12 臨床藥理學 臨床藥理學 臨床藥理學 臨床藥理學
12.3 藥動學 藥動學 藥動學 藥動學
61435 (22911)
53761 (35294)
8.6 (2.3)
圖 圖
圖圖 1：：： 以感染： 以感染以感染以感染 HIV 的成人患者來看的成人患者來看的成人患者來看的成人患者來看，，，，Atazanavir 400 mg (n=13)，，，以及，以及以及 300 mg 加以及 加加加 Ritonavir (n=10)的穩定狀態血漿濃度平均值的穩定狀態血漿濃度平均值的穩定狀態血漿濃度平均值的穩定狀態血漿濃度平均值(標準差標準差標準差) 標準差
吸收 吸收 吸收吸收
口服後，atazanavir 迅速被吸收，Tmax約 2.5 小時。Atazanavir 呈非線性藥動學，在 200-800 mg 每日一次的劑量範圍內，AUC 和 Cmax增加的比例大於劑量增加的比例。穩定狀態於第 4 天 至第 8 天之間達到，累積近 2.3 倍。
食物的影響 食物的影響 食物的影響 食物的影響
REYATAZ 與食物併服會增進其生體可用率並減少藥動學變異性。REYATAZ 400 mg 單一劑 量與清淡的食物(357 大卡，脂肪 8.2 g，蛋白質 10.6 g)併服，較之於空腹服用，使用 AUC 增 加 70%，Cmax增加 57%。REYATAZ 400 mg 單一劑量與高脂食物(721 大卡，脂肪 37.3 g，蛋 白質 29.4 g)併服，使得 AUC 平均增加 35%，但 Cmax不變。與空腹服用相比，REYATAZ 與 清淡食物或高脂食物併服都會使 AUC 和 Cmax的變異係數減少一半左右。
同時服用 300 mg REYATAZ 與 100 mg ritonavir 及少量食物(含 336 大卡、5.1 克脂肪、9.3 克 蛋白質)者，相較於空腹用藥者，前者之 atazanavir AUC 上升 33%，其 atazanavir 之 Cmax相較 於服藥後 24 小時之 atazanavir 血中濃度亦有 40%的上升。
服藥時若同時食用高脂肪含量之食物(含 951 大卡、54.7 克脂肪、35.9 克蛋白質)，結果並未 對 atazanavir 之 AUC 造成影響(相對於空腹用藥者)，其 Cmax與空腹用藥者之差異在 11%內。
同時食用高脂肪食物者，其用藥後 24 小時之血中藥物濃度約上升 33%，此乃因藥物吸收被 延遲之故；其 Tmax之中位數由 2.0 小時增加至 5.0 小時。與空腹狀態相比，REYATAZ 與少量 食物或高脂食物併服都會使 AUC 和 Cmax的變異係數減少 25%左右。
Atazanavir
血漿 濃度
(ng/mL)
時間(h)
中位數野生型 EC90 = 14 ng/mL
分佈 分佈 分佈分佈
Atazanavir 與人類血清蛋白質結合的比率為 86%，蛋白質結合和濃度無關。Atazanavir 與 α1-酸性糖蛋白(AAG)及白蛋白結合的程度類似，分別是 89%及 86%。在一項多劑量研究中，感 染 HIV 的患者服用 REYATAZ 400 mg 每日一次，與清淡食物併服，治療 12 週，結果可以在 腦脊髓液和精液中偵測到 atazanavir。腦脊髓液和血漿的 atazanavir 濃度比(n=4)介於 0.0021 及 0.0226 之間，而精液和血漿的 atazanavir 濃度比(n=5)則介於 0.11 和 4.42 之間。
代謝 代謝 代謝代謝
Atazanavir 在人體內被廣泛代謝，它在人體內主要的生物轉化路徑為單氧合作用及雙氧合作 用。Atazanavir 及其代謝物之其他比較不重要的生物轉化路徑包括尿甘酸化、N-去烷基作用、
水解及氧合作用與脫氫作用。血漿中兩種比較不重要的代謝產物的特性已被描述出來。沒有 一種代謝產物具有體外抗病毒活性。使用人類肝臟微粒體的體外研究顯示 atazanavir 係經由 CYP3A 代謝。
排泄 排泄 排泄排泄
給予 400 mg 14C-atazanavir 單一劑量後，分別可於糞便和尿液中回收 79%和 13%的放射活性。
糞便與尿液中的原型藥大約各佔給予劑量的 20%及 7%。健康的自願者(n=214)和感染 HIV 的 成人患者(n=13)每天與清淡食物併服 400 mg atazanavir 之後，其平均排除半衰期約 7 小時。
特殊族群 特殊族群 特殊族群特殊族群
兒童 兒童 兒童兒童
Atazanavir 用於兒童患者的藥動學正在調查中。目前資料尚不充足，無法對劑量提出建議。
藥物交互作用相關資料 藥物交互作用相關資料 藥物交互作用相關資料 藥物交互作用相關資料
Atazanavir 為代謝相關型 CYP3A 抑制劑，Kinact值為 0.05 至 0.06 min-1，而 Ki值為 0.84 至 1.0 µM。Atazanavir 也是 UGT1A1 (Ki=1.9 µM)和 CYP2C8 (Ki=2.1 µM)的直接抑制劑。
Atazanavir 已被證實在活體不會誘發它本身的代謝，也不會增加某些經由 CYP3A 代謝藥物的 生物轉化。在一項多劑量研究中，REYATAZ 會使尿中內生 6 β - OH cortisol 與 cortisol 的比值 較之於基線降低，表示並未誘發 CYP3A 的製造。
對 REYATAZ 其他可能併服的藥物，以及某些常用藥物進行藥物交互作用研究，調查藥動交 互作用。併服 REYATAZ 對 AUC、Cmax、Cmin的影響摘錄於表 16 及表 17。關於臨床建議的
表 didanosine (ddI) (緩
衝錠)加 stavudine (d4T)b (n=34) 300 mg/ritonavir 100mg
每日一次，第 9-19 日 (n=23)，之後 300mg/ritonavir
100mg 每日一次於服用
300 mg每日一次/ritonavir 100 mg每日一次，第 1 至 10 日(pm) (n=22)，之後 400mg 每日一次 /ritonavir 100mg每日一次，第 11至 24 日(pm) (與 efavirenz
300 mg每日一次/ritonavir 100 mg每日一次，第 1-10 日
20 mg每日兩次，第 11-17 日 (n=18)
300 mg每日一次/ritonavir 100 mg每日一次/tenofovir 300 mg
每日一次，第 1 至 10 日(am)
300 mg每日一次/ritonavir 100 mg每日一次/tenofovir 300 mg
每日一次，第 1 至 10 日(am)
300 mg每日一次/ritonavir 100 mg每日一次/tenofovir 300 mg
每日一次，第 1 至 10 日(am) (n=39)，第 18 至 24 日(am) (pm
famotidine 10小時後，am famotidine 2小時前) (n=18)f
0.74
300 mg每日一次/ritonavir 100 mg每日一次，第 1 至 10 日(am)
(n = 46)，之後 400 mg 每日一 次/ritonavir 100 mg 每日一次，
第 11 至 20 日(am)
300 mg每日一次/ritonavir 100 mg每日一次，第 1-10 日
300 mg每日一次/ritonavir 100 mg每日一次，第 4 至 13 日之
300 mg每日一次/ritonavir 100 mg每日一次，第 1-20 日(n=15)
300 mg每日一次/ritonavir 100 mg每日一次，第 7-16 日(晚上)
300 mg每日一次/ritonavir 100 mg每日一次，第 7 至 16 日(am) (n=27)，之後 400mg 每日一次 /ritonavir 100 mg每日一次，第
17至 23 日(am) (n=14)m,n
ritonaviro 100 mg每日一次，
第 11-20 日 (n=28)
100 mg每日一次，第 1-20 日 (n=28)
1.86 (1.69, 2.05)
3.38 (3.13, 3.63)
11.89 (10.23, 13.82)
tenofovirp 300 mg每日一次，
第 9-16 日 (n=34)
400 mg每日一次，
第 2-16 日 (n=34)
0.79 (0.73, 0.86)
0.75 (0.70, 0.81)
0.60 (0.52, 0.68)
300 mg每日一次，
第 15-42 日(n=10)
300 mg/ritonavir 100mg每日一 次，第 1-42 天(n=10)
0.72q (0.50, 1.05)
0.75 q (0.58, 0.97)
0.77 q (0.54, 1.10)
a 除非另有指明，否則均為在進食條件下的數據。
b 所有的藥物都在空腹時服用。
c 在第 8 日和第 19 日 400 mg ddI 腸溶錠和 REYATAZ 是與膳食併服。
d 每日一次 REYATAZ 300 mg 加上 ritonavir 100 mg 並合併服用每日兩次 famotidine 40 mg 會使 atazanavir 幾 何平均值 Cmax相同，以及 AUC 和 Cmin值為每日單獨服用一次 REYATAZ 400 mg 的 1.79 倍和 4.46 倍。
e 類似的結果亦出現於服用 20 mg 每日兩次 famotidine 者(於服用 atazanavir 300 mg、ritonavir 100 mg 及 tenofovir 300 mg之 2 小時後與 10 小時前)。
f Atazanavir/ritonavir/tenofovir等藥物皆在輕量食物後服用。
g 上述研究是於感染 HIV 個體進行。
h 與服用 400 mg atazanavir (無 nevirapine)之歷史資料(n=13)比較，atazanavir/ritonavir 300/100 mg 的 Cmax、 AUC與 Cmin之幾何平均比值(90%信賴區間)分別為 1.42 (0.98、2.05)、1.64 (1.11、2.42)及 1.25 (0.66、2.36)；
而 atazanavir/ritonavir 400/100 mg 則分別為 2.02 (1.42、2.87)、2.28 (1.54、3.38)及 1.80 (0.94、3.45)。
i 平行分組；atazanavir/ritonavir 加上 nevirapine 組，n=23，atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 且無 nevirapine 組，n=22。受試者在納入試驗前接受 nevirapine 治療。
j 在服用 REYATAZ 2 小時前空腹服用 Omeprazole 40 mg。
k Omeprazole 20 mg應在晨間少量食物前 30 分鐘服用；REYATAZ 300 mg 與 ritonavir 100 mg 應於晚間少量 食物後服用，並與 omeprazole 劑量間隔 12 小時以上。
l 每日服用 REYATAZ 300 mg 與 ritonavir 100 mg 之時間與服用 Omeprazole 20 mg 之時間間隔 12 小時，相較 於每日一次服用 REYATAZ 400 mg 但無 omeprazole 組，發現 atazanavir 之 AUC 增加 10%、Cmin增為原先 之 2.4 倍而 Cmax 降低 29% (皆為幾何平均) (試驗第 1 至 6 日)。
m Omeprazole 20 mg應在晨間少量食物前 30 分鐘服用；每日一次 REYATAZ 400 mg 與 ritonavir 100 mg 應於 晚間少量食物後服用，且於 omeprazole 劑量後 1 小時。服用 REYATAZ 400 mg 與 ritonavir 100 mg 之時間 點是否與服用 Omeprazole 20 mg 之時間點間隔 12 小時，對 atazanavir 血中濃度無顯著影響。
n 每日一次 REYATAZ 400 mg 與 ritonavir 100 mg 併用每日一次 Omeprazole 20 mg，相較於每日一次服用 REYATAZ 400 mg但無 omeprazole 組，會造成 atazanavir 之 AUC 增加 32%、Cmin增為原先之 3.3 倍，以及 Cmax減少 26% (皆為幾何平均) (試驗第 1 至 6 日)。
o 與 atazanavir 400 mg 每日一次的歷史資料相比，給予 atazanvir/ritonavir 300/100 mg 每日一次會使 atazanavir 的 Cmax、AUC 及 Cmin的幾何平均值各增加 18%、103%及 671%。
p 請注意在 tenofovir 和 REYATAZ 服用間隔 12 小時的研究中也有相同的結果。
q atazazavir加 ritonavir 加 tenofovir 與 atazanavir 加 ritonavir 的比值。 Atazanavir 300 mg 加 100 mg 比 atazanavir 400 mg造成更高的 atazanavir 暴露量(參閱註腳o)。與 ritonavir 和 tenofovir 併用時，atazanavir 藥動學參數 的幾何平均值為：Cmax = 3190 ng/mL、AUC = 34459 ng•h/mL、Cmin =491 ng/mL。上述研究是於感染 HIV 個體進行。
表
300 mg每日一次/ritonavir 100 mg 每日一次，第 11-20 日 OH-clarithromycin:
1.94 (1.75, 2.16) OH-clarithromycin:
2.60 (2.35, 2.88) OH-clarithromycin:
0.28 didanosine (ddI) (緩
衝錠)加 stavudine (d4T)b
300 mg每日一次/ritonavir 100 mg每日一次，第 9-19 日 desacetyl-diltiazem:
2.72 (2.44, 3.03)
desacetyl-diltiazem:
2.65 (2.45, 2.87)
desacetyl-diltiazem:
2.21 (2.02, 2.42)
ethinyl estradiol &
norethindroned
ethinyl estradiol: 1.15 (0.99, 1.32) norethindrone: 1.67
(1.42, 1.96)
ethinyl estradiol: 1.48 (1.31, 1.68) norethindrone: 2.10
(1.68, 2.62)
ethinyl estradiol: 1.91 (1.57, 2.33) norethindrone: 3.62
(2.57, 5.09) ethinyl estradiol &
norgestimate e
Ortho Tri-Cyclen®每日一次，第 1至 28 日(n=18)，之後 Ortho Tri-Cyclen® LO每日一次，第
29至 42 日f (n=14)
300 mg每日一次/ritonavir 100mg每日一次，第 29-42 天
(n=14)
ethinyl estradiol: 0.84 (0.74, 0.95)
17-deacetyl norgestimate：g
1.68 (1.51, 1.88)
ethinyl estradiol: 0.81 (0.75, 0.87)
17-deacetyl norgestimate：g
1.85 (1.67, 2.05)
ethinyl estradiol: 0.63 (0.55, 0.71)
300 mg每日一次/ritonavir 100 mg 每日一次，第 11-20 日 nevirapinei,j 200 mg每日兩次，第1-23日
(n=23)
300 mg每日一次/ritonavir 100 mg每日一次，之後400 mg每日 一次/ritonavir 100 mg每日一
次，第14至23日
omeprazole k 40 mg單一劑量，第7日和第20日
rifabutin 300 mg每日一次，第1-10天然 後150 mg每日一次，
ritonavir 100 mg 每日一次，第1-17天(n=7)
rosiglitazonen 4 mg單一劑量，第1、7、17日 (n=14)
400 mg QD，第2至7日，之後 300 mg每日一次/ritonavir 100 mg每日一次，第8至17日(n=14)
tenofovirp 300 mg每日一次，第9-16日 (n=33)及第24-30日
300 mg每日一次/ritonavir 100 mg每日一次，第25-34日(早上)
lamivudine + zidovudine
150 mg lamivudine + 300 mg zidovudine每日二次，
第1-12天 (n=19)
400 mg每日一次，第7-12日 (n=19)
lamivudine: 1.04 (0.92, 1.16) zidovudine: 1.05
(0.88, 1.24) zidovudine glucuronide: 0.95
(0.88, 1.02)
lamivudine: 1.03 (0.98, 1.08) zidovudine: 1.05
(0.96, 1.14) zidovudine glucuronide: 1.00
(0.97, 1.03)
lamivudine: 1.12 (1.04, 1.21) zidovudine: 0.69
(0.57, 0.84) zidovudine glucuronide: 0.82
(0.62, 1.08)
a 除非另有指明，否則均為在進食條件下的數據。
b 所有的藥物都在空腹時服用。
c 在第 8 日和第 19 日 400 mg ddI 腸溶錠和 REYATAZ 是與膳食併服。
d 劑量由 ethinyl estradiol 25 mcg 加上 atazanavir 調整為 ethinyl estradiol 35 mcg 無 atazanavir 時，二者之 Cmax、AUC 與 Cmin
幾何平均比值(90%信賴區間)分別為 0.82 (0.73、0.92)、1.06 (0.95、1.17)以及 1.35 (1.11, 1.63)。
e 劑量由 ethinyl estradiol 35mcg 加上 atazanavir/ritonavir 調整為 ethinyl estradiol 25mcg 無 atazanavir/ritonavir 時，二者之 Cmax、 AUC與 Cmin幾何平均比值(90%信賴區間)分別為 1.17 (1.03、1.34)、1.13 (1.05、1.22)及 0.88 (0.77、1.00)。
f 所有受試者皆進行為期 28 天之導入期；Ortho Tri-Cyclen®之完整循環。Ortho Tri-Cyclen®包含 35 mcg 之 ethinyl estradiol。
Ortho Tri-Cyclen® LO包含 35 mcg 之 ethinyl estradiol。數據為劑量調整為 35 mcg 之 ethinyl estradiol 結果。
g 17-deacetyl norgestimate為 norgestimate 的活性成份。
h (R)-methadone為 methadone 的活性異構物。
m 當於第 1-10 天與 rifabutin 150 mg 每日一次比較時(n=14)。Rifabutin + 25-O-desacetyl-rifabutin 合計: AUC 2.19 (1.78, 2.69)。
n 以 Rosiglitazone 作為 CYP2C8 之探測受質。
o Atazanavir與 saquinavir 1200 mg 每日一次併用，使用 saquinavir 的每日暴露量類似於 saquinavir 1200 mg 每日三次標準治 療劑量所造成的暴露量。然而 Cmax約比單用 saquinavir (軟膠囊) 1200 mg 每日三次標準劑量所造成的 Cmax高出 79%。
p 請注意在 tenofovir 和 REYATAZ 服用間隔 12 小時的研究中也有相同的結果。
q Tenofovir和 REYATAZ 兩者服用時間相隔 12 小時。
NA=無資料。