瑞塔滋瑞塔滋瑞塔滋瑞塔滋

(1)

本藥須由醫師處方使用

150 mg 衛署藥輸字第 024094 號 200 mg 衛署藥輸字第 024093 號

瑞塔滋瑞塔滋瑞塔滋

瑞塔滋 ^膠囊膠囊膠囊膠囊 150 公絲公絲公絲、公絲、、、200 公絲公絲公絲公絲 **REYATAZ* Capsules 150mg, 200mg (atazanavir)**

1 適應症適應症適應症適應症

與其他抗反轉錄病毒劑併用，適用於治療第一型人類免疫缺乏病毒感染。

說明：

開始 REYATAZ 治療時，應考慮以下幾點：

• 在 AI424-045 研究中，以主要療效結果測量標準 HIV RNA 水平相較於基線之變化的時間平均差來看，REYATAZ/ritonavir 和 lopinavir/ritonavir 的效果相近。這個研究規模不夠大，無法達到 REYATAZ/ritonavir 和 lopinavir/ritonavir 在次要療效結果標準 HIV RNA 低於檢測下限的比例方面效果相等的定論[參閱臨床研究描述(14.2)]。

• 主要蛋白酶抑制劑之基線突變數會影響患者對 REYATAZ/ritonavir 藥物之病毒學反應[參閱臨床藥理學(12.4)]。

2 用法用法用法用法、、、、用量用量用量用量

一般劑量建議：

• REYATAZ 膠囊必須隨餐服用。

• REYATAZ 之建議劑量將視病患之治療歷程及是否同時服用其他藥物而定。若同時服用 H₂受器拮抗劑或氫離子幫浦抑制劑，可能須將服用各別藥物之時間錯開[參閱用法、用量(2.1)]。

• 與 didanosine 緩衝劑型或腸衣配方併用時， REYATAZ 應該在服用 didanosine 之前 2 小時或之後 1 小時(隨餐)服用。

• 單獨使用 REYATAZ (無 ritonavir)療法，不適用於先前曾接受抗病毒治療但失敗之患者[參閱見臨床試驗(14)]。

• REYATAZ 加上劑量大於 100 mg 每日一次的 ritonavir 的療效和安全性尚未建立。使用較高的 ritonavir 劑量可能會改變 atazanavir 的安全性(心臟的影

(2)

響、高膽紅素血症)，因此不宜使用。使用 ritonavir 時，處方醫師應查閱 ritonavir 的完整處方資訊。

2.1 成人建議劑量

建議劑量－沒有治療經驗的患者

• 針對先前沒有治療經驗之病患，建議劑量為每日一次 300 mg REYATAZ (兩顆 150 mg 膠囊)及 100 mg ritonavir (所有藥物併同食物一次口服)。

或

• 針對先前沒有治療經驗但對 ritonavir 耐受性不佳之病患，建議劑量為每日一次 400 mg REYATAZ (兩顆 200 mg 膠囊) (無 ritonavir)，與食物一同服用。

合併治療：

• 與下列任何一項進行合併治療時，建議劑量為每日一次 300 mg REYATAZ(兩顆 150 mg 膠囊)及 100 mg ritonavir (所有藥物併同食物一次口服)：

tenofovir

H2受體拮抗劑：H2-受體拮抗劑之劑量不應超過相當於每日兩次 40 mg famotidine 之劑量。300 mg REYATAZ 與 100 mg ritonavir 應於同一時間服用，和/或應於服用 H2-受體拮抗劑至少 10 小時後服用。對 ritonavir 耐受性不佳之病患，應於服用 H2-受體拮抗劑 2 小時前或至少 10 小時後，服用 400 mg REYATAZ (每日一次並與食物一同服用)。針對此類病患，其所服用之 H2-受體拮抗劑單次劑量不應超過與 20 mg famotidine 相當的劑量，且每日服藥劑量不應超過與 40 mg famotidine 相當之劑量。

質子幫浦抑制劑：質子幫浦抑制劑之劑量不應超過與 20 mg omeprazole 相當之劑量，且應於服用 300 mg REYATAZ 與 100 mg ritonavir 前約 12 小時服藥。

併用 REYATAZ 與 efavirenz 時，僅可每日服用一次 400 mg 之 REYATAZ (兩顆 200 mg 膠囊)與 100 mg 之 ritonavir，且應單次與食物一同服用。而 efavirenz 應於空腹下使用，以就寢前為佳。

(3)

每日一次服用 300 mg REYATAZ (兩個 150 mg 膠囊)及 100 mg ritonavir；所有藥物皆於同一時間與食物一同服用。

合併治療：

• 無論病患(指同時服用 REYATAZ 與 ritonavir 之患者)於何時服用 H2-受體拮抗劑，H2-受體拮抗劑之劑量皆不應超過與每日兩次 20 mg famotidine 相當之劑量；REYATAZ 與 ritonavir 應於同一時間服用，和/或應至少於服用 H2- 受體拮抗劑 10 小時後服用。

採取 H2-受體拮抗劑共同療法時，每日服用一次 300 mg REYATAZ 與 100 mg ritonavir。

採取 tenofovir 與 H2-受體拮抗劑之共同療法時，每日服用一次 400 mg REYATAZ (即兩個 200 mg 膠囊)及 100 mg ritonavir；所有藥物皆於同一時間與食物一同服用。

• 先前曾接受 REYATAZ 治療者，不應使用質子幫浦抑制劑。

• Efavirenz：先前曾接受治療者，因其體內 atazanavir 之暴露下降，故不應採取 REYATAZ 與 efavirenz 之共同療法。

[上述藥物與其他抗反轉錄病毒藥物之劑量可作適當的調整，參閱藥物交互作用(7)。]

2.3 腎功能不全

腎功能不全之病患，包括重度腎功能不全但不需洗腎者，皆毋需調整 REYATAZ 之劑量。未曾接受治療且患有末期腎臟疾病並接受洗腎之病患，應採取的劑量為 300 mg REYATAZ 與 100 mg ritonavir。先前曾接受 HIV 病毒治療且患有末期腎臟疾病並接受洗腎之病患，不應接受 REYATAZ 治療。[參閱使用於特殊族群(8.7)。]

2.4 肝功能不全

REYATAZ 用於有輕度至中度肝功能不全的患者應小心。對有中度肝功能不全，以前也沒有病毒學失敗經驗的患者(Child-Pugh B 級)，應考慮將 REYATAZ 的劑量降至 300 mg 每日一次。 REYATAZ 不可用於重度肝功能不全者 (Child-Pugh C 級 ) 。 REYATAZ/ritonavir 的組合未曾在肝功能不全的人做過研究，因此不宜使用。[參閱警告與注意事項(5.5)及使用於特殊族群(8.8)。]

3 劑型與劑量強度劑型與劑量強度劑型與劑量強度劑型與劑量強度

• 150 mg 之膠囊為藍蓋粉藍身，蓋上以白色字印有「BMS 150 mg」，並以藍字印有

(4)

「3624」

• 200 mg 之膠囊為藍蓋藍身，蓋上以白色字印有「BMS 200 mg」，並以藍字印有

「3631」。

4 禁忌症禁忌症禁忌症禁忌症

REYATAZ 的禁忌使用如下：

• 先前曾對本產品之任何成分出現臨床上嚴重之過敏反應者(如，Stevens-Johnson syndrome 氏症、多型性紅斑或皮膚毒性等等)。

• 主要經由 CYP3A 或 UGT1A1 代謝藥物與 REYATAZ 之藥物併用；其他當血中藥物濃度上升時會伴隨嚴重和/或造成生命危險之藥物，亦在禁用之列。上述與其他禁忌症皆列於表 3。

表表表

表 3：：：：禁止與禁止與禁止與 REYATAZ (atazanavir)併用的藥物禁止與併用的藥物併用的藥物併用的藥物(本表中的資訊適用於本表中的資訊適用於本表中的資訊適用於 REYATAZ 加本表中的資訊適用於加加加 ritonavir 或不加或不加或不加或不加 ritonavir，，，除非另有指明，除非另有指明除非另有指明) 除非另有指明

藥物類別藥物類別藥物類別

藥物類別 此類藥物中禁止與此類藥物中禁止與 REYATAZ 併此類藥物中禁止與此類藥物中禁止與併併併用者

用者用者

用者臨床意見臨床意見臨床意見臨床意見 α1-腎上腺素受體拮

抗劑

Alfuzosin 可能使 alfuzosin 濃度升高，而導致低血壓。

抗分枝桿菌劑 Rifampin Rifampin會降低 atazanavir 的血漿濃度，可能造成療效喪失和產生抗藥性。

抗腫瘤劑 Irinotecan Atazanavir抑制 UGT1A1，可能干擾 irinotecan 的代謝，使 irinotecan 的毒性增強。

Benzodiazepines Triazolam、口服 midazolam^a Triazolam與口服 midazolam 皆由 CYP3A4 進行代謝。同時服用 REYATAZ 及 triazolam 或口服 midazolam可能導致此類 benzodiazepine 之濃度大量增加。可能引發嚴重和/或危及生命之反應，

如鎮靜延長或加強，或呼吸抑制等。

麥角衍生物 Dihydroergotamine、 ergotamine、ergonovine、

methylergonovine

可能引發嚴重和/或危及生命之反應，如急性麥角中毒，其特徵為周邊血管痙攣，以及四肢和其他組織之缺血。

腸胃道蠕動促進劑 Cisapride 可能引發嚴重和/或危及生命之反應，如心律不整。

草藥 聖約翰草(Hypericum perforatum)

服用 REYATAZ 的患者不可使用含有聖約翰草的產品，因為預計併用會使 atazanavir 的血漿濃度降低，可能造成療效喪失及產生抗藥性。

HMG-CoA還原酶抑制劑

Lovastatin、simvastatin 可能會發生嚴重的事件，如肌病，包括橫紋肌溶解精神安定劑 Pimozide 在內。可能引發嚴重和/或危及生命之反應，如心律不整。

PDE5抑制劑以 sildenafil^b (當以 REVATIO^®給

藥時)治療肺動脈高血壓目前尚未確立 sildenafil (REVATIO^®)併用

REYATAZ以治療肺動脈高血壓時，其安全有效的劑量為何。因 sildenafil 而引起相關不良反應(包括視覺障礙、低血壓、異常勃起、和昏厥)的可能性會提高。

蛋白酶抑制劑 Indinavir REYATAZ和 indinavir 二者會伴隨間接(未結合的) 高膽紅素血症。

a 有關非口服(非經腸胃吸收)之 midazolam，參閱藥物交互作用、表 13 (7)。

b 有關 sildenafil 以 VIAGRA^®給藥時引發的勃起功能障礙，參閱藥物交互作用、表 13 (7)。

(5)

5.1 藥物交互作用藥物交互作用藥物交互作用藥物交互作用

有關不可與 REYATAZ 併用之禁用藥物(因其可能引發危及生命之藥物不良反應、嚴重藥物交互作用或造成對病毒失去活性等)，參閱表 3。[參閱禁忌症(4)。]有關已知或其他可能的嚴重藥物交互作用，參閱表 13 [參閱藥物交互作用(7.3)]。

5.2 心臟傳導異常心臟傳導異常心臟傳導異常心臟傳導異常

Atazanavir 會使某些患者心電圖的 PR 間期延長。在健康的自願者和患者中，房室(AV) 傳導異常並無症狀，而且通常限於第一級房室傳導阻斷，僅有罕見的第二級 AV 阻斷及其他傳導異常報告[參閱藥物不良反應 (6.4)及劑量過高(10)]。在包括心電圖紀錄的臨床試驗中，無症狀的第一級 AV 阻斷出現於 5.9%接受 atazanavir 治療的患者(n=920)，

5.2%接受 lopinavir/ritonavir 治療的患者(n=252)，10.4%接受 nelfinavir 治療的患者 (n=48)，以及 3.0%接受 efavirenz 治療的患者(n=329)。在 AI424-045 研究，研究期間做過心電圖的患者中，無症狀的第一級房室傳導阻斷見於 5% (6/118) 接受 atazanavir/ritonavir 治療的患者，5% (6/116)接受 lopinavir/ritonavir 治療的患者。由於有限的臨床經驗之故，先前即患有傳導系統疾病(如明顯的第一級 AV 阻斷或第二級、第三級 AV 阻斷)之患者在使用 atazanavir 時，必須格外小心。[參閱臨床藥理學(12.2)。]

Atazanavir 與 diltiazem 之合併療法會造成血中 diltiazem 濃度增為原先之 2 倍，並伴隨對 PR 間隔之加成影響。與 atazanavir 併用時，應考慮將 diltiazem 的劑量減半，並且建議監測心電圖。在一項針對每日一次 400 mg atazanavir 與每日一次 50 mg atenolol 之藥動學研究中，並未觀察到 atazanavir 和 atenolol 對 PR 間隔具有臨床上顯著的加成效果。與 atazanavir 進行合併治療時，atenolol 之劑量毋須調整。[參閱(7)藥物交互作用及(12.2)臨床藥理學。]目前尚未針對 Atazanavir 與其他具延長 PR 間隔效果之藥物進行藥動學研究，後者包括乙型阻斷劑[atenolo 除外，參閱(7)藥物交互作用]、verapamil 及 digoxin。不能排除 atazanavir 和這些藥物的相加效果，因此 atazanavir 與這些藥物併用時須小心，特別使那些經由 CYP3A 代謝的藥物(例如 verapamil)。

5.3 皮疹皮疹皮疹皮疹

在對照性臨床試驗中，皮疹(所有的級數，原因不拘)發生在 20%接受 REYATAZ 治療的患者。試驗中皮疹開始發作的時間中位數為 7.3 週，持續時間的中位數為 1.4 週。皮疹通常是輕至中度的斑丘疹。中度或重度紅疹等治療中緊急藥物不良反應(發生率≥ 2%) 於個別臨床試驗中詳述[參閱藥物不良反應(6.1)]。發疹的患者往往可以繼續投予 REYATAZ，不至於中斷。在臨床試驗中，因皮疹停藥的比率為<1%。如果出現嚴重的皮疹，即應停用 REYATAZ。曾有接受 REYATAZ 治療的患者發生 Stevens-Johnson 症候群、多形性紅斑和毒性皮膚疹的病例報告。[參閱禁忌症(4)。]

(6)

5.4 高膽紅素血症高膽紅素血症高膽紅素血症高膽紅素血症

大多數服用REYATAZ的患者會經歷到無症狀的間接(未結合的)膽紅素升高，這與抑制尿苷雙磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶(UDP-glucuronosyl transferase，UGT)有關。這種高膽紅素血症會在停用REYATAZ後復原。倘若肝臟胺基轉移酶升高與高膽紅素血症一起出現，

則應評估有無其他病因。總膽紅素持續超過5倍ULN的患者，目前還沒有長期安全性資料。如果黃疸或眼鞏膜黃疸伴隨膽紅素升高使患者產生美容的顧慮，可以考慮改用別的抗反轉錄病毒治療取代REYATAZ。不建議降低atazanavir的劑量，因為降低劑量的長期療效尚未確立。[並請參閱不良反應(6.1, 6.2)。]

5.5 肝毒性肝毒性肝毒性肝毒性

肝功能不全之病患因其血中 atazanavir 之濃度可能會增加，故使用 REYATAZ 進行治療時應格外小心。[參閱用法用量(2.4)。]治療前已有潛在 B 型或 C 型肝炎病毒感染，或胺基轉移酶顯著升高的患者，發生胺基轉移酶進一步升高或造成肝代償機能衰敗的危險性增加。此類患者應於開始接受 REYATAZ 治療前先進行適當的實驗室檢測，並應監控其治療過程。[參閱藥物不良反應(6.3)及特殊族群用藥(8.8)。]

5.6 腎結石腎結石腎結石腎結石

在針對感染 HIV 病患接受 REYATAZ 治療的上市後監視期間有腎結石病例通報。由於這些事件為臨床診療時自願通報，故無法估計發生率。若有腎結石的徵象或症狀發生，

可考慮暫時中斷或停止治療。[並請參閱不良反應(6.4)。]

5.7 糖尿病糖尿病/高血糖症糖尿病糖尿病高血糖症高血糖症高血糖症

在上市後的監視期間，感染 HIV 的患者接受蛋白酶抑制劑治療後，曾有新的糖尿病發病、原有的糖尿病惡化或高血糖症的報告。有些患者需要開始用胰島素或口服降血糖劑或其調整劑量來治療這些事件。有些案例發生了糖尿病酮酸血症。停用蛋白酶抑制劑治療的患者中，有些人仍持續有高血糖症。因為這些事件是在臨床作業期間主動通報的，所以無法估算發生頻率，這些事件與蛋白酶抑制劑治療之間的因果關係也未確 立。[並請參閱不良反應(6.4)。]

5.8 免疫力重建症候群免疫力重建症候群(Immune Reconstitution Syndrome) 免疫力重建症候群免疫力重建症候群

併用抗反轉錄病毒劑(包括 REYATAZ)治療的患者曾有發生免疫力重建症候群的報告。

在併用抗反轉病毒劑治療初期，免疫系統有反應的患者可能會對慢性或殘留的伺機性感染(例如禽型分枝桿菌 Mycobacterium avium 感染、巨細胞病毒、肺囊蟲肺炎

(7)

5.9 脂肪再分配脂肪再分配脂肪再分配脂肪再分配

曾在接受抗反轉錄病毒治療的患者身上觀察到體脂肪再分配/堆積的現象，包括軀幹性肥胖、頸背脂肪膨大(水牛肩)、四肢消瘦(peripheral wasting)、臉頰消瘦(facial wasting)、

乳房變大及「類庫欣氏症候群」的表徵等。目前還不知道這些事件的發生機制與長期後果，因果關係也未確立。

5.10 血友病血友病血友病血友病

接受蛋白酶抑制劑治療的 A 型或 B 型血友病患者曾有出血增加，包括自發性皮膚血腫及關節血腫的報告。某些患者給予了額外的第八凝血因子。半數以上通報的案例繼續或重新使用蛋白酶抑制劑治療。蛋白酶抑制劑治療與這些事件之間的因果關係尚未確立。

5.11 抗藥性抗藥性抗藥性/交叉抗藥性抗藥性交叉抗藥性交叉抗藥性交叉抗藥性

在蛋白酶抑制劑之間觀察到各種程度的交叉抗藥性。對於 atazanavir 的抗藥性可能不會妨礙以後使用別的蛋白酶抑制劑。[參閱臨床藥理學(12.4)。]

6 副作用副作用副作用副作用

下列藥物不良反應將於本標籤之其他章節詳細討論：

• 心臟傳導異常[參閱警告與注意事項(5.2)]

• 皮疹[參閱警語與注意事項(5.3)]

• 高膽紅素血症[參閱警語與注意事項(5.4)]

• 腎結石[參閱警語與注意事項(5.6)]

由於臨床試驗是在許多不同的條件下進行，試驗中特定藥物之不良反應發生率將無法直接與他種藥物在其臨床試驗中的不良反應率相比較，且可能無法反映出一般診療時的藥物不良反應率。

6.1 臨床試驗成年受試者經驗臨床試驗成年受試者經驗臨床試驗成年受試者經驗臨床試驗成年受試者經驗

沒有治療經驗的患者在治療期出現的副作用沒有治療經驗的患者在治療期出現的副作用沒有治療經驗的患者在治療期出現的副作用沒有治療經驗的患者在治療期出現的副作用

REYATAZ 對未曾接受治療成年人之藥物安全性乃根據臨床試驗中 1625 名感染 HIV-1 之病患而來。其中有 536 名病患接受 300 mg REYATAZ 與 100 mg ritonavir，另 1089

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名病患接受 400 mg 或更高之 REYATAZ (無 ritonavir)。

最常見之藥物不良反應為噁心、黃疸以及皮疹。

針對先前未曾接受治療而目前正接受合併治療(包括 300 mg REYATAZ 與 100 mg ritonavir，或 400 mg REYATAZ 但無 ritonavir 之病患)，表 4 和表 5 分別列出一些擷選之臨床上中度或重度的藥物不良反應(發生率≥2%)。

表表表

表 4：：：： AI424-138 試驗報告中試驗報告中試驗報告中，試驗報告中，，未曾接受治療的成人患者，未曾接受治療的成人患者未曾接受治療的成人患者未曾接受治療的成人患者^b，，有，，有有≥有≥≥2%於研究治療期間≥ 於研究治療期間於研究治療期間於研究治療期間出現擷選之中度至重度不良反應

出現擷選之中度至重度不良反應出現擷選之中度至重度不良反應出現擷選之中度至重度不良反應^a

96週週週週^c

300 mg REYATAZ併用併用 100 mg 併用併用 ritonavir (每日一次每日一次每日一次每日一次)和和和和 tenofovir 併併併併

用用

用用 emtricitabine^d (n=441)

96週週週週^c

400 mg lopinavir併用併用 100 mg 併用併用 ritonavir (每日兩次每日兩次每日兩次每日兩次)和和和 tenofovir 併和併併併

用用用

用 emtricitabine^d (n=437) 消化系統

消化系統消化系統消化系統

噁心黃疸/眼鞏膜黃疸皮膚與附屬構造腹瀉皮膚與附屬構造皮膚與附屬構造皮膚與附屬構造

皮疹

4%

5%

2%

3%

8%

* 12%

2%

* 該治療組沒有此種異常之報告。

a 包括可能、很可能、確定與治療有關，或與治療的關係不明的事件

b 根據包含 REYATAZ 的療法。

c 接受治療時間的中位數。

d 為一固定劑量組合：每日一次 300 mg tenofovir 與 200 mg emtricitabine。

(9)

表表

表表 5：：： AI424-034、：、、、AI424-007 與與與 AI424-008 試驗報告中與試驗報告中試驗報告中試驗報告中，，，，未未未未曾接受治療的成人患者曾接受治療的成人患者曾接受治療的成人患者曾接受治療的成人患者^b，，有，，有有≥有≥≥2%≥ 於研究治療期間出現擷選之中度至重度不良反應

於研究治療期間出現擷選之中度至重度不良反應於研究治療期間出現擷選之中度至重度不良反應於研究治療期間出現擷選之中度至重度不良反應^a

AI424-034研究研究研究研究 AI424-007, -008研究研究研究研究 64週週週週^c REYATAZ

400 mg每日一次每日一次每日一次每日一次 +lamivudine+

zidovudine^e (n=404)

64週週週週^c efavirenz 600 mg每日一次每日一次每日一次每日一次 +lamivudine+

zidovudine^e (n=401)

120週週週週^c,d REYATAZ 400 mg

每日一次每日一次每日一次每日一次 +lamivudine+

zidovudine或或或或 didanosine

(n=279)

73週週週週^c,d nelfinavir 750 mg每日三次或每日三次或每日三次或每日三次或 1250 mg每日二次每日二次每日二次每日二次

+stavudine+

lamivudine或或或或 didanosine

(n=191) 全身全身

全身全身消化系統頭痛消化系統消化系統消化系統

噁心黃疸/眼鞏膜黃疸嘔吐腹痛

神經系統腹瀉神經系統神經系統神經系統

失眠頭暈

周邊神經症狀皮膚與附屬構造皮膚與附屬構造皮膚與附屬構造皮膚與附屬構造

皮疹

6%

14%

7%

4%

1%

3%

2%

<1%

7%

6%

12%

* 7%

4%

2%

3%

7%

1%

10%

1%

6%

7%

3%

4%

3%

<1%

4%

5%

2%

4%

* 3%

2%

16%

*

* 3%

1%

d 包括長期追蹤。

e 為一固定劑量組合：150 mg lamivudine，300 mg zidovudine 每日二次。

有治療經驗的患者在治療期出現的副作用有治療經驗的患者在治療期出現的副作用有治療經驗的患者在治療期出現的副作用 有治療經驗的患者在治療期出現的副作用

針對先前曾接受治療之成年患者，REYATAZ 之藥物安全性數據乃根據臨床試驗中 119 名感染 HIV-1 之病患而定。

最常見之不良反應為黃疸/眼鞏膜黃疸以及肌痛。

針對曾接受治療而目前正接受 REYATAZ/ritonavir 合併治療者，表 6 列出一些臨床上擷選之臨床中度或重度不良反應(發生率≥ 2%)。

(10)

表表

表表 6：：： AI424-045 試驗報告中：試驗報告中試驗報告中，試驗報告中，，治療期間出現的中度至重度副作用，治療期間出現的中度至重度副作用治療期間出現的中度至重度副作用治療期間出現的中度至重度副作用^a，，，，≥≥≥≥2%有治療經驗的成有治療經驗的成有治療經驗的成有治療經驗的成人患者報告

人患者報告人患者報告人患者報告^b

48週週週週^c

REYATAZ/ritonavir 300/100 mg每每每每日一次

日一次日一次

日一次 + tenofovir + NRTI (n=119)

48週週週週^c

lopinavir/ritonavir 400/100 mg每日每日每日每日二次

二次二次

二次^d + tenofovir + NRTI (n=118)

全身全身全身全身發燒消化系統消化系統消化系統消化系統

黃疸/眼鞏膜黃疸腹瀉噁心

神經系統神經系統神經系統神經系統肌肉骨骼系統抑鬱肌肉骨骼系統肌肉骨骼系統肌肉骨骼系統

肌痛

2%

9%

3%

2%

4%

*

* 11%

2%

<1%

*

d 為一固定劑量組合。

未經治療者之實驗室檢測值異常未經治療者之實驗室檢測值異常未經治療者之實驗室檢測值異常 未經治療者之實驗室檢測值異常

未經治療而目前正接受合併治療之成年患者，包括 300 mg REYATAZ (atazanavir)與 100 mg ritonavir 及 400 mg REYATAZ (無 ritonavir)者，表 7 和表 8 分別列出其所發生之第 3 至 4 級實驗室檢測值異常。

表表

表表 7：：： AI424-138 試驗報告中：試驗報告中試驗報告中，試驗報告中，，≥，≥≥≥2%沒有治療經驗的成人患者報告的第沒有治療經驗的成人患者報告的第沒有治療經驗的成人患者報告的第沒有治療經驗的成人患者報告的第 3-4 級實驗室檢驗異級實驗室檢驗異級實驗室檢驗異級實驗室檢驗異常常

常常^a

變數變數

變數變數限制限制限制限制^c

96週週週週^b

300 mg REYATAZ併用併用併用併用 100 mg ritonavir (每日一每日一每日一每日一

次次次

次)和和和 tenofovir 併用和併用併用併用 emtricitabine^d

(n=441)

96週週週週^b 400 mg lopinavir併用併用併用併用 100 mg ritonavir (每日兩每日兩每日兩每日兩

次次次

次)和和和和 tenofovir 併用併用併用併用 emtricitabine^d

(n=437) 化學

SGOT/AST SGPT/ALT 總膽紅素脂酶肌酸激酶總膽固醇血液學 嗜中性白血球

高

≥5.1 x ULN

≥2.6 x ULN

≥2.1 x ULN

≥5.1 x ULN

≥240 mg/dL 低

<750 cells/mm³

3%

34%

2%

8%

11%

5%

1%

2%

<1%

2%

7%

25%

2%

a 根據包含 REYATAZ 的療法。

b 接受治療時間的中位數。

c ULN=正常值上限。

d 為一固定劑量組合：每日一次 300 mg tenofovir 與 200 mg emtricitabine。

(11)

表表

表表 8：：： AI424-034、：、、、AI424-007 與與與與 AI424-008 試驗報告中試驗報告中試驗報告中試驗報告中，，，，未經治療的成人患者未經治療的成人患者未經治療的成人患者未經治療的成人患者^a，，，，有有有≥有≥≥2%於≥ 於於於研究治療期間出現第

研究治療期間出現第研究治療期間出現第

研究治療期間出現第 3 至至至至 4 級實驗室檢測值異常級實驗室檢測值異常級實驗室檢測值異常級實驗室檢測值異常

AI424-034研究研究研究研究 AI424-007, -008研究研究研究研究 64週週週週^b

REYATAZ 400 mg每日一次每日一次每日一次每日一次 +lamivudine+zi

dovudine^e

64週週週週^b efavirenz 600 mg每日一每日一每日一每日一

次次次次 +lamivudine+zi

dovudine^e

120週週週週^b,c REYATAZ 400

mg每日一次每日一次每日一次每日一次 +stavudine+lam

ivudine或或或或 +stavudine+did

anosine

73週週週週^b,c nelfinavir 750 mg每日三次或每日三次或每日三次或每日三次或 1250 mg每日二每日二每日二每日二

次次次次 +stavudine+lam

ivudine或或或或 +stavudine+did

anosine 變數

變數變數

變數限制限制限制限制^d (n=404) (n=401) (n=279) (n=191)

化學

SGOT/AST SGPT/ALT 總膽紅素澱粉酶脂肪酶肌酸激酶總膽固醇三酸甘油酯血液學血紅素

嗜中性白血球

高

≥5.1 x ULN

≥2.6 x ULN

≥2.1 x ULN

≥5.1 x ULN

≥240 mg/dL

≥751 mg/dL 低

<8.0 g/dL

< 750 cells/mm³

2%

4%

35%

*

<1%

6%

<1%

5%

7%

2%

3%

<1%

* 1%

6%

24%

3%

9%

7%

9%

47%

14%

4%

11%

19%

4%

<1%

3%

5%

7%

3%

10%

5%

9%

48%

2%

4%

7%

c 包括長期追蹤。

d ULN=正常值上限。

e 為一固定劑量組合：150 mg lamivudine，300 mg zidovudine 每日二次。

曾接受治療者之實驗室檢測值異常曾接受治療者之實驗室檢測值異常曾接受治療者之實驗室檢測值異常 曾接受治療者之實驗室檢測值異常

有治療經驗的成人患者接受含 REYATAZ/ritonavir 的合併治療之後，出現第 3-4 級實驗室檢驗異常的百分比列於表 9。

(12)

表表

表表 9：：： AI424-045 試驗報告：試驗報告試驗報告試驗報告^a中中，中中，，≥，≥≥2%有治療經驗的成人患者報告的第≥ 有治療經驗的成人患者報告的第有治療經驗的成人患者報告的第有治療經驗的成人患者報告的第 3-4 級實驗室檢驗異級實驗室檢驗異級實驗室檢驗異級實驗室檢驗異常

常常常

變數變數變數變數

限制限制限制限制^c

第第第 第 48 週週週週^b REYATAZ/ritonavir 300/100 mg每日一次每日一次每日一次每日一次 +

tenofovir + NRTI (n=119)

第第第 第 48 週週週週^b lopinavir/ritonavir 400/100 mg每日二次每日二次每日二次每日二次^d +

tenofovir + NRTI (n=118) 化學

SGOT/AST SGPT/ALT 總膽紅素脂肪酶肌酸激酶總膽固醇三酸甘油酯血液學葡萄糖

血小板 嗜中性白血球

高

≥5.1 x ULN

≥2.6 x ULN

≥2.1 x ULN

≥5.1 x ULN

≥240 mg/dL

≥751 mg/dL

≥251 mg/dL 低

<50,000 cells/mm³

<750 cells/mm³

3%

4%

49%

5%

8%

25%

8%

5%

2%

7%

3%

<1%

6%

8%

26%

12%

<1%

3%

8%

c ULN=正常值上限。

d 為一固定劑量組合。

未經治療者脂質相較於基線的變化未經治療者脂質相較於基線的變化未經治療者脂質相較於基線的變化 未經治療者脂質相較於基線的變化

表 10 與表 11 分別列出 AI424-138 與 AI424-034 試驗中，LDL－膽固醇、HDL－膽固醇、總膽固醇及三酸甘油酯等數值相較於基線的變化。

表表

表表 10：：： AI424-138 試驗報告中：試驗報告中試驗報告中，試驗報告中，，脂質，脂質脂質相較於基線的變化平均值脂質相較於基線的變化平均值相較於基線的變化平均值 相較於基線的變化平均值

REYATAZ/ritonavir^a,b lopinavir/ritonavir^b,c 基線

基線基線

基線第第 48 週第第週週週第第 96 週第第週週週基線基線基線基線第第第第 48 週週週週第第 96 週第第週週週 mg/dL

(n=428^e)

mg/dL (n=372^e)

變化變化變化變化^d (n=372^e)

mg/dL (n=342^e)

mg/dL (n=424^e)

mg/dL (n=335^e)

mg/dL (n=291^e)

變化變化變化變化^d (n=291^e) LDL-膽固醇^f

HDL-膽固醇^f 總膽固醇^f

三酸甘油酯^f

92 37 149 126

105 46 169 145

+14%

+29%

+13%

+15%

105 44 169 140

+14%

+21%

+13%

93 36 150 129

111 48 187 194

+19%

+37%

+25%

+52%

110 46 186 184

+17%

+29%

+25%

+50%

a REYATAZ 300 mg與 ritonavir 100mg 每日一次及固定劑量組合：每日一次 300 mg tenofovir 與 200 mg emtricitabine。

b 開始使用降血脂藥物之後得到的數值不包括在這些分析裡。基線時，降血脂藥物在 lopinavir/ritonavir 治療組及 REYATAZ/ritonavir治療組中之用量各為 1%。第 48 週時，降血脂藥物在 lopinavir/ritonavir 治療組的用量為 8%，

在 REYATAZ/ritonavir 治療組為 2%。至第 96 週時，降血脂藥物在 lopinavir/ritonavir 治療組的使用率為 10%，在 REYATAZ/ritonavir治療組為 3%。

c 每日兩次 400 mg Lopinavir 與 100 mg ritonavir，併用每日一次固定劑量之 300 mg tenofovir 與 200 mg emtricitabine。

d 相較於基線的變化係指分別在基線和第 48 週或第 96 週皆有測量值的患者相較於基線值的變化之內的平均值，而不是簡單的基線值與第 48 週或第 96 週平均值之差。

e 有測量 LDL-膽固醇的患者人數。

f 空腹。

(13)

表表

表表 11：：：： AI424-034 試驗報告中試驗報告中試驗報告中，試驗報告中，，脂質相較於基線的變化平均值，脂質相較於基線的變化平均值脂質相較於基線的變化平均值 脂質相較於基線的變化平均值

REYATAZ^a,b efavirenz^b,c

基線基線基線基線 mg/dL (n=383^e)

第第第 第 48 週週週週

mg/dL (n=283^e)

mg/dL (n=264^e)

HDL-膽固醇總膽固醇三酸甘油酯^f

98 39 164 138

98 43 168 124

+1%

+13%

+2%

-9%

98 38 162 129

114 46 195 168

+18%

+24%

+21%

+23%

a REYATAZ 400 mg每日一次及固定劑量組合：150 mg lamivudine，300 mg zidovudine 每日二次。

b 開始使用降血脂藥物之後得到的數值不包括在這些分析裡。基線時，降血脂藥物在 efavirenz 治療組的使用率為 0%，在 REYATAZ 治療組<1%。至第 48 週時，降血脂藥物在 efavirenz 治療組的使用率為 3%，在 REYATAZ治療組為 1%。

c Efavirenz 600 mg每日一次及固定劑量組合：150 mg lamivudine，300 mg zidovudine 每日二次。

d 相較於基線的變化係指在基線和第 48 週皆有測量值的患者相較於基線值的變化之內的平均值，而不是簡單的基線值與第 48 週平均值之差。

f 空腹。

曾接受治療者脂質相較於基線的變化曾接受治療者脂質相較於基線的變化曾接受治療者脂質相較於基線的變化 曾接受治療者脂質相較於基線的變化

就 AI424-045 研究而言，LDL－膽固醇、HDL－膽固醇、總膽固醇和三酸甘油酯相較於基線的變化列於表 12。觀察到的血脂異常嚴重度，REYATAZ/ritonavir 比 lopinavir/ritonavir 輕微。

然而，此類結果的臨床影響未經證實。

表表

表表 12：：： AI424-045 試驗報告中：試驗報告中試驗報告中，試驗報告中，，脂質相較於基線的變化平均值，脂質相較於基線的變化平均值脂質相較於基線的變化平均值 脂質相較於基線的變化平均值

REYATAZ/ritonavir^a,b lopinavir/ritonavir^b,c 基線

基線基線基線 mg/dL (n=111^e)

mg/dL (n=75^e)

mg/dL (n=76^e)

HDL-膽固醇總膽固醇三酸甘油酯^f

108 40 188 215

98 39 170 161

-10%

-7%

-8%

-4%

104 39 181 196

103 41 187 224

+1%

+2%

+6%

+30%

a REYATAZ 300 mg每日一次+ ritonavir + tenofovir + 1 NRTI。

b 開始使用降血脂藥物之後得到的數值不包括在這些分析裡。基線時，降血脂藥物在 lopinavir/ritonavir 治療組及 REYATAZ/ritonavir 治療組中之用量各為 4%。第 48 週時，降血脂藥物在 lopinavir/ritonavir 治療組的用量為 19%，在 REYATAZ/ritonavir 治療組為 8%。

c Lopinavir/ritonavir (400/100 mg)每日二次 + tenofovir + 1 NRTI。

d 相較於基線的變化係指在基線和第 48 週皆有測量值的患者相較於基線值的變化之內的平均值，而不是簡單的基線值與第 48 週平均值之差。

f 空腹。

6.3 合併感染合併感染合併感染合併感染 B 型肝炎及型肝炎及型肝炎及型肝炎及/或或或 C 型肝炎病毒的患者或型肝炎病毒的患者型肝炎病毒的患者型肝炎病毒的患者

有 B 型或 C 型肝炎病史的患者應做肝功能試驗監測。

在 AI424-138 研究中，60 名接受 REYATAZ/ritonavir 300 mg/100 mg 每日一次，51 名接受 lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg 每日兩次治療的患者 ( 各組皆含固定劑量的

(14)

tenofovir-emtricitabine)進入研究時，其 B 型和/或 C 型肝炎的血清反應呈陽性。後來出現 ALT

> 5 倍 ULN 的患者，REYATAZ/ritonavir 治療者有 10% (6/60)， lopinavir/ritonavir 治療者有 8% (4/50)；後來出現 AST>5 倍 ULN 的患者，REYATAZ/ritonavir 治療者有 10% (6/60)，

lopinavir/ritonavir 治療者沒有(0/50)；在 AI424-045 研究中，20 名接受 REYATAZ/ritonavir 300 mg/100 mg 每日一次，18 名接受 lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg 每日二次治療的患者進入研究時，其 B 型和/或 C 型肝炎的血清反應呈陽性。後來出現 ALT > 5 倍 ULN 的患者，接受 REYATAZ/ritonavir 治療者有 25% (5/20)，接受 lopinavir/ritonavir 治療者有 6% (1/18)；後來出現 AST>5 倍 ULN 的患者，接受 REYATAZ/ritonavir 治療者有 10% (220)，接受 lopinavir/ritonavir 治療者有 6% (1/18)；在 AI424-008 及 AI424-034 研究中，74 名接受 REYATAZ (atazanavir) 400 mg 每日一次，58 名接受 efavirenz 及 12 名接受 nelfinavir 治療的患者進入研究時，其 B 型及 /或 C 型肝炎的血清反應呈陽性。後來 ALT>5 倍正常值上限(ULN)的患者，接受 REYATAZ 治療者有 15%，接受 efavirenz 治療者有 14%，接受 nelfinavir 治療者則有 17%；AST>5 倍 ULN 的患者，接受 REYATAZ 治療者有 9%，接受 efavirenz 治療者有 5%，接受 nelfinavir 治療者則有 17%。在 atazanavir 與對照療法之中，膽紅素升高的頻率在血清陽性與血清陰性患 者之間並無不同。[參閱警語與注意事項(5.5)。]

6.4 上市後之經驗上市後之經驗上市後之經驗上市後之經驗

下列為 REYATAZ 核准上市後期間發現的事件。由於這些反應為未知規模的族群自願通報，

不太可能完全信賴發生率估值或建立與藥物暴露的因果關係。

全身：水腫

心臟血管系統：第二級 AV 阻斷、第三級 AV 阻斷、左分枝束阻斷、QTc 間隔延長[參閱警告與注意事項(5.2)]

胃腸道系統：胰臟炎

肝臟系統：肝功能異常

肝膽異常：膽結石、膽囊炎、膽汁淤滯

代謝系統和營養不良：糖尿病、高血糖症[參閱警語與注意事項(5.7)]

肌肉骨骼系統：關節痛

腎臟系統：腎結石[參閱警語與注意事項(5.6)]

(15)

7 藥物相互作用藥物相互作用藥物相互作用藥物相互作用

同時參閱禁忌症(4)與臨床藥理學(12.3)。

7.1 REYATAZ 對其他藥物之可能影響對其他藥物之可能影響對其他藥物之可能影響對其他藥物之可能影響

Atazanavir 是 CYP3A 及 UGT1A1 的抑制劑。將 REYATAZ 與其他主要依賴 CYP3A 或 UGT1A1 進行代謝之藥物併用，可能造成這些藥物血中濃度增高，導致其治療效果或不良反應有所增加或延長。

Atazanavir 對 CYP2C8 之抑制效果微弱。同時使用 REYATAZ (無 ritonavir)及高度依賴 CYP2C8 進行代謝且具較窄治療指數之藥物時(例如：Paclitaxel, repaglinide)，應格外小心。將 REYATAZ 與 ritonavir 併用分類上屬於 CYP2C8 受體之藥物時，臨床上未發生顯著的藥物交互作用。[參 閱臨床藥理學、表 14 (12.3)。]

若併用 REYATAZ 與 ritonavir，則 CYP3A 代謝類藥物與其他併用藥物間之交互作用強度可能會改變。關於 ritonavir 的藥物交互作用資料，請參閱 ritonavir 的完整處方資訊。

7.2 其他藥物對其他藥物對其他藥物對其他藥物對 Atazanavir 之可能影響之可能影響之可能影響之可能影響

Atazanavir 為 CYP3A4 的受質，因此任何可誘發 CYP3A4 之藥物皆可能減低 atazanavir 之血中濃度並降低 REYATAZ 的療效。

Atazanavir 的溶解度隨 pH 的升高而降低。Atazanavir 若與質子幫浦抑制劑、制酸劑、加入緩衝劑的藥物、H2-受體拮抗劑併用，預期 atazanavir 的血漿濃度會降低。

7.3 確定的或其他可能的顯著藥物交互作用確定的或其他可能的顯著藥物交互作用確定的或其他可能的顯著藥物交互作用確定的或其他可能的顯著藥物交互作用

表 13 為與 REYATAZ 發生藥物交互作用時之建議劑量。這些建議是根據藥物交互作用研究或推測的交互作用，因為預期交互作用的嚴重度，以及可能發生嚴重的事件或喪失療效。

(16)

表表

表表 13：：：確定的或其他可能的顯著藥物交互作用：確定的或其他可能的顯著藥物交互作用確定的或其他可能的顯著藥物交互作用確定的或其他可能的顯著藥物交互作用：：：：根據藥物交互作用研究根據藥物交互作用研究根據藥物交互作用研究根據藥物交互作用研究 ^a 或推測的交互作或推測的交互作或推測的交互作或推測的交互作用

用用

用，，，，建議改用劑量或療法建議改用劑量或療法建議改用劑量或療法建議改用劑量或療法 ( 表中的資料適用於表中的資料適用於表中的資料適用於表中的資料適用於 REYATAZ 加加加 ritonavir 或不加加或不加或不加或不加 ritonavir，，，，除非另有指明除非另有指明除非另有指明除非另有指明)

併用藥物類別併用藥物類別併用藥物類別併用藥物類別：：：：特定藥物特定藥物特定藥物

特定藥物對對對對 Atazanavir 或併或併或併或併用藥物濃度的影響用藥物濃度的影響用藥物濃度的影響

用藥物濃度的影響臨床意見臨床意見臨床意見臨床意見 HIV抗病毒劑抗病毒劑抗病毒劑抗病毒劑

核苷類反轉錄酶抑制劑 (NRTl)：didanosine 緩衝劑型腸溶(EC)膠囊

↓atazanavir

↓didanosine

REYATAZ與 didanosine 緩衝錠併用會使 atazanavir 的暴露量顯著降低。建議 REYATAZ 應於服用 didanosine 緩衝劑型之前 2 小時或之後 1 小時隨餐服用。Didanosine EC 和 REYATAZ 與食物同時服用會使 didanosine 暴露量降低。因此，二者應在不同時間服用。

核苷類反轉錄酶抑制劑：

tenofovir disoproxil fumarate

↓atazanavir

↑tenofovir

Tenofovir會降低 atazanavir 的 AUC 和 Cmin。與 tenofovir 併用時，

建議 REYATAZ 300 mg 應該與 ritonavir 100 mg 和 tenofovir 300 mg併服(均為每日一次，隨餐服用)。不加不加不加不加 ritonavir 時時時時，，，REYATAZ，就不可與

就不可與就不可與

就不可與 tenofovir 併用併用併用。併用。。。REYATAZ 會使 tenofovir 的濃度升高，

這種交互作用的機制不明。較高的 tenofovir 濃度會加強 tenofovir 有關的不良反應，包括腎臟障礙在內。接受 REYATAZ 和 tenofovir 的患者，應接受 tenofovir 相關不良反應監測。

非核苷類反轉錄酶抑制劑

(NNRTI)：efavirenz ↓atazanavir Efavirenz會降低 atazanavir 之暴露程度。

未經治療之患者未經治療之患者未經治療之患者未經治療之患者：：：：

共同使用 REYATAZ 與 efavirenz 時，應每日服用一次 400 mg 之 REYATAZ (即兩個 200 mg 膠囊)與 100 mg 之 ritonavir，且應單次與食物一同服用。而每日一次 600 mg 之 Efavirenz 應空腹使用，

並以就寢前為佳。

曾接受治療之患者曾接受治療之患者曾接受治療之患者曾接受治療之患者：：：：

先前曾接受治療者，因其體內 atazanavir 之暴露下降，故不應採取 REYATAZ 與 efavirenz 之共同療法。

非核苷類反轉錄酶抑制

劑：nevirapine ↓atazanavir

↑nevirapine 不可併用 REYATAZ 與 nevirapine，原因如下：

• Nevirapine 會嚴重減低 atazanavir 之暴露程度。

• 當 nevirapine 暴露增高時，可能發生與其相關之毒性。

蛋白酶抑制劑：saquinavir

(軟膠囊) ↑saquinavir 關於療效與安全性，對這種組合(加 ritonavir 或不加 ritonavir)適當的用量建議尚未確立。在一項臨床試驗中，併用 saquinavir 1200 mg、REYATAZ 400 mg 和 tenofovir 300 mg (皆為每日一次)加上 非核苷類反轉錄酶抑制劑未得到適當的療效 [參閱臨床研究 (14.2)]。

蛋白酶抑制劑：ritonavir ↑atazanavir REYATAZ若與 ritonavir 併用，建議 REYATAZ 300 mg 每日一次與 ritonavir 100 mg 每日一次一起隨餐服用。關於 ritonavir 的藥物交互作用資料，請參閱 ritonavir 的完整處方資訊。

蛋白酶抑制劑：其他 ↑其他蛋白酶抑制

劑

REYATAZ/ritonavir ：：雖然尚未經研究，但預料：： REYATAZ/ritonavir 與其他蛋白酶抑制劑併用會增加其他蛋白酶抑制劑的暴露量。不建議併用。

其他藥物其他藥物其他藥物其他藥物

制酸劑與緩衝劑 ↓ atazanavir 制酸劑(包括緩衝劑在內)若與 REYATAZ 併服，預料 atazanavir 的血漿濃度會降低。REYATAZ 應在服用此類藥物之前 2 小時或之後 1 小時給藥。

(17)

quinidine

抗凝血劑：warfarin ↑ warfarin 與 REYATAZ 併用可能會引起嚴重及/或有生命危險的副作用，而且未經研究。建議監測 INR (國際標準凝血時間比)。

抗鬱劑：三環抗鬱劑 ↑三環抗鬱劑與 REYATAZ 併用可能會引起嚴重及/或有生命危險的副作用，而且未經研究。此類藥物若與 REYATAZ 併用，建議監測其濃度。

trazodone ↑ trazodone Trazodone併用 REYATAZ 伴有或未伴有 ritonavir 時可能會增加血漿 trazodone 濃度。目前已有觀察到 trazodone 和 ritonavir 合併服用時有噁心、暈眩、低血壓以及昏厥等藥物不良事件。如果 trazodone與像是 REYATAZ 這類 CYP3A4 抑制劑併用時，必須小心使用並考慮 trazodone 劑量降低。

抗黴菌劑：ketoconazole, itraconazole

REYATAZ/

ritonavir:

↑ ketoconazole

↑ itraconazole

與 ketoconazole 併用的交互作用只在 REYATAZ 不加 ritonavir 做過研究(atazanavir AUC 和 Cmax的增加微不足道)。由於 ritonavir 會影響 ketoconazole，因此高劑量的 ketoconazole 和 itraconazole (>200 mg/日)應謹慎地與 REYATAZ/ritonavir 併用。

抗黴菌劑：voriconazole 影響不明 Voriconazole與 REYATAZ (加或不加 ritonavir)併用的交互作用尚未經研究。然而，voriconazole 與 ritonavir 100 mg 每 12 小時一次使用，會使 voriconazole 的穩定狀態 AUC 平均降低 39%。除非經評估認為對病患的效益/風險比值認定 voriconazole 有其正當性，

否則正在接受 REYATAZ/ritonavir 的患者不可使用 voriconazole。

併用 voriconazole 和 REYATAZ (不加 ritonavir)可能會使 atazanavir 的濃度增加；但還沒有資料。

抗痛風藥物：colchicine ↑ colchicine 不應在腎功能或肝功能不全的患者中併用 REYATAZ 和 colchicine。

與與

與與 REYATAZ 併用時併用時併用時併用時，，，，colchicine 的建議劑量的建議劑量的建議劑量的建議劑量：：：：急性急性

急性急性痛風痛風痛風痛風時時時時的治療的治療的治療的治療：：：：

服用 1 劑 0.6 mg (1 顆錠劑)，1 小時後再服用 0.3 mg (半顆錠劑)。在 3 天內不可再次服藥。

痛風的預防痛風的預防痛風的預防痛風的預防：：：：

如果原本的療法為 0.6 mg 每日兩次，應將療法調整為 0.3 mg每日一次。

如果原本的療法為 0.6 mg 每日一次，應將療法調整為 0.3 mg每兩日一次。

家族性地中海熱家族性地中海熱家族性地中海熱

家族性地中海熱(FMF)的治療的治療的治療：的治療：：：

最大之每日劑量為 0.6 mg (可以每日兩次使用 0.3 mg)。

抗分枝桿菌劑：rifabutin ↑ rifabutin 建議降低 rifabutin 的劑量達 75% (例如 150 mg 隔天一次或每週三次)。須增加對 rifabutin 相關不良反應(包括嗜中性白血球減少症) 的監控。

Benzodiazepines:非口服(非

經腸胃吸收)之 midazolam^b ↑ midazolam 併用非口服 midazolam^b與 REYATAZ 可能導致前者血中濃度增高。應在準備好進行嚴密臨床監控及適當的醫療管理條件下，進行上述之併用，以因應發生呼吸抑制和/或鎮靜延長等反應。應考慮減低 midazolam 之劑量，尤其當給劑多於單次時。禁止併用口服 midazolam 與 REYATAZ。

鈣離子通道阻斷劑： ↑ diltiazem 及須小心，考慮降低 diltiazem 的劑量達 50%。建議監測心電圖。

(18)

diltiazem desacetyl- diltiazem REYATAZ/ritonavir與 diltiazem 併用尚未經研究。

例如 felodipine、

nifedipine、nicardipine 及 verapamil

↑鈣離子通道阻斷

劑 須小心，考慮調整鈣離子通道阻斷劑的劑量。建議監測心電圖。

內皮素受體拮抗劑：

bosentan

↓ atazanavir

↑ bosentan 當 bosentan 與 REYATAZ 併用(未併用 ritonavir)時，atazanavir 的血漿濃度可能會降低。不建議併用 bosentan 和 REYATAZ (未併用 ritonavir)。

接受接受

接受接受 REYATAZ/ritonavir 治療的患者治療的患者治療的患者，併用 bosentan： 治療的患者對於接受滿 10 天以上 REYATAZ/ritonavir 治療的患者，視其耐受性來使用 bosentan，從每日一次 62.5 mg 或每兩日一次 62.5 mg 開始。

接受接受

接受接受 bosentan 治療的患者治療的患者治療的患者治療的患者，，，，併用併用併用併用 REYATAZ/ritonavir：：：：在開始服用 REYATAZ/ritonavir 前，先停用 bosentan 至少 36小時。在開始服用 REYATAZ/ritonavir 至少滿 10 天後，

視患者耐受性，重新開始每日一次 62.5 mg 或每兩日一次 62.5 mg的 bosentan 治療。

HMG-CoA還原酶抑制劑：

atorvastatin, rosuvastatin

↑ atorvastatin

↑ rosuvastatin 需要 atorvastatin 或 rosuvastatin 時，儘可能使用其最低劑量並謹慎監控病患；或者選擇其他的 HMG-CoA 還原酶抑制劑，如 pravastatin 或 fluvastatin，來與 REYATAZ 併用(無論是否服用 ritonavir)。當 HIV 蛋白酶抑制劑(包括 REYATAZ 在內)與此類藥物併用時，發生肌病(包括橫紋肌溶解)的危險可能增加。

H₂受體拮抗劑 ↓ atazanavir 當進行 REYATAZ 400mg 每日一次合併 famotidine 40 mg 每日兩次的治療時，血漿 atazanavir 濃度會降低，因而造成療效的喪失以及抗藥性的生成。

300 mg REYATAZ與 100 mg ritonavir 應於同一時間服用，和/或應於服用 H2-受體拮抗劑至少 10 小時後服用。300 mg REYATAZ 與 100 mg ritonavir 可併用與 20(每日一次)至 40 mg famotidine(每日兩次)相當劑量之 H2-受體拮抗劑。

或

對 ritonavir 耐受性不佳之病患，應於至少 2 小時前或服用 H2-受體拮抗劑至少 10 小時後，服用 400 mg REYATAZ，每日一次並與食物一同服用。單劑 H2-受體拮抗劑之劑量不應超過與 20 mg famotidine 相當之劑量，且每日用藥劑量不應超過與 40 mg famotidine相當之劑量。

無論同時服用 REYATAZ 與 ritonavir 之病患於何時服用 H2-受體拮抗劑，後者之劑量皆不應超過與每日兩次 20 mg famotidine 相當之劑量；REYATAZ 與 ritonavir 應於同一時間服用，和/或應至少於服用 H2-受體拮抗劑 10 小時後服用。

• 採取 H2-受體拮抗劑共同療法時，每日服用一次 300 mg REYATAZ與 100 mg ritonavir。

• 採取 tenofovir 與 H2-受體拮抗劑之共同療法時，每日服用一次及 100 mg ritonavir；所有藥物皆於同一時間

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荷爾蒙類避孕藥：ethinyl estradiol和 norgestimate 或 norethindrone

↓ethinyl estradiol

↑norgestimate^c 考慮將 REYATAZ 或 REYATAZ/ritonavir 與口服避孕藥併用時，

須格外小心。若口服避孕藥與 REYATAZ 和 ritonavir 併用時，建議避孕藥中應至少含有 35 mcg 之 ethinyl estradiol 。僅 REYATAZ(無 ritonavir)併用口服避孕藥時，ethinyl estradiol 之含量不應超過 30 mcg。

↑ethinyl estradiol

↑norethindrone^d 可能的安全風險包括黃體激素暴露程度顯著上升。黃體激素增加的長期效應仍屬未知，並可能造成對胰島素之抗性、血脂異常與痤瘡。

目前尚未針對 REYATAZ 或 REYATAZ/ritonavir 併用其他荷爾蒙避孕劑(如避孕貼片、陰道避孕環、注射型避孕藥等)或含黃體激素之口服避孕藥(但不包括 norethindrone 或 norgestimate，或含低於 25 mcg 之 ethinyl estradiol 者)進行相關禁忌症之研究；建議採取其他替代之避孕方式。

免疫抑制劑：cyclosporin, sirolimus, tacrolimus

免疫抑制劑 ↑ 與 REYATAZ 併用時，建議監測免疫抑制劑的治療濃度。

吸入性 β 促進劑：

salmeterol

↑salmeterol 不建議併用 salmeterol 和 REYATAZ 。併用 salmeterol 和 REYATAZ，可能會增加 salmeterol 引發心血管不良反應(包括 QT 延長、心悸和竇性心搏過速)的風險。

吸入性/鼻用型固醇類藥 物：fluticasone

REYATAZ

↑ fluticasone fluticasone propionate和 REYZTAZ (without ritonavir)合併使用可能會增加血漿 fluticasone propionate 濃度，故應小心使用。考慮替代 fluticasone propionate 的藥物，特別是有長期使用需求時。

REYATAZ /ritonavir

↑ fluticasone

fluticasone propionate和 REYZTAZ/ritonavir 合併使用可能會增加血漿 fluticasone propionate 濃度，造成血清 cortisol 濃度的降低。目前為止於上市後通報病例中，同時併用 ritonavir 和吸入性或經鼻吸收 fluticasone propionate 的病患有包括庫欣氏症候群和腎上腺抑制的全身性皮質類固醇效應。除非對於病患的潛在效益大於全身性皮質類固醇副作用，否則不建議合併使用 fluticasone propionate和 REYATAZ/ritonavir [參閱警語與注意事項(5.1)]。

大環內酯抗生素：

clarithromycin

↑ clarithromycin

↓ 14-OH clarithromycin

↑ atazanavir

Clarithromycin濃度升高可能會造成 QTc 間期延長，因此當它與 REYATAZ併用時，應考慮把 clarithromycin 的劑量降低 50%。此外，活性代謝物 14-OH clarithromycin 的濃度也顯著降低；除了禽 型分枝桿菌群(Mycobacterium avium complex)造成的感染之外，其 他適應症應考慮改用替代治療。 REYATAZ/ritonavir 與 clarithromycin併用尚未經研究。

鴉片類：Buprenorphine ↑buprenorphine

↑norbuprenorphine Buprenorphine與 REYATAZ 併用(加 ritonavir 或不加 ritonavir)會造成 buprenorphine 與 norbuprenorphine 的血漿濃度上升。REYATAZ 與 buprenorphine 併用加上 ritonavir 時，須進行鎮靜和認知效應的臨床監控。可考慮降低 buprenorphine 的劑量。並不預期 buprenorphine併用 REYATAZ 加上 ritonavir 會降低 atazanavir 的血漿濃度。Buprenorphine 併用 REYATAZ 但不加上 ritonavir 可能會降低 atazanavir 的血漿濃度。Buprenorphine 不應與 REYATAZ 不加上 ritonavir 併用。

PDE5抑制劑：sildenafil, tadalafil, vardenafil

↑ sildenafil

↑ tadalafil

↑ vardenafil

與 REYATAZ 併用尚未經研究，但可能會使 PDE5 抑制劑的相關不良反應增加，包括低血壓、昏厥、視覺障礙、及異常勃起。

PDE5抑制劑用於肺動脈高血壓抑制劑用於肺動脈高血壓 (PAH)：抑制劑用於肺動脈高血壓抑制劑用於肺動脈高血壓：：：

在 REYATAZ 治療中，禁止使用 REVATIO^® (sildenafil)來治 療肺動脈高血壓(PAH) [參閱禁忌症(4)]。

併用 ADCIRCA^® (tadalafil)和 REYATAZ 時，建議進行以下的劑量調整：

接受 REYATAZ 治療的患者併用 ADCIRCA^® (不論是否

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併用 ritonavir)：

‧ 對於接受 REYATAZ 治療(不論是否併用 ritonavir)至少 1 週的患者，以 20 mg 每日一次的劑量開始服用 ADCIRCA^®。視其耐受性，將劑量提高至 40 mg 每日一次。

接受 ADCIRCA^®治療的患者併用 REYATAZ (不論是否併用 ritonavir)：

‧ 開始服用 REYATAZ (不論是否併用 ritonavir)時，避免使用 ADCIRCA^®。在開始服用 REYATAZ (不論是否併用 ritonavir)前，應先停用 ADCIRCA^®至少 24 小時。在開始 REYATAZ 治療(不論是否併用 ritonavir) 至少 1 週後，以 20 mg 每日一次的劑量重新開始 ADCIRCA^®治療。視其耐受性，將劑量提高至 40 mg 每日一次。

PDE5抑制劑用於勃起功能障礙抑制劑用於勃起功能障礙：抑制劑用於勃起功能障礙抑制劑用於勃起功能障礙：：：

謹慎使用 VIAGRA^® (sildenafil)，劑量降至每 48 小時 25 mg，

並多加監測不良反應。

謹慎使用 CIALIS^® (tadalafil)，劑量降至每 72 小時 10 mg，

並多加監測不良反應。

REYATAZ/ritonavir：：：：謹慎使用 LEVITRA^® (vardenafil)，劑量降至每 72 小時不超過 2.5 mg，並多加監測不良反應。

REYATAZ：：：：謹慎使用 LEVITRA^® (vardenafil)，劑量降至每 24小時不超過 2.5 mg，並多加監測不良反應。

質子幫浦抑制劑：

omeprazole

↓ atazanavir 當併用 REYATAZ 400 mg 或 REYATAZ 300 mg/ritonavir 100 mg 每日一次與 omeprazole 40 mg 每日兩次的治療時，血漿 atazanavir 濃度會降低，因而造成療效的喪失及抗藥性的產生。

質子幫浦抑制劑之劑量不應超過與 20 mg omeprazole 相當之劑量，且應於服用 300 mg REYATAZ 與 100 mg ritonavir 前約 12 小時服藥。

先前曾接受 REYATAZ 治療者，不應使用質子幫浦抑制劑。

a 有關藥物交互作用之強度，參閱臨床藥理學、表 16 與表 17 (12.3)。

b 有關口服 midazolam，參閱禁忌症(4)、表 3。

c 每日一次與 300 mg atazanavir 及 100 mg ritonavir 併用。

d 每日一次與 400 mg atazanavir 併用。

7.4 未觀察到或不會與未觀察到或不會與未觀察到或不會與未觀察到或不會與 REYATAZ 發生交互作用之藥物發生交互作用之藥物發生交互作用之藥物發生交互作用之藥物

未預期 Atazanavir 和 CYP2C19、CYP2C9、CYP2D6、CYP2B6、CYP2A6、CYP1A2 或 CYP2E1 基質之間有臨床上具重要性的交互作用。使用 ritonavir 與 CYP2C8 受質時，預期不會發生臨床上嚴重的藥物交互作用。有關 NORVIR^®與 ritonavir 之潛在藥物交互作用，參閱完整的 NORVIR^®處方資訊。

根據已知的代謝概況， REYATAZ 與 fluvastatin 、 pravastatin 、 dapsone 、 trimethoprim/

sulfamethoxazole、azithromycin 或 erythromycin 之間，預料不會發生有臨床意義的藥物交互作

(21)

上未觀察到嚴重的藥物交互作用。[參閱臨床藥理學、表 16 及 17 (12.3)。]

8 使用於特殊族群使用於特殊族群使用於特殊族群使用於特殊族群

8.1 懷孕懷孕懷孕懷孕

懷孕用藥級數為懷孕用藥級數為懷孕用藥級數為 懷孕用藥級數為 B 級級級級

目前針對懷孕時服用 atazanavir 尚無適當且對照良好之研究。懷孕女性併用 REYATAZ 與核苷酸類似物，曾發生乳酸中毒及具症狀之高乳酸血症。在動物生殖、出生前與出生後研究中，

並無證據顯示藥物可能造成死胎或畸胎等胚胎不良反應。由於動物生殖研究無法完全預測人類的反應，因此在懷孕期間，只有真正需要時，方可使用 REYATAZ。

併用 REYATAZ 與核苷類似物之病患(包括懷孕女性)曾有乳酸中毒症狀(有時會致命)及高乳酸血症的案例通報。核苷類似物之使用與乳酸中毒風險之升高有關。此外，在 REYATAZ 治療期間經常發生高膽紅素血症。目前尚不清楚懷孕期間服用 REYATAZ 是否會造成生理上高膽紅素血症惡化或增加新生兒與幼嬰發生核黃疸之風險。在產前期應考慮額外的監測和改用替代療法。

在動物生殖研究中，沒有證據顯示懷孕動物暴露在一倍人類臨床劑量(兔子)至兩倍臨床劑量 (老鼠)之 atazanavir 中會造成畸胎；人類臨床劑量為每日一次 400 mg。在老鼠出生前及出生後發育之研究中，沒有證據顯示母體暴露於相當於人類每日一次服用 400 mg atazanavir 之劑量時，有任何藥物不良反應。母體暴露於相當於兩倍人類每日一次 400 mg atazanavir 劑量者，

其幼兒曾出現體重減低或體重增加受抑制等現象；然而此暴露等級下母體本身也發生了毒性反應。

8.3 授乳的母親授乳的母親授乳的母親授乳的母親

美國疾病防治中心建議美國疾病防治中心建議美國疾病防治中心建議

美國疾病防治中心建議，，，，感染感染感染感染 HIV 的母親不要餵母乳的母親不要餵母乳的母親不要餵母乳的母親不要餵母乳，，，，以避免產後傳染以避免產後傳染以避免產後傳染以避免產後傳染 HIV 的危險的危險的危險的危險。。。。目前不清楚 atazanavir 是否會分泌至人類乳汁中。因為哺乳中的嬰兒可能會感染到 HIV 及發生嚴重不良反應，所以應該指示正在接受所以應該指示正在接受所以應該指示正在接受所以應該指示正在接受 REYATAZ 治療的母親不要授乳治療的母親不要授乳治療的母親不要授乳治療的母親不要授乳。

8.4 兒童之使用兒童之使用兒童之使用兒童之使用

REYATAZ 對兒童患者最好的用法用量尚未確立。REYATAZ 不可用於年齡未滿 3 個月的嬰兒，因有發生核黃疸的危險性。

8.5 老年人之使用老年人之使用老年人之使用老年人之使用

REYATAZ 的臨床研究所包含的 65 歲以上老人不夠多，因此無法確定他們的反應是否不同於

瑞塔滋瑞塔滋瑞塔滋瑞塔滋