醛肟化物的應用

近年來的研究及報導顯示腈是一重要的有機化合物，氰基是已知 的模板，利用氫鍵的方式鍵結生物體的接收器，像是配位化學的供電 子配位基。所以為了有效製備腈類化合物，嘗試使用醛肟化合物，加 入脫水劑，轉換得到腈類化合物。

1972 年，Chakrabarti 教授利用三聚氰氯 (cyanuric chloride，TCT) 作為脫水劑，有效的將醛肟轉化為腈類化合物³⁴，如圖 1.21 所示。

圖 1.21 利用三聚氰氯試劑進行腈化反應

至目前為止，已有許多試劑可以作為為脫水劑使用，但缺點是部 分的反應條件會限制官能基的靈敏度，因此，發展金屬催化進行脫水 作用已受到重視。2011 年，劉緒宗教授利用鎳(II)作為路易士酸，與 醛肟氧化加成，再進行 β-elimination，生成腈類化合物 ³⁵，如圖 1.22

圖 1.22 使用鎳(II)試劑合成腈類化合物

2011 年，Denton 教授將醛肟加入 halophosphonium salt 作為脫水 劑，生成腈類化合物，但此種方法有一缺點，會產生副產物磷氧化物 (phosphine oxide)。然而，使用磷(V)試劑作為催化劑，已有多樣性的 發展，其中包括：Marsden 教授利用磷氧化物催化劑發展 aza-Wittig reaction³⁶、O’ Brien 教授發展磷催化 Wittig reaction³⁷、Woerpel 教授使 用磷催化還原 silyl peroxide³⁸、Denton 教授³⁹和 Rutjes 教授⁴⁰則是以 Appel reaction 催化醇或環氧化物合成烷基鹵化物等。

Denton 教授推測反應路徑由 chlorophosphonium salt 與醛肟反應 生成中間體，經由轉換得到腈類產物與磷氧化物；由於反應中會產生 大量的 oxalyl chloride，所以另一種可能的路徑是 oxalyl chloride 與醛 肟反應生成肟酯，再經由非催化或催化分解成腈類產物⁴¹，如圖 1.23 所示。

圖 1.23 利用磷(V)試劑合成腈類化合物

根據上述文獻報導，我們亦嘗試研究楚加耶夫反應是否能作為脫 水劑，應用於醛肟化物的反應。起始物的製備是將苯甲醛加入鹽酸羥 胺 (hydroxylamine hydrochloride) 與乙酸鈉 (sodium acetate)，形成苯 甲醛肟 23⁴²，如式 1.27 所示。

以苯甲醛肟 23 進行楚加耶夫試劑最佳化條件的篩選。由表 1.10 中可看出，在不加入鹼或烯丙基溴的條件下，反應六小時後，沒有任 何預期的產物生成 (entries 1、2)。

表 1.10 改變試劑比例進行反應

Entry

CS

(eq.) (eq.)

DBU (eq.)

Time (h)

Yield (%)

23 24 25

1 2 2 - 6 90 - -

2 2 - 2 6 85 - -

3 1.5 1.5 1.5 72 49 42 7

4 2 2 2 72 25 58 13

5 3 3 3 2 8 83 6

6 4 4 4 2 14 74 11

7 5 5 5 2 16 71 11

a

All the reactions were conducted on 1.0 mmol scale.

Yields were calculated by the crude

H NMR using DMF as an internal standard.

由表 1.10 的結果顯示，將試劑的比例從 1.5 當量提升至 2 當量時，

反應時間延長至三天，僅生成 42 %和 58 %的產物 24，還有 49 %和 25 %未反應的起始物 23 與 7 %和 13 %的副產物 25 (entries 4、5)；當 加入 3 當量試劑時，反應只需二小時，即可得到 83 %的產物 24，與 少量未反應的起始物 23 和副產物 25 (entry 6)；而提升試劑的比例至

4 當量或 5 當量時，反應兩小時後，產物 24 的產率約 72 %，與 15 % 的起始物 23 和 11 %的副產物 25 (entries 7、8)。

因此，從本次篩選的條件中發現，使用二硫化碳、烯丙基溴與 DBU 皆為 3 當量，可以得到最高產率的腈類化合物 24 (entry 6)。

根據篩選最佳化條件時，所得到的現象，推測可能的原因是，醛 肟上的氧加成到二硫化碳，再與烯丙基溴進行 SN2'反應，生成黃原酸 酯，在鹼的作用下，脫氫並離去二硫代碳酸酯(dithiocarbonate)，得到 腈類產物 24；另一方面，醛肟上的氧有可能會與烯丙基溴進行 SN2 或 SN2'反應，得到 O-allyl oxime 25，脫去烯丙醇 (allyl alcohol)，生成 腈類產物 24，反應機構如圖 1.24 所示。

確認此反應的最佳化條件後，參考文獻的方法³⁶，製備出不同取 代基的醛肟化物 (23a-23j) 進行反應的探討，如表 1.11 所示。

表 1.11 合成一系列腈類化合物 24

Entry

Ar Code Time

(min)

Yield (%)

24 25

1 phenyl a 120 83 6

2 2-fluorophenyl b 20 93 -

3 2-chlorophenyl c 20 97 -

4 4-fluorophenyl d 10 95 -

5 4- chlorophenyl e 10 96 -

6 4-nitrophenyl f 30 90 8

7 4-methylphenyl g 30 90 8

8 naphthalen-1-yl h 5 99 -

9 4-methoxyphenyl i 180 56 40

10 2-allyloxylphenyl j 180 65 25

a

All the reactions were conducted on 1.0 mmol scale.

Isolated yield.

由表 1.11 可知，當芳香環具有取代基屬於拉電子傾向的鹵素，

如：F 或 Cl 時，反應時間在 20 分鐘內，鄰位或對位的產率介於 93 % 至 97 % (entries 2-5)；若取代基為拉電子基團 NO₂或推電子基團 Me 時，反應半小時產率可達 90 %，並且生成 8 %的副產物 23 (entries 6、

7)；而取代基為 naphthalen-1-yl 時，反應只需五分鐘，即可獲得 99 % 的產物 22 (entry 8)。

將苯環上取代基改變為推電子基團，如 OMe 或 allyloxyl，反應 兩小時，發現只有得到 56 %至 65 %的產物 22，並生成 40 %至 25 % 的副產物 23 (entries 9、10)。

由實驗結果可知，苯環上若具有屬於拉電子基團或鹵素是有效促 進反應進行；而具有屬於推電子基團則不利於產物生成，產率較低。

4.結論

本論文成功利用楚加耶夫反應(Chugaev Reaction)的原理，以簡單 的合成方法，在室溫的條件下，用二硫化碳、烯丙基溴與 DBU 作為 反應試劑，將一級硝基烷類轉換為腈類化合物，經由純化後的產物來 推測反應進行時的可能反應機構，以操作簡單、反應時間短、高效率 及高產率率合成腈類化合物為本論文的特色。

因為腈類化合物具有多樣的生物活性，以及在醫藥領域中有廣泛 的應用，相信未來在有機合成的研究上，值得更深入的探討。

5.實驗部分