改良楚加耶夫反應的試劑

甲基碘 (iodomethane, CH3I)在室溫下為密度大具揮發性的透明 液體，可溶於有機溶劑中，是有機合成中常使用的甲基化試劑之一。

甲基碘是進行 SN2 取代反應的理想試劑，主要原因是由於其立體 障礙小，有利於進行親核性攻擊 (nucleophilic attack)；另一方面則是 因為碘離子屬於良好的離去基團 (leaving group)，但是碘離子的離去 基團可能會造成副反應。而且在價格上，碘化物較溴化物或氯化物仍 顯得較為昂貴，以及甲基碘的沸點低容易揮發，吸入人體會進行甲基 化，屬於毒物管制清單之一。因此，在反應中如能利用不同種類的鹵 化物來取代甲基碘試劑，便是接下來努力的目標。

首先探討反應溫度的影響，由表 1.4 可知，使用甲基碘分別在-78

oC 和室溫下進行測試，令人驚訝的是在相同的時間下，室溫的反應 可以得到高達 97 %的產物 3 (entry 2)，而-78 ^oC 的反應只有 93 % (entry 1)，其中在室溫下的反應可以觀察到為一劇烈放熱反應，推測可能的 原因是，在室溫下可以促進反應速率增加，使得超過低限能 (threshold energy)的分子增加，造成產率的提升。因此，接下來的測試條件皆固 定在室溫下反應。

將甲基碘換成烯丙基溴 (allyl bromide)試劑時，在室溫下攪拌半

chloride) 反應兩小時後，僅產生 58 %的產物 3 (entry 4)；而使用肉桂 基溴 (cinnamyl bromide) 時，兩小時後，產率為 84 % (entry 5)。

雖然甲基碘試劑在短時間內有最高的產率，但考量試劑的價格、

來源、毒性與化學選擇性等諸多因素，最後選用在室溫下與相同時間 內也有高產率的烯丙基溴試劑作為鹵化物的最佳化條件。

表 1.4 使用不同的鹵試劑進行反應

Entry

^a

Halide Temp. (

^o

C) Time (h) Yield (%)

^b

1 -78 0.5 93

2 r.t. 0.5 97

3 r.t. 0.5 95

4 r.t. 2 58

5 r.t. 2 84

a

All the reactions were conducted on 0.5 mmol scale.

^b

Yields were calculated by the crude

¹

H NMR using DMF as an internal standard.

由於甲基碘在低溫下也有極高的產率，因此，嘗試經由使用烯丙 基溴作為鹵化物，改變反應條件的溫度與比例來觀察實驗的變化。

由表 1.5 中可看出，在-78 ^oC 下，當試劑比例從 1.5 當量提升至 3 當量時，產率從 12 %提升至 80 % (entries 1、2、3)；若反應從-78 ^oC

回至室溫四小時，產率為 75 % (entry 4)；在室溫下，試劑比例依序從 3 當量降至 2 當量時，反應一小時後，產率為 61 %至 65 % (entries 5、

6、7)；而試劑比例皆為 2 當量時，反應延長至二小時，產率可達 92 % (entry 8)；當試劑比例皆為 3 當量時，反應只需半小時，即可得到 95

%的腈類化合物 3 (entry 9)。

因此，從本次篩選的條件中發現，使用 DBU、二硫化碳與烯丙 基溴皆為 3 當量，在室溫的反應條件下，可以得到較高的產率。

表 1.5 改變試劑比例和溫度進行反應

Entry

^a

DBU (eq.)

CS

2

(eq.) (eq.) Temp. Time (h)

Yield (%)

^b

1 1.5 1.5 1.5 -78

^o

C 6 12

2 2 2 2 -78

^o

C 4 70

3 3 3 3 -78

^o

C 5 80

4 3 3 3 -78

^o

C-r.t. 4 75

5 2 3 3 r.t. 1 65

6 3 2 3 r.t. 1 62

7 3 3 2 r.t. 1 61

8 2 2 2 r.t. 2 92

接著，針對所使用的鹼進行反應最佳化的篩選。

由表 1.6 了解，在不加入鹼的條件下，反應一天後，沒有任何預 期的產物產生 (entry 1)，可以知道鹼在此反應中扮演重要的角色；當 加入 DBU，反應半小時後，可得到 95 %的腈類化合物 3 (entry 2)；

若改用同為三級胺的 DABCO 或 TMG 時，反應則需要一天以上，僅 有少量的腈類化合物 3 產生，同時可回收 60 %和 80 %的未反應的硝 基化合物 1 (entries 3、5)；而使用 DIPEA、NEt3或 Imidazole 時，則 是沒有任何腈類化合物 3 的生成 (entries 4、6、7)。

表 1.6 使用不同的鹼進行反應

Entry

^a

Base Time

(h)

Yield (%)

^b

1 3

1 none 24 99 -

2 DBU 0.5 - 95

3 DABCO 24 82 trace

4 DIPEA 30 64 -

5 TMG 35 60 14

6 Imidazole 35 91 -

7 NEt

3

54 60 -

a

All the reactions were conducted on 0.5 mmol scale.

^b

Yields were calculated by the

crude

¹

H NMR using DMF as an internal standard.

從上述中結果發現仍是 DBU 作為鹼進行反應時的條件，可獲得 高產率腈類化合物 3 的條件最佳 (entry 2)。

最後則是探討以不同的溶劑對反應進行程度的影響，如表 1.7。

表 1.7 使用不同的溶劑進行反應

Entry

^a

Solvent Time (h) Yield (%)

^b

1 3

1 CH

2

Cl

2

0.5 - 95

2 DMSO 1 - 82

3 CH

₃

CN 5 18 45

4 Ether 3 - 40

5 CHCl

3

28 - 25

6 MeOH 72 23 13

7 THF 72 34 -

8 Toluene 72 - -

a

All the reactions were conducted on 0.5 mmol scale.

^b

Yields were calculated by the crude

¹

H NMR using DMF as an internal standard.

由表 1.6 中顯示，以二氯甲烷 (dichloromethane)、二甲基亞碸 (dimethyl sulfoxide)、乙腈 (acetonitrile) 、乙醚 (ether)、三氯甲烷 (chloroform)、甲醇 (methanol)、四氫呋喃 (tetrahydrofuran)與甲苯

從前述研究顯示，當加入 DBU 後，反應會劇烈放熱，因此想要 探討加入 DBU 的先後順序，是否會對反應結果造成影響。

由式 1.14、1.15 與 1.16 可知，首先將反應物 1 溶於 CH2Cl2後，

開始加入 DBU，再依序加入二硫化碳和烯丙基溴，反應半小時，可 得到 95 %的產率；而先加入二硫化碳，再加入 DBU 和烯丙基溴，反 應縮短至 10 分鐘，產率僅為 85 %；當加入二硫化碳和烯丙基溴後，

最後才加入 DBU，反應只需 10 分鐘，產率亦可達到 95 %。

因此，最佳化的條件是，加入二硫化碳和烯丙基溴後，最後加入 DBU，可在短時間內得到高產率的腈類化合物 3。

(1.14)

(1.15)

(1.16)

根據篩選最佳化條件時，所得到的現象，推測可能的原因是，硝 基上的氧負離子與二硫化碳進行加成，再與烯丙基溴進行 SN2’反應生 成黃原酸酯(xanthate)，allyl thiolate 加成到黃原酸酯上的羰基(carbony group)，生成五圓環的中間體，藉由 DBU 作為鹼，脫去硝基烷化物 具有酸性的α-H， 離去二硫代碳酸酯(dithiocarbonate)開環得到 imine，

接著，硫負離子與烯丙基溴進行 SN2'反應，脫去 allyl sulfane，生成腈 類化合物 3，如圖 1.13 所示。

3.6 使用改良的楚加耶夫反應的試劑合成腈類化合物

確認此反應的最佳化條件後，參考本實驗室成員施妤璇學姊的碩 士論文，製備出具參鍵不同取代基的硝基烷化物 (1a-1r) ²⁶ 進行反應 的研究。

由表 1.8 可知，當芳香環上取代基屬於推電子基團，如 OMe、SMe 或 Me 等情況下，反應時間只需要 10 到 20 分鐘，即可以得到 88 % 到 90 %的產率 (entries 2-6)；若取代基為具有拉電子傾向的鹵素，如：

F、Cl 或 Br 時，反應 30 分鐘內，產率約為 87 %至 92 % (entries 7-10)；

而取代基為拉電子基團 NO2，發現鄰位的效應使得產率降低到 53 % (entry 11)，而對位的產率則為 75 % (entry 12)。

使用雜環類的 furan-2-yl 或 thiophen-2-yl 時，分別可以得到 70 % 和 86 %的產率 (entries 13、14)。取代基為 naphthalen-1-yl 或 benzo- dioxol，反應 10 分鐘可獲得 80 %和 74 %的產率 (entries 15、16)。若 使用非芳香環的烷基進行反應，isopropyl 的產率為 87 % (entry 17)，

而 isobutyl 的產率則降低至 65 % (entry 18)。

由實驗結果可知，苯環上若接上拉電子基團則不利於產物生成，

產率較低；而接上推電子基團或鹵素、雜環或碳鏈的硝基烷化物則是 有效地促進反應進行，得到高產率的腈類化合物。

研究數據顯示除了推、拉電子的影響，立體障礙也會直接或間接 影響反應速率的進行，使產率下降或反應時間較長。

表 1.8 合成一系列腈類化合物 3

Entry

^a

R Substrate Product Time

(min)

Yield (%)

^b

1 phenyl 1a 3a 10 95

2 2-methoxyphenyl 1j 3j 20 88

3 3-methoxyphenyl 1b 3b 20 88

4 4-methoxyphenyl 1c 3c 10 90

5 4-methylthiophenyl 1d 3d 10 89

6 2-methylphenyl 1k 3k 20 88

7 4-fluorophenyl 1e 3e 10 90

8 4-chlorophenyl 1f 3f 10 92

9 2-fluorophenyl 1l 3l 20 85

10 2-bromophenyl 1m 3m 30 87

11 2-nitrophenyl 1n 3n 20 53

12 4-nitrophenyl 1o 3o 10 75

13 furan-2-yl 1g 3g 10 70

14 thiophen-2-yl 1h 3h 10 86

15 naphthalen-1-yl 1i 3i 10 80

17 1q 3q 10 87

18 1r 3r 10 65

a

All the reactions were conducted on 0.5 mmol scale.

^b

Isolated yield.

此外，亦由本實驗室成員施妤璇學姊的碩士論文製備出具雙鍵片 段的一級硝基烷化物 4，以具雙鍵片段的烯丙基丙二酸二甲酯作為親 核試劑，與硝基烷化物經由 Michael addition 途徑而合成的 ²⁶。

與表 1.8 相同的反應條件下，以具有不同取代基的硝基烷化物 (4a-4q) 進行實驗，整個反應時間大約 10 到 20 分鐘內結束，亦可合 成出腈類化合物 (5a-5q)，實驗結果整理如表 1.9 所示。

由表 1.9 結果顯示，苯環上無取代基的硝基烷化物 4a，反應攪拌 10 分鐘後，可得到 90 %的腈類化合物 5a (entry 1)；當芳香環上取代 基為推電子基團，或拉電子傾向的鹵素，反應 10 到 15 分鐘，也可以 順利得到 90 %到 95 %的產物 (entries 2-5)；若取代基為拉電子基團、

雜環或非芳香環的烷基，反應時間需要 20 分鐘，才能得到 70 %至 85

% 的 產 物 (entries 6-8 、 11 、 12) ； 而 取 代 基 為 naphthalen-1-yl 或 benzodioxol，由 TLC 片顯示，反應 20 分鐘後，產物的產率可高達 95

%和 96 % (entries 9、10)。

表 1.9 合成一系列腈類化合物 5

Entry

^a

R Substrate Product Time (min) Yield (%)

^b

1 phenyl 4a 5a 10 90

2 4-methoxyphenyl 4d 5d 15 95

3 4-methylphenyl 4i 5i 10 98

4 4-fluorophenyl 4j 5j 10 90

5 4-chlorophenyl 4f 5f 10 98

6 4-nitrophenyl 4k 5k 10 85

7 furan-2-yl 4l 5l 10 70

8 thiophen-2-yl 4m 5m 20 80

9 naphthalen-1-yl 4n 5n 10 95

10 4o 5o 20 96

11 4p 5p 20 70

12 4q 5q 20 80

嘗 試 加 入 n-BuLi 作 為 鹼 ， 以 烯 丙 基 溴 將 腈 類 化 合 物 進 行 alkylation²⁸，得到產率為 78 %的化合物 8。接著，以 Grubbs 催化劑 進行烯烴複分解反應 (olefin metathesis)，兩個烯烴進行[2+2]環加成 反應²⁹，得到高達 98 %的環化物 9，如式 1.17 所示。

依據本實驗室成員官巧之學姊的碩士論文可知，使用硝基苯乙烯 與炔丙基丙二酸二甲酯，以帶有三級胺類基團的雙官能基硫脲衍生物 (1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(1S,2S)-2-(dimethylamino)cyclo- hexyl]thiourea)作為有機催化劑，進行 1,4 加成反應，可以合成掌性不 飽和硝基烷化物 10³⁰，如式 1.18 所示。

(1.18)

(1.17)

以掌性不飽和硝基烷化物 10 作為起始物，進行楚加耶夫反應，

嘗試合成掌性腈類化合物。經實驗結果顯示，不如預期所猜測的結果，

得到 96 %的 racemic 腈類化合物 3a。推測其原因是，在鹼性條件下，

β-碳上的 β-氫進行外消旋化反應 (racemization)，由對掌異構物 (enantiomer) 轉換為外消旋混合物 (racemic mixture)，如式 1.19。

(1.19)

在文檔中 利用楚加耶夫反應的原理將一級硝基烷與醛肟轉換為腈類化合物 (頁 36-49)