抗藥性 抗藥性抗藥性

細胞培養中：對 atazanavir 的敏感性降低的 HIV-1 分離株已在細胞培養中被篩選出來，也已 從接受 atazanavir 或 atazanavir/ritonavir 治療的患者身上取得。試驗到五個月時，從細胞培養 三種不同的病毒株中篩選出對 atazanavir 的敏感性降低 93 至 183 倍的 HIV-1 分離株。造成 atazanavir 抗藥性的 HIV-1 病毒突變包括 I50L、N88S、I84V、A71V 及 M46I。經藥物選擇後，

也在蛋白酶分裂部位觀察到變化。含有 I50L 突變但無主要 PI 突變的基因重組病毒具有生長 缺失，在細胞培養中顯示對其他 PI 突變(amprenavir、indinavir、lopinavir、nelfinavir、ritonavir 及 saquinavir)的感受性增加。I50L 及 I50V 置換分別造成對 atazanavir 及 amprenavir 的選擇性 抗藥性，但似乎沒有交叉抗藥性。

沒有治療經驗患者的臨床試驗：有無以 Ritonavir 增強之 REYATAZ 藥效比較：AI424-089 試驗 針對感染 HIV 但未經治療者每日一次使用 REYATAZ 300 mg 與 ritonavir 100 mg，以及每日一 次使用 REYATAZ 400 mg 同時併用 lamivudine 及長效性 stavudine 進行比較。表 18 列出各治 療組中具 ATV 抗性且判定為病毒治療失敗之分離株。

表 表

表表 18：：： 試驗：試驗試驗試驗 AI424-089 中第中第中第中第 96 週時判定為病毒治療失敗週時判定為病毒治療失敗週時判定為病毒治療失敗週時判定為病毒治療失敗^a之統整之統整之統整之統整：：：有無：有無有無有無以以以 Ritonavir 增強之以 增強之增強之增強之 REYATAZ 藥效比較藥效比較藥效比較藥效比較：：：病患隨機分組：病患隨機分組病患隨機分組 病患隨機分組

REYATAZ 300 mg + ritonavir 100 mg

(n=95)

REYATAZ 400 mg (n=105)

第 96 週時判定病毒治療失敗(≥50 copies/mL) 含基因型與表現型資訊之病毒治療失敗 第 96 週時具 ATV 抗性且判定為病毒治療失

敗之分離株

第 96 週^c時出現 I50L 且判定為病毒治療失 敗之分離株

第 96 週時具 Lamivudine 抗性且判定為病毒 治療失敗之分離株

15 (16%) 5 0/5 (0%) ^b

0/5 (0%)^b

2/5 (40%) ^b

34 (32%) 17 4/17 (24%) ^b

2/17 (12%) ^b

11/17 (65%) ^b

a 病毒治療失敗包括治療至第 96 週皆無病毒抑制，及第 96 週時發生病毒反彈或因病毒量反應不足而退出試 驗者。

b 含基因型與表現型資訊之病毒治療失敗之分離株百分比。

c 其他 2 名接受 ATV 400 mg 治療病患之 I50I/L 病毒混合株各分離株對 ATV 皆不具抗性。

針對未經治療者服用 REYATAZ 300 mg 及 Ritonavir 100 mg 之臨床試驗：在第 III 期臨床試驗 AI424-138 中，治療達 96 週時針對收集自病毒治療失敗病患(HIV RNA ≥ 400 copies/mL)、達 ATV/RTV 抑制(n=39; 9%)和 LPV/RTV 抑制(n=39; 9%)前即中止治療之病患之樣本，進行病毒 基因型及表現型之分析。ATV/RTV 組中，在病毒治療失敗之分離株中，有一例對 ATV 之敏 感性減低 56 倍；此敏感性之降低是因治療過程中病毒發生了 PI 抗藥性相關突變，分別為 L10F、V32I、K43T、M46I、A71I、G73S、I85I/V 和 L90M。在此分離株中 NRTI 抗藥性相 關突變 M184V 也於治療中出現而賦予其 emtricitabine 抗藥性。兩例 ATV/RTV 病毒治療失敗 分離株具基線表型 ATV 抗藥性且在基線時出現 IAS 定義之主要 PI 抗藥性相關突變。I50L 突 變出現於研究中這些治療失敗分離株之一，且與相較於基線之 ATV 敏感性減低 17 倍，而其 他具有 ATV 抗藥性和 PI 突變(M46M/I 與 I84I/V)的治療失敗分離株，在 ATV 治療中則出現額 外的 IAS 定義之主要 PI 突變(V32I、M46I 與 I84V)，且與相較於基線之 ATV 敏感性減低 3 倍有關。在 ATV/RTV 組中尚有五例病毒治療失敗之分離株對 emtricitabine 具有表型抗性，病 毒於治療過程中產生 M1841 (n=1)或 M184V (n=4)突變，皆未對 tenofovir dixoproxil 產生表型 抗性。在 LPV/RTV 組中，有一位病毒治療失敗病患之分離株在治療期間對 LPV 之敏感性減 低 69 倍，且在基線的 PI 突變 L10L/I、V32I、I54I/V、A71I、G73G/S、V82V/A、L89V 和 L90M 外，也發生其他 PI 突變，分別為 L10F、V11I、I54V、G73S 和 V82A。有 6 例 LPV/RTV 病 毒治療失敗之分離株發生 M184V 突變且具 emtricitabine 表型抗性，並有 2 例具 tenofovir dixoproxil 表型抗性。

針對先前未經治療者接受 REYATAZ 400 mg 但無 Ritonavir 之臨床試驗：接受 REYATAZ 400 mg 但無 ritonavir 治療的患者中，發生病毒治療失敗之分離株具 Atazanavir 抗性；這些病毒通常 出現 I50L 突變(在經過為期平均 50 週的 atazanavir 治療後)，並且常伴隨有 A71V 突變；病毒 亦可能出現其他不只一種的 PI 突變(如，V32I、L33F、G73S、V82A、I85V 或 N88S)，但不 一定出現 I50L 突變。在未經治療的患者中，產生 I50L 突變的病毒分離株對 atazanavir 有表現 型抗藥性，但在細胞培養中對其他 PI (amprenavir、indinavir、lopinavir、nelfinavir、ritonavir 及 saquinavir)仍有感受性；然而，尚無臨床資料證實 I50L 突變對隨後給予之 PI 療效的影響。

有治療經驗患者的臨床試驗：相反地，在以用 atazanavir 或 atazanavir/ritonavir 治療曾接受治 療患者的研究中，大多數從出現病毒反應失敗的患者身上取得的 atazanavir 抗藥性分離株產 生了與多種 PI 抗藥性有關的突變，且對多種 PI 的感受性降低。Atazanavir 300 mg 每日一次 及 ritonavir 100 mg 每日一次(加上 tenofovir 和一種 NRTI)治療失敗患者的病毒分離株最常產 生的蛋白酶突變包括 V32I、L33F/V/I、E35D/G、M46I/L、I50L、F53L/V、I54V、A71V/T/I、

G73S/T/C、V82A/T/L、I85V、及 L89V/Q/M/T。其他在 atazanavir/ritonavir 治療過程中產生的 PI 取代包括 E34K/A/Q、G48V、I84V、N88S/D/T 及 L90M，在病患分離株中的發生率小於 10%。一般而言，如果在基線時患者的 HIV-1 已經有多種 PI 抗藥性突變，ATV 抗藥性便會經 由與其他 PI 抗藥性有關的突變產生，可能包括產生 I50L 突變。目前 I50L 突變也有從曾接受 治療且出現病毒反應失敗患者身上偵測到。在 atazanavir 治療上，也有產生蛋白酶切位改變，

但此改變與 atazanavir 抗藥性程度沒有關聯。

交叉抗藥性 交叉抗藥性 交叉抗藥性 交叉抗藥性

在 PI 中間可觀察到交叉抗藥性。對從以有 PI 使用經驗的人為對象的 atazanavir 臨床試驗中取 得的臨床分離株進行基線表現型和基因型分析，結果顯示，對多種 PI 具有交叉抗藥性的分離 株，對 atazanavir 也有交叉抗藥性。含有 I84V 或 G48V 突變之分離株，超過 90%具有 atazanavir 抗藥性。含有 L90M、G73S/T/C、A71V/T、I54V、M46I/L、或在 V82 上有改變的分離株，

超過 60%具有 atazanavir 抗藥性；除了其他變化外還含有 D30N 突變的分離株，38%具有 atazanavir 抗藥性。對 atazanavir 有抗藥性的分離株，對其他 PI 也有交叉抗藥性，>90%的分 離株對 indinavir、lopinavir、nelfinavir、ritonavir 及 saquinavir 有抗藥性，80%對 amprenavir 有抗藥性。在曾接受治療的患者中，除了其他與 PI 抗藥性有關的突變外，同時含有 I50L 突 變的 PI 抗藥性病毒分離株，對其他 PI 也有交叉抗藥性。

基線之基因型 基線之基因型 基線之基因型

基線之基因型/表現型與病毒學結果分析表現型與病毒學結果分析表現型與病毒學結果分析 表現型與病毒學結果分析

基線病毒的基因型及/或表現型分析，可在開始使用 atazanavir/ritonavir 治療之前幫助決定對 atazanavir 的感受性。研究 AI424-045 中，在 48 週的病毒反應與從曾接受抗反轉錄病毒治療，

且接受 atazanavir/ritonavir 每日一次或 lopinavir/ritonavir 每日二次治療的患者身上取得的 HIV-1 分離株，基線時原發 PI 抗藥性相關之突變數目和種類間所檢測到的關聯性，將其列於 表 19。

整 體 而 言 ， 基 線 PI 突 變 的 數 目 和 種 類 會 影 響 有 治 療 經 驗 患 者 對 治 療 的 反 應 率 。 在 atazanavir/ritonavir 治療組，當 3 個以上基線 PI 突變包含 36、71、77、82 或 90 位置的突變時，

患者的反應率，比只有 1 至 2 個 PI 突變包括其中一個突變的患者來得低。

表

a 原發突變包括在 D30、V32、M36、M46、I47、G48、I50、I54、A71、G73、V77、V82、I84、N88 和 L90 位置的任何改變。 要更多的數據來決定 REYATAZ 的臨床相關臨界點(break point)。

表