利用楚加耶夫反應的原理將一級硝基烷與醛肟轉換為腈類化合物

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(1)國立臺灣師範大學化學系 Department of Chemistry, National Taiwan Normal University. 碩士論文. 利用楚加耶夫反應的原理將一級硝基烷與醛肟轉換為腈類化合物 The Transformation of Primary Nitroalkanes and Oximes into Nitrile Compounds by Applying the Chugaev Reaction. 研究生：王育瑄 (Yu-Hsuan Wang) 指導教授: 姚清發博士 (Dr. Ching-Fa Yao). 中華民國 102 年 6 月.

(2) 摘要腈類化合物在有機化學領域中已被廣泛地應用，不僅可作為合成天然物、藥物、染料或高分子材料的關鍵步驟中的中間化合物；同時，腈類官能基也存在於許多的天然物的結構中。因此，化學家對腈類化合物已進行廣泛地研究。本論文的研究目的在利用楚加耶夫反應(Chugaev Reaction)的原理，在室溫的條件下，以二氯甲烷為溶劑，使用二硫化碳、烯丙基溴 (或甲基碘)與 DBU，將一級硝基烷轉換為腈類化合物，並經由純化後的產物來推測反應進行時的可能反應機構。因此，綜合上述敘述，本論文呈現此反應具有操作簡單、反應時間短、高效率及高產率來製備腈類化合物的特色。. I.

(3) Abstract Nitrile compounds have been widely utilized in the synthetic organic chemistry. It is the key intermediate for generating amides, amines, ketones, esters, or carboxylic acids. It is also present many natural products and synthetic compounds which exhibits variety of biological activities. Hence, developing rapid and simple method for the synthesis of nitriles compounds in one pot is an important research topic in the present scenario. A facile route for the synthesis of nitrile compounds by functional group transformation has been developed in this project. This newly development method is based on the Chugaev reaction where the primary nitroalkane can transformed into nitrile compound by the treatment of carbon disulfide, allyl bromide(or iodomethane), and DBU in dichloromethane at room temperature. This synthetic methodology is highly efficient and simply operation with high yield in short time. Furthermore, the plausible mechanistic route was proposed based on literature reports and different controlled experiments.. II.

(4) 縮寫表 1. General No.. 縮寫. 名稱. 中文. 1. br. Broadened. 寬波峰. 2. cpd. Compound. 化合物. 3. d. Doublet. 雙重峰. 4. m.p.. Melting point. 熔點. 5. m. Multiplet. 多重峰. 6. q. Quartet. 四重峰. 7. quin. Quintet. 五重峰. 8. sep. Septet. 七重峰. 9. sex. Sextet. 六重峰. 10. s. Singlet. 單峰. 11. SFC. Solvent free condition. 無溶劑的條件. 12. t. Triplet. 三重峰. No.. 縮寫. 名稱. 中文. 1. NH4Cl. Ammonium chloride. 氯化銨. 2. n-BuLi. n-Butyllithium. 正丁基鋰. 3. Cs2CO3. Caesium carbonate. 碳酸銫. 4. CS2. Carbon disulfide. 二硫化碳. 5. TCT. Cyanuric chloride. 三聚氰氯. DABCO. 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octane. 1,4-二氮杂二环. 6. 2. Reagent. III. [2,2,2]辛烷.

(5) 1,8-二氮杂环. 7. DBU. 1,8-Diazabicycloundec-7-ene. 8. DEAD. Diethyl azodicarboxylate. 二乙酯 N,N-二異丙基. 9. DIPEA. N,N-Diisopropylethylamine. 10. NH2OH. Hydroxylamine. 羥胺. 11. CH3I. Iodomethane. 甲基碘六甲基二矽基胺. 12. LHMDS. Lithium bis(trimethylsilyl)amide. 13. MgSO4. Magnesium sulfate. 硫酸鎂. 14. PCl3. Phosphorus trichloride. 三氯化磷. 15. PI3. Phosphorous iodide. 三碘化磷. 16. t-BuOK. Potassium tert-butoxide. 叔丁醇鉀. 17. NaOAc. Sodium acetate. 乙酸鈉. 18. NaBH4. Sodium borohydride. 硼氫化納. 19. NaH. Sodium hydride. 氫化鈉. 20. TMG. 1,1,3,3-tetramethylguanidine. 四甲基胍. 21. SOCl2. Thionyl chloride. 亞硫醯氯. 22. TsCN. p-Toluenesulfonyl cyanide. 4-甲苯磺酰氰. 23. Bu3P. Tributylphosphine. 三丁基磷. 24. NEt3. Triethylamine. 三乙基胺. [5,4,0]十一烯-7 偶氮二甲酸. 乙基胺. 基鋰. 3. Solvent No.. 縮寫. 名稱. 中文. 1. AcOH. Acetic acid. 醋酸. 2. CH3CN. Acetonitrile. 乙腈. IV.

(6) 3. CHCl3. Chloroform. 三氯甲烷. 4. CH2Cl2. Dichloromethane. 二氯甲烷. 5. Ether. Diethyl ether. 乙醚. 6. DMF. N,N-Dimethylformamide. N,N-二甲基甲醯胺. 7. DMSO. Dimethyl sulfoxide. 二甲基亞碸. 8. EA. Ethyl acetate. 乙酸乙酯. 9. MeOH. Methanol. 甲醇. 10. THF. Tetrahydrofuran. 四氫呋喃. 4. Substituent No.. 縮寫. 名稱. 中文. 1. Ac. Acetyl group. 醯基. 2. Br. Bromo group. 溴基. 3. Cl. Chloro group. 氯基. 4. Et. Ethyl group. 乙基. 5. F. Fluoro group. 氟基. 6. OH. Hydroxy group. 羥基. 7. Me. Methyl group. 甲基. 8. OMe. Methoxy group. 甲氧基. 9. SMe. Methylthio group. 甲硫基. 10. NO2. Nitro group. 硝基. 11. Ph. Phenyl group. 苯基. V.

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(8) 目錄中文摘要 ....................................................................................... I 英文摘要 ..................................................................................... II 縮寫表 ........................................................................................ III. 利用楚加耶夫反應的原理將一級硝基烷與醛肟轉換為腈類化合物 1.前言 ........................................................................................... 1 1.1 腈類化合物的簡介 .......................................................................... 1 1.2 腈類化合物的合成 .......................................................................... 4 1.3 楚加耶夫反應 .................................................................................. 8. 2.研究目標................................................................................. 10 3.實驗結果與討論 .................................................................... 11 3.1 探討楚加耶夫反應的試劑與化學結構鑑定 ................................ 11 3.2 探討楚加耶夫反應的試劑 ............................................................ 17 3.3 使用楚加耶夫反應的試劑合成腈類化合物 ................................ 20 3.4 一鍋化合成腈類化合物 ................................................................ 24 3.5 改良楚加耶夫反應的試劑 ............................................................ 25 3.6 使用改良的楚加耶夫反應的試劑合成腈類化合物 .................... 32.

(9) 3.7 合成腈類化合物的應用 ................................................................ 38 3.8 醛肟化物的應用 ............................................................................ 49. 4.結論 ......................................................................................... 56 5.實驗部分................................................................................. 57 5.1 分析儀器及基本實驗操作 ............................................................ 57 5.2 實驗步驟 ........................................................................................ 60. 6.參考資料................................................................................. 62 7.光譜資料................................................................................. 65 光譜資料............................................................................................... 65 Spectrum ............................................................................................... 94 X-ray ................................................................................................... 318.

(10) 利用楚加耶夫反應的原理將一級硝基烷與醛肟轉換為腈類化合物 The Transformation of Primary Nitroalkanes and Oximes into Nitrile Compounds by Applying the Chugaev Reaction.

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(12) 1.前言 1.1 腈類化合物的簡介腈類化合物（nitrile）為帶有 C≡N 基團的有機化合物，C≡N 基團稱作氰基，由碳原子和氮原子通過參鍵鍵結（triple bond）的基團。無機化學中帶有此官能基團則稱作「氰」，許多含氰基的化合物都具有高毒性。 1782年，C. W. Scheele首次合成出氫氰酸（hydrogen cyanide）1。 1811年，J. L. Gay-Lussac製備出具有劇毒與高度揮發性的純氫氰酸2。 1832年，由F. Wöhler和J. von Liebig合成出苯甲醯氰（benzoyl cyanide）和苯甲腈（benzonitrile），由於當時的合成產率非常低，同時因沒有得到確切的數據，因此，無法證明假設的結構3,4。 1834年，T. J. Pelouze使用硫酸二乙酯鉀（potassium ethyl sulfate）和氰化鉀（potassium cyanide）作為起始物，合成出丙腈（propanenitrile），是第一個報導脂肪族腈化物5，如式1.1。（1.1） 1844年，H. Fehling首次報導將苯甲酸銨（ammonium benzoate）加熱後可合成苯腈（benzonitrile），這是第一次獲得可足夠用於化學研究的方法，並為新發現的化合物命名為「腈」6。.

(13) 在第一世界大戰期間，儘管氰化物具有毒性危害，但因氰化物的實用性和價格可被有效的應用在戰爭、製造紡織品與塑膠、煉金業、染料與製藥工業等。因此，在 1920 至 1935 年間，腈類化學的論文平均數量增加至四倍，屬於相當大的比例。腈類化合物在有機化學領域中已被廣泛的應用，不僅可作為合成天然物、藥物、染料及高分子材料的關鍵步驟中的中間物，也可經由不同的反應條件，將腈類化合物進行官能基的轉換，得到具有不同官能基的衍生物，例如腈類化合物與格林納試劑(Grignard reagents)反應生成酮類(ketone)、與氫化鋁鋰(LiAlH4)進行還原反應生成胺類(amine)、在酸性或鹼性條件下與水反應生成醯胺類(amide)或羧酸類(carboxylic acid)、在酸性條件下與醇類反應生成酯類(ester)等，如圖 1.1 所示。. 圖1.1 腈類化合物的不同反應條件 2.

(14) 腈類化合物廣泛存在於許多的天然物的結構中，如：Verapamil7 和Cilomilast8，為具有苄基的三級腈類化合物，已廣泛地被用於臨床來治療血管痙攣、心絞痛、慢性阻塞性肺炎與哮喘等疾病；從豆科植物中萃取出來的Lotaustralin可作為抗憂鬱症(antidepressant)或消炎藥物(antiinflammatory)的添加物 9 ；從深海植物中萃取的沙弗拉黴素 (SFM-A) 則是為極具潛力的抗癌藥物，其具有兩個異喹啉雜環 (isoquinone)的結構，抗癌活性強弱則取決於第七號碳原子位置是否有離去基，當具有氰基或羥基時，會顯示較高的抗癌活性，今化學家已報導可利用化學方法來合成上述化合物10，如圖1.2所示。. 圖1.2 腈類天然物的結構. 3.

(15) 1.2 腈類化合物的合成常見合成腈類化合物的方法有：加成反應(addition)、取代反應 (substitution)、脫去反應(elimination)與其他腈類化合物相互轉換的反應等。 2007年，Carreira利用金屬鈷錯合物為催化劑，加入烯烴(olefin) 和4-甲苯磺酰氰(TsCN)進行氰氫化反應(hydrocyanation)生成腈類11，如式1.2。 (1.2). 取代反應則是利用一級或二級的烷基鹵化物(alkyl halide)與含氰基的金屬無機鹽類 (metal cyanides) ，進行 SN2 反應 (bimolecular nucleophilic substitution)生成腈類12，如式1.3。. (1.3). 4.

(16) 而脫去反應是文獻中最常見的腈類合成方式。可用肟類(oxime)、硝基烷類(nitroalkane)、醛類(aldehyde)、苯基醯胺(benzamide)等，作為反應物進行脫氫(dehydrogenation)和脫氧反應(deoxygenation)生成腈類。 1980 年，Krief 利用肟類(oxime)作為起始物，使用三碘化磷 (phosphorous iodide，PI3)作為親電試劑，加入 NEt3 進行脫去反應，得到腈類化合物 13，如式 1.4。. (1.4). 1984 年，Palomo 發現由亞硫醯氯(thionyl chloride)和二甲基甲醯胺 (dimethylformamide) 所形成的 SOCl2-DMF (N,N-dimethylchlorosulfitemethaniminium chloride)，可作為脫水劑，使肟類反應生成腈類化合物 14，如式 1.5。. (1.5). 5.

(17) 1977 年，Wehrli 利用一級硝基烷類(primary nitroalkane)作為起始物，使用 PCl3 (phosphorus trichloride) 作為親電試劑，加入吡啶 (pyridine)進行脫去反應，生成腈類化合物 15，如式 1.6。. (1.6). 1983 年，Olah 利用三甲基碘硅烷(iodotrimethylsilane)，將一級硝基烷類經由脫氧和脫氫反應，生成腈類化合物，由於苄基氫(benzylic hydrogen)酸性大，故很容易將肟類轉換成為腈類化合物 16，如式 1.7。. (1.7). 1990 年，Vilarrasa 利用 Sn(SPh)4、Bu3P、DEAD 作為試劑，將一級硝基烷類反應生成腈類化合物，其反應時間短且高產率. 17. ，如式. 1.8。. (1.8). 6.

(18) 在上述反應中若不加入 Sn(SPh)4 時，亦可得到腈類化合物，但反應時間較長，產率略低 17，如式 1.9。. (1.9). 腈類化合物可由醛類和氰甲基磷酸二乙酯(diethyl cyanomethylphosphonate)，經由 Witting reaction 而生成，但常有同時生成 E-form 和 Z-form 異構物的困擾 18，如式 1.10。. (1.10). Shia 教授及姚清發教授實驗室曾利用磷化物試劑將醯胺類化合物轉變為腈類化合物。苯甲醯胺進行異構化後，與二氯化磷酸乙酯 (ethyl dichlorophosphate)形成活性中間體，然後 DBU 進行脫氫反應，得到腈類化合物 19，反應機構如圖 1.3 所示。. 圖 1.3 利用磷化物試劑進行腈化反應 7.

(19) 1.3 楚加耶夫反應(Chugaev Reaction) 楚加耶夫反應是在鹼性條件下，將醇類與二硫化碳反應，再與甲基碘進行 SN2 反應得到黃原酸酯(xanthate)，在加熱時，進行分子內順式消去反應(intramolecular syn elimination)，經由六元環中間體，氫由 β-碳原子轉移到硫原子，得到烯類化合物。楚加耶夫反應中所使用的試劑為二硫化碳/鹼和甲基碘 20，如圖 1.4。. 圖 1.4 楚加耶夫反應式與反應機構. 8.

(20) 化學家在合成天然物的過程中，利用楚加耶夫反應製備出許多關鍵步驟中的中間物，例如 Ellacen21、(-)-Solanapyrone E22 與 Dihydroclerodin23 等天然物的合成，如圖 1.5。. 圖 1.5 Ellacene、(-)-Solanapyrone E 與 Dihydroclerodin 的合成. 9.

(21) 2.研究目標由文獻中發現，楚加耶夫反應是以醇類化合物作為反應物，經加熱脫水後轉換為烯類化合物 24。本實驗研究的目的為利用楚加耶夫反應的原理，觀察是否能將一級硝基烷類經由脫水反應的原理而形成氧化腈 (nitrile oxides) ，接著再進行分子內環化合成出具異噁唑 (isoxazole)或異噁唑啉(isoxazoline)架構的衍生物為目標，如式 1.11。. (1.11). 但經由實驗證明，意外地發現實驗結果和原先預期不同。一級硝基烷類經由脫氫和脫氧的過程，最終生成腈類化合物，如式 1.12。. (1.12). 10.

(22) 3.實驗結果與討論 3.1 探討楚加耶夫反應的試劑與化學結構鑑定為了研究楚加耶夫反應是否亦能作為一級硝基烷類的脫水劑，並應用於 1,3-偶極環加成反應，首先利用 β-硝基苯乙烯與炔丙基丙二酸二甲酯的陰離子進行加成反應，以形成一級硝基烷類的產物 1。根據文獻報導，若將產物 1 加入脫水劑，而進行脫水反應以形成氧化腈時，假設分子中帶有不飽和的親偶極系統時，如烯類之雙鍵或炔類之參鍵，理論上可與氧化腈進行分子內 1,3-偶極環加成反應，形成異噁唑或異噁唑啉的環化產物，原先預測反應機構如圖 1.6 所示。. 圖 1.6 預測應用楚加耶夫反應生成異噁唑的反應機構. 11.

(23) 在研究得到產物的 1H NMR 和 13C NMR 光譜圖中發現，此產物與文獻中的預期產物並不相同，因此，推測並無生成上述假設異噁唑類化合物 2。將起始物 1、異噁唑類化合物 2 與產物 3 的 1H NMR 光譜圖進行比對，起始物 1 結構中硝基相鄰碳上的氫 H-1a (5.30 ppm 和 4.51 ppm) 消失，位於苯基相鄰碳上的氫 H-2a (5.03 ppm)化學位移明顯改變，如圖 1.7 所示。若反應生成異噁唑類化合物 2，則結構中氮相鄰碳上的氫 H-1b 消失；苯基相鄰碳上的氫(5.33 ppm)由三重峰 H-2a 變成為單峰 H-2b；相鄰末端炔碳上的氫 H-3b 與 H-3b'化學位移至 3. 73 ppm 與 3.15 ppm ；最重要的差異是末端炔的氫 H-5b 與氧鍵結形成異噁唑，故化學位移至 8.11 ppm，如圖 1.7 所示。由圖 1.7 分析產物 3 的 1H NMR 光譜圖，發現末端炔的氫 H-5c (2.19 ppm) 與相鄰碳上的氫 H-3c (2.80 ppm 和 2.40 ppm) 仍然存在，所以沒有得到環化的化合物 2；化學位移 4.67 ppm 由三重峰 H-2a 變成為單峰 H-2c，推測原本受 H-1a 與 H-1a'影響分裂成三重峰，在失去 H-1a 與 H-1a'後，相鄰碳上沒有氫使其分裂，故為單峰，而由反應路徑來看，極有可能生成腈基。. 12.

(24) 1H of cpd 1. 1a 2a. MeO2C MeO2C. H-2a H-1a H-1a'. NO2. 3a 4a. H-5a H-3a. 5a. 2b. N O. 1b. 4b. MeO2C. 5b. 1.00 0.91. 1.01. 2.92 2.99. 0.99. 1H of cpd 2. 1.00 1.01. 2.97 1.98. 1. H-2b. H-5b. H-3b H-3b'. 3b. 3.06 1.09. 3.09 1.07. 1.00. 2.92 1.99. 0.96. CO2 Me 2. 1H of cpd 3 H-2c. 1c 2c. CN. H-5c MeO2C MeO2C. 3 c 4c. H-3c. 5c. 3. 5. 4. 3. 2. 1. ppm. 1.03 0.96. 6. 1.03. 7. 3.03 3.01. 8. 1.00. 9. 5.16. 10. 圖 1.7 化合物 1、2 與 3 的 1H NMR 光譜圖. 猜測反應若是硝基轉換而生成腈基時， 13C 的化學位移約為 110-140 ppm，可從產物 3 的 13C NMR 光譜圖得知，化學位移 118.96 ppm 為腈基四級碳 C-1c；末端炔碳 C-5c 為 74.49 ppm；末端炔碳 C-4c 與 CDCl3 重疊，造成 77.48 ppm 的吸收峰略高另外兩根；由 DEPT-90 光譜圖中可以判斷 39.45 ppm 為 C-2c 的三級碳，如圖 1.8 所示。. 13.

(25) 24.15. 78.25 77.78 77.48 77.23 76.98 73.60 59.83 53.50 53.32 45.64. 134.74 129.13 128.92 128.88. 169.17 169.12. 13C of cpd 1. 1a 2a. MeO2C MeO2C. NO2. 5a 3a 4a. 1. 60. 77.55 77.23 76.91 72.98. 80. 40. 20. ppm. 20. ppm. 29.68. 100. 53.49 52.51 48.69. 120. N O 5b. 4b. MeO2C. 140. 136.14 129.04 128.54 128.18 121.38. 13C of cpd 2. 2 b 1b. 160 150.43. 180. 172.00 171.11 168.79. 200. 3b. 100 C-4c. 80. 60. 40 39.45. 120. 60.19 53.75 53.47. 13C of cpd 3. 140. 77.48 77.23 76.97 74.49. 160. 130.72 129.58 129.28 129.06 118.96. 180. 167.97 167.34. 200. 23.10. CO2 Me 2. 1c 2c. MeO2C MeO2C. CN. C-2c. 5c 3 c 4c. C-5c. C-1c. 3. ppm DEPT- 135 of cpd 3. DEPT- 90 of cpd 3. 200. 180. 160. 140. 120. 100. 80. 60. 40. 20. ppm. 圖 1.8 化合物 1、2 與 3 的 13C NMR-CDCl3 光譜圖. 為了驗證末端炔碳 C-4c 的存在與否，進而由產物 3 的 13C NMRDMSO d6 光譜圖得知，化學位移 77.16 ppm 與 76.67 ppm 分別為末端炔碳 C-4c 與 C-5c，如圖 1.9 所示。 14.

(26) MeO2C MeO2C. C-4c C-5c. 77.16 76.67 59.44 53.54 53.33 40.01 39.84 39.68 39.51 39.34 39.18 39.01 38.80 22.46. 130.61 129.30 129.06 128.85 118.89. 1c 2c. 167.63 166.92. 13C of cpd 3_DMSO. CN. 5c 3 c 4c. C-4c C-5c. 3. 77 ppm. DEPT-135 of cpd 3_DMSO. DEPT-90 of cpd 3_DMSO. 200. 180. 160. 140. 120. 100. 80. 60. 40. 20. ppm. 圖 1.9 化合物 3 的 13C NMR-DMSO d6 光譜圖. 最後，經由 X-ray 繞射分析圖顯示產物 3 的結構，證明反應的確生成腈類化合物，如圖 1.10 所示。. 圖 1.10 化合物 3 的 X-ray 繞射分析圖 15.

(27) 根據上述結果首先推測反應機構如下：硝基上的氧負離子與二硫化碳進行加成，再與甲基碘進行 SN2'反應生成黃原酸酯(xanthate)， methyl thiolate 加成到黃原酸酯上的羰基(carbony group)，生成五圓環的中間體，藉由 DBU 作為鹼，脫去硝基烷化物具有酸性的 α-H，離去二硫代碳酸酯(dithiocarbonate)開環得到 imine，接著，硫負離子與甲基碘進行 SN2'反應，脫去 mathyl sulfane，生成腈類化合物 3，如圖 1.11 所示。. 圖 1.11 推測生成腈類化合物 3 可能的反應機構. 16.

(28) 3.2 探討楚加耶夫反應的試劑首先參考文獻的方法使用楚加耶夫反應的試劑 25，試劑包含鹼、二硫化碳與甲基碘，觀察一級硝基烷化物 1 與上述試劑反應生成腈類化合物 3 的結果，嘗試在不同的時間添加試劑，觀察並紀錄反應的結果。從表 1.1 可知，當加入 2 當量 DBU 時，反應經一小時後，再加入過量的二硫化碳反應半小時，之後再加入過量的甲基碘反應半小時，產率為 20 % (entry 1)；若加入 10 當量二硫化碳反應半小時，之後再加入 5 當量甲基碘反應半小時，產率可提升至 33 % (entry 2)；如果是同時加入 10 當量二硫化碳和 5 當量甲基碘反應半小時，可將產率提升至 57 % (entry 3)；而同時加入 5 當量二硫化碳和 3 當量甲基碘反應半小時，產率提高至 67 % (entry 4)。由實驗結果可知，在同時加入 DBU、二硫化碳與甲基碘的條件下，可得到較高的產率。故根據此條件，我們嘗試使用不同的當量數來找出最佳化的比例。當加入 2 當量 DBU、5 當量二硫化碳與 3 當量甲基碘反應半小時時，發現產率增加為 70 % (entry 5)；如果是加入 3 當量二硫化碳和甲基碘時，則產率提高至 84 % (entry 6)；將二硫化碳與甲基碘由 3 當量降低至 2 當量時，產率則由 80 %降低為 60 % (entries 7、8、9)。. 17.

(29) 表 1.1 探討合成腈類化合物 3 的楚加耶夫試劑. Entrya. Base (eq.). CS2 (eq.). CH3I (eq.). Methodb. Yield (%)c. 1. DBU (2). 34. 17. A. 20. 2. DBU (2). 10. 5. A. 33. 3. DBU (2). 10. 5. B. 57. 4. DBU (2). 5. 3. B. 67. 5. DBU (2). 5. 3. C. 70. 6. DBU (2). 3. 3. C. 84. 7. DBU (2). 3. 2. C. 80. 8. DBU (2). 2. 3. C. 75. 9. DBU (2). 2. 2. C. 60. 10. DBU (3). 10. 3. C. 76. 11. DBU (3). 5. 3. C. 85. 12. DBU (3). 3. 5. C. 83. 13. DBU (3). 3. 3. C. 93. 14. DBU (4). 4. 4. C. 75. 15. DBU (3). 3. 3. D. 20c. 16. DBU (3). CO2(s). 3. E. NR. 17. NaH (3). 3. 3. C. 13. 18. t-BuOK (3). 3. 3. C. 11. a. All the reactions were conducted on 0.5 mmol scale. bMethod A: After addition of base, the reaction mixture was stirred for 1h, then CS2 was added and then the solution 18.

(30) was stirred for another 0.5h. Then, CH3I was added to the reaction mixture and was stirred for 0.5h. Method B: After addition of base, the reaction mixture was stirred for 1h and CS2 and CH3I were added and then was stirred for 0.5h. Method C: Base, CS2, and CH3I were added in one pot and stirred for 1h. Method D: Base, CS2, and CH3I was added in one pot in THF and stirred for 1h. cYields were calculated by the crude 1 H NMR using DMF as an internal standard.. 從表 1.1 中可以看出，當 DBU 的量提高至 3 當量，而二硫化碳則由 10 當量降至 5 當量，並與 3 當量甲基碘反應半小時後，產率可由 76 %提高至 85 % (entries 10、11)；如果加入的甲基碘當量數大於二硫化碳時，產率明顯降低 (entries 8、12)；若 DBU、二硫化碳與甲基碘各為 3 當量時，產率高達 93 % (entry 13)；倘將上述試劑增加為 4 當量時，產率則降為 75 % (entry 14)。因此，由實驗結果可知，在使用 3 當量不同試劑的條件下，可以得到較佳的產率。之後，再根據此條件嘗試使用類似楚加耶夫反應的試劑，找出最佳化的組合。首先將溶劑換成 THF，產率只有 20 % (entry 15)；使用乾冰取代二硫化碳時，則無任何產物生成，只有起始物完全回收 (entry 16)；當鹼改為 NaH 或 t-BuOK 時，產率分別只有 13 %和 11 % (entries 17、 18)。故由此篩選條件結果，發現同時使用 3 當量 DBU、二硫化碳與甲基碘的條件為最佳化條件，可得到最佳的產率 93 %。. 19.

(31) 3.3 使用楚加耶夫反應的試劑合成腈類化合物依據本實驗室成員施妤璇學姊的研究得知，使用一系列具有不同種類取代基的硝基苯乙烯類化合物作為起始物，在-78 oC 下，以 t-BuOK 為鹼，加入炔丙基丙二酸二甲酯 (dimethyl propargylmalonate)，進行一系列的 1,4 加成反應，可合成具有參鍵片段的硝基烷化物 126。因此，將具有參鍵片段的硝基烷化物 (1a-1i) 以楚加耶夫試劑進行反應，可以得到具有不同取代基的腈類化合物 (3a-3i)，實驗結果如表 1.2 所示。表 1.2 具不同取代基的硝基烷化物 1 進行反應. Entrya. R. Substrate. Product. Time (h). Yield (%)b. 1. phenyl. 1a. 3a. 1. 93. 2. 3-methoxyphenyl. 1b. 3b. 1. 80. 3. 4-methoxyphenyl. 1c. 3c. 1. 88. 4. 4-methylthiophenyl. 1d. 3d. 4. 70. 5. 4-fluorophenyl. 1e. 3e. 2. 91. 6. 4-chlorophenyl. 1f. 3f. 2. 88. 7. furan-2-yl. 1g. 3g. 4. 70. 8. thiophen-2-yl. 1h. 3h. 4. 80. 9. naphthalen-1-yl. 1i. 3i. 3. 97. a. All the reactions were conducted on 0.5 mmol scale. bIsolated yield.. 20.

(32) 由表 1.2 的結果顯示，當苯環上未具取代基時，如硝基烷化物 1a，反應一小時後，可獲得 93%的腈類化合物 3a (entry 1)。當取代基屬於推電子基 OMe 時，反應可在一小時內結束，而間位與對位的取代基產率分別為 80 %與 88 % (entries 2、3)；如果取代基改變為推電子基 SMe 時，反應時間延長至四小時，產率為 70 % (entry 4)；而取代基為具拉電子傾向的鹵素 F 或 Cl 時，三小時反應結束後，分別得到產率為 91 %和 88 %的預期產物 (entries 5、6)。若為雜環類的 furan-2-yl 或 thiophen-2-yl 取代時，反應時間為四小時，可分別得到 70 %和 80 %的產率 (entries 7、8)；則取代基為 naphthalen-1-yl，反應三小時後，產率可高達 97 % (entry 9)。為了使楚加耶夫反應能適用於不同種類的硝基烷化物，嘗試將親核性試劑換成具雙鍵片段的烯丙基丙二酸二甲酯 (dimethyl allylmalonate)，參考本實驗室成員施妤璇的論文，也順利合成出具有雙鍵片段的硝基烷化物 426。具雙鍵片段的硝基烷化物 4 也可以使用於楚加耶夫反應，並經最佳化條件的篩選，發現同時加入 3 當量 DBU、二硫化碳與甲基碘可得到高產率的腈類化合物。所以利用具有雙鍵片段的硝基烷化物 (4a-4h) 進行楚加耶夫反應，可順利合成具有不同取代基的腈類化合物 (5a-5h)，實驗結果如表 1.3 所示。. 21.

(33) 表 1.3 具不同取代基的硝基烷化物 4 進行反應. Entrya. Ar. Substrate. Product. Time (h). Yield (%)b. 1. phenyl. 4a. 5a. 1. 86. 2. 2-methoxyphenyl. 4b. 5b. 1. 69. 3. 3-methoxyphenyl. 4c. 5c. 1. 70. 4. 4-methoxyphenyl. 4d. 5d. 1. 85. 5. 2-methylphenyl. 4e. 5e. 2. 70. 6. 4-chlorophenyl. 4f. 5f. 1. 71. 7. 2-bromophenyl. 4g. 5g. 1. 79. 4h. 5h. 1. 70. 8. a. All the reactions were conducted on 0.5 mmol scale. bIsolated yield.. 由表 1.3 的結果可知，芳香環上無取代基的硝基烷化物 4a，反應一小時後，可以獲得 86 %的腈類化合物 5a (entry 1)。將取代基改變為推電子基 OMe 時，反應時間為一小時，鄰位、間位與對位的產率分別為 69 %、70 %與 85 % (entries 2、3、4)，推測可能的原因為鄰位的取代基會造成立體阻礙大，使得產率下降。因此，當苯環上鄰位得取代基為 Me 推電子基時，反應需要兩小時，產率為 70 % (entry 5)，也可進一步證明，立體阻礙的效應在鄰位. 22.

(34) 較為明顯，進而影響產率。若取代基為 Cl 或 Br 具拉電子傾性的鹵素，一小時反應結束後，得到 71 %和 79 %的產率 (entries 6、7)。而親核性試劑改為烯丙基丙二酸二乙酯 (diethyl allylmalonate)，可在一小時內產率達 70 % (entry 8)。依表 1.2 和表 1.3 的實驗結果可以發現，硝基烷化物 l 和 4 的化學結構性質相似，但是硝基烷化物 4 的反應性明顯較差，推測可能是因為雙鍵片段為折線型，相較於參鍵片段為直線型，造成雙鍵片段的立體阻礙較為明顯，使得反應效率較為略低。為了探討雙鍵或參鍵片段是否會影響反應進行程度，因此，將親核性試劑改變為丙二酸二甲酯 (dimethyl malonate)，得到硝基烷化物 627，以硝基烷化物 6 作為起始物，進行楚加耶夫反應，但是反應結果十分複雜，並未觀察到預期的腈類化合物 7，如式 1.13 所示。. (1.13). 23.

(35) 3.4 一鍋化合成腈類化合物如果嘗試將本實驗在相同的反應及條件下，使用一鍋化的方式進行反應，雖有生成腈類化合物，但結果不盡理想，反應條件及實驗結果如圖 1.12 所示。. 圖 1.12 一鍋化合成腈類化合物. 24.

(36) 3.5 改良楚加耶夫反應的試劑甲基碘 (iodomethane, CH3I)在室溫下為密度大具揮發性的透明液體，可溶於有機溶劑中，是有機合成中常使用的甲基化試劑之一。甲基碘是進行 SN2 取代反應的理想試劑，主要原因是由於其立體障礙小，有利於進行親核性攻擊 (nucleophilic attack)；另一方面則是因為碘離子屬於良好的離去基團 (leaving group)，但是碘離子的離去基團可能會造成副反應。而且在價格上，碘化物較溴化物或氯化物仍顯得較為昂貴，以及甲基碘的沸點低容易揮發，吸入人體會進行甲基化，屬於毒物管制清單之一。因此，在反應中如能利用不同種類的鹵化物來取代甲基碘試劑，便是接下來努力的目標。首先探討反應溫度的影響，由表 1.4 可知，使用甲基碘分別在-78 o. C 和室溫下進行測試，令人驚訝的是在相同的時間下，室溫的反應. 可以得到高達 97 %的產物 3 (entry 2)，而-78 oC 的反應只有 93 % (entry 1)，其中在室溫下的反應可以觀察到為一劇烈放熱反應，推測可能的原因是，在室溫下可以促進反應速率增加，使得超過低限能 (threshold energy)的分子增加，造成產率的提升。因此，接下來的測試條件皆固定在室溫下反應。將甲基碘換成烯丙基溴 (allyl bromide)試劑時，在室溫下攪拌半小時後，可以得到 95 %的產物 3 (entry 3)；若以烯丙基氯 (allyl. 25.

(37) chloride) 反應兩小時後，僅產生 58 %的產物 3 (entry 4)；而使用肉桂基溴 (cinnamyl bromide) 時，兩小時後，產率為 84 % (entry 5)。雖然甲基碘試劑在短時間內有最高的產率，但考量試劑的價格、來源、毒性與化學選擇性等諸多因素，最後選用在室溫下與相同時間內也有高產率的烯丙基溴試劑作為鹵化物的最佳化條件。表 1.4 使用不同的鹵試劑進行反應. Entrya. Temp. (oC). Time (h). Yield (%)b. 1. -78. 0.5. 93. 2. r.t.. 0.5. 97. 3. r.t.. 0.5. 95. 4. r.t.. 2. 58. 5. r.t.. 2. 84. Halide. a. All the reactions were conducted on 0.5 mmol scale. bYields were calculated by the crude 1H NMR using DMF as an internal standard.. 由於甲基碘在低溫下也有極高的產率，因此，嘗試經由使用烯丙基溴作為鹵化物，改變反應條件的溫度與比例來觀察實驗的變化。由表 1.5 中可看出，在-78 oC 下，當試劑比例從 1.5 當量提升至 3 當量時，產率從 12 %提升至 80 % (entries 1、2、3)；若反應從-78 oC 26.

(38) 回至室溫四小時，產率為 75 % (entry 4)；在室溫下，試劑比例依序從 3 當量降至 2 當量時，反應一小時後，產率為 61 %至 65 % (entries 5、 6、7)；而試劑比例皆為 2 當量時，反應延長至二小時，產率可達 92 % (entry 8)；當試劑比例皆為 3 當量時，反應只需半小時，即可得到 95 %的腈類化合物 3 (entry 9)。因此，從本次篩選的條件中發現，使用 DBU、二硫化碳與烯丙基溴皆為 3 當量，在室溫的反應條件下，可以得到較高的產率。表 1.5 改變試劑比例和溫度進行反應. DBU. CS2. Time. Yield. (eq.). (eq.). (eq.). (h). (%)b. 1. 1.5. 1.5. 1.5. -78 oC. 6. 12. 2. 2. 2. 2. -78 oC. 4. 70. 3. 3. 3. 3. -78 oC. 5. 80. 4. 3. 3. 3. -78 oC-r.t.. 4. 75. 5. 2. 3. 3. r.t.. 1. 65. 6. 3. 2. 3. r.t.. 1. 62. 7. 3. 3. 2. r.t.. 1. 61. 8. 2. 2. 2. r.t.. 2. 92. 9. 3. 3. 3. r.t.. 0.5. 95. Entrya. a. Temp.. All the reactions were conducted on 0.5 mmol scale. bYields were calculated by the crude 1H NMR using DMF as an internal standard. 27.

(39) 接著，針對所使用的鹼進行反應最佳化的篩選。由表 1.6 了解，在不加入鹼的條件下，反應一天後，沒有任何預期的產物產生 (entry 1)，可以知道鹼在此反應中扮演重要的角色；當加入 DBU，反應半小時後，可得到 95 %的腈類化合物 3 (entry 2)；若改用同為三級胺的 DABCO 或 TMG 時，反應則需要一天以上，僅有少量的腈類化合物 3 產生，同時可回收 60 %和 80 %的未反應的硝基化合物 1 (entries 3、5)；而使用 DIPEA、NEt3 或 Imidazole 時，則是沒有任何腈類化合物 3 的生成 (entries 4、6、7)。表 1.6 使用不同的鹼進行反應. a. Yield (%)b. Entrya. Base. Time (h). 1. 3. 1. none. 24. 99. -. 2. DBU. 0.5. -. 95. 3. DABCO. 24. 82. trace. 4. DIPEA. 30. 64. -. 5. TMG. 35. 60. 14. 6. Imidazole. 35. 91. -. 7. NEt3. 54. 60. -. All the reactions were conducted on 0.5 mmol scale. bYields were calculated by the. crude 1H NMR using DMF as an internal standard.. 28.

(40) 從上述中結果發現仍是 DBU 作為鹼進行反應時的條件，可獲得高產率腈類化合物 3 的條件最佳 (entry 2)。最後則是探討以不同的溶劑對反應進行程度的影響，如表 1.7。表 1.7 使用不同的溶劑進行反應. Entrya. Solvent. Time (h). 1. CH2Cl2. 2. Yield (%)b 1. 3. 0.5. -. 95. DMSO. 1. -. 82. 3. CH3CN. 5. 18. 45. 4. Ether. 3. -. 40. 5. CHCl3. 28. -. 25. 6. MeOH. 72. 23. 13. 7. THF. 72. 34. -. 8. Toluene. 72. -. -. a. All the reactions were conducted on 0.5 mmol scale. bYields were calculated by the crude 1H NMR using DMF as an internal standard.. 由表 1.6 中顯示，以二氯甲烷 (dichloromethane)、二甲基亞碸 (dimethyl sulfoxide)、乙腈 (acetonitrile)、乙醚 (ether)、三氯甲烷 (chloroform)、甲醇 (methanol)、四氫呋喃 (tetrahydrofuran)與甲苯 (toluene)，做為篩選反應條件的溶劑。最後結果顯示以 CH2Cl2 作為溶劑時，得到腈類化合物 3 的條件為最佳化條件 (entry 1)。 29.

(41) 從前述研究顯示，當加入 DBU 後，反應會劇烈放熱，因此想要探討加入 DBU 的先後順序，是否會對反應結果造成影響。由式 1.14、1.15 與 1.16 可知，首先將反應物 1 溶於 CH2Cl2 後，開始加入 DBU，再依序加入二硫化碳和烯丙基溴，反應半小時，可得到 95 %的產率；而先加入二硫化碳，再加入 DBU 和烯丙基溴，反應縮短至 10 分鐘，產率僅為 85 %；當加入二硫化碳和烯丙基溴後，最後才加入 DBU，反應只需 10 分鐘，產率亦可達到 95 %。因此，最佳化的條件是，加入二硫化碳和烯丙基溴後，最後加入 DBU，可在短時間內得到高產率的腈類化合物 3。. (1.14). (1.15). (1.16). 30.

(42) 根據篩選最佳化條件時，所得到的現象，推測可能的原因是，硝基上的氧負離子與二硫化碳進行加成，再與烯丙基溴進行 SN2’反應生成黃原酸酯(xanthate)，allyl thiolate 加成到黃原酸酯上的羰基(carbony group)，生成五圓環的中間體，藉由 DBU 作為鹼，脫去硝基烷化物具有酸性的 α-H，離去二硫代碳酸酯(dithiocarbonate)開環得到 imine，接著，硫負離子與烯丙基溴進行 SN2'反應，脫去 allyl sulfane，生成腈類化合物 3，如圖 1.13 所示。. 圖 1.13 推測生成腈類化合物 3 的反應機構. 31.

(43) 3.6 使用改良的楚加耶夫反應的試劑合成腈類化合物確認此反應的最佳化條件後，參考本實驗室成員施妤璇學姊的碩士論文，製備出具參鍵不同取代基的硝基烷化物 (1a-1r). 26. 進行反應. 的研究。由表 1.8 可知，當芳香環上取代基屬於推電子基團，如 OMe、SMe 或 Me 等情況下，反應時間只需要 10 到 20 分鐘，即可以得到 88 % 到 90 %的產率 (entries 2-6)；若取代基為具有拉電子傾向的鹵素，如： F、Cl 或 Br 時，反應 30 分鐘內，產率約為 87 %至 92 % (entries 7-10)；而取代基為拉電子基團 NO2，發現鄰位的效應使得產率降低到 53 % (entry 11)，而對位的產率則為 75 % (entry 12)。使用雜環類的 furan-2-yl 或 thiophen-2-yl 時，分別可以得到 70 % 和 86 %的產率 (entries 13、14)。取代基為 naphthalen-1-yl 或 benzodioxol，反應 10 分鐘可獲得 80 %和 74 %的產率 (entries 15、16)。若使用非芳香環的烷基進行反應，isopropyl 的產率為 87 % (entry 17)，而 isobutyl 的產率則降低至 65 % (entry 18)。由實驗結果可知，苯環上若接上拉電子基團則不利於產物生成，產率較低；而接上推電子基團或鹵素、雜環或碳鏈的硝基烷化物則是有效地促進反應進行，得到高產率的腈類化合物。. 32.

(44) 研究數據顯示除了推、拉電子的影響，立體障礙也會直接或間接影響反應速率的進行，使產率下降或反應時間較長。表 1.8 合成一系列腈類化合物 3. Entrya. R. Substrate. Product. Time (min). Yield (%)b. 1. phenyl. 1a. 3a. 10. 95. 2. 2-methoxyphenyl. 1j. 3j. 20. 88. 3. 3-methoxyphenyl. 1b. 3b. 20. 88. 4. 4-methoxyphenyl. 1c. 3c. 10. 90. 5. 4-methylthiophenyl. 1d. 3d. 10. 89. 6. 2-methylphenyl. 1k. 3k. 20. 88. 7. 4-fluorophenyl. 1e. 3e. 10. 90. 8. 4-chlorophenyl. 1f. 3f. 10. 92. 9. 2-fluorophenyl. 1l. 3l. 20. 85. 10. 2-bromophenyl. 1m. 3m. 30. 87. 11. 2-nitrophenyl. 1n. 3n. 20. 53. 12. 4-nitrophenyl. 1o. 3o. 10. 75. 13. furan-2-yl. 1g. 3g. 10. 70. 14. thiophen-2-yl. 1h. 3h. 10. 86. 15. naphthalen-1-yl. 1i. 3i. 10. 80. 1p. 3p. 10. 74. 16. 33.

(45) a. 17. 1q. 3q. 10. 87. 18. 1r. 3r. 10. 65. All the reactions were conducted on 0.5 mmol scale. bIsolated yield.. 此外，亦由本實驗室成員施妤璇學姊的碩士論文製備出具雙鍵片段的一級硝基烷化物 4，以具雙鍵片段的烯丙基丙二酸二甲酯作為親核試劑，與硝基烷化物經由 Michael addition 途徑而合成的 26。與表 1.8 相同的反應條件下，以具有不同取代基的硝基烷化物 (4a-4q) 進行實驗，整個反應時間大約 10 到 20 分鐘內結束，亦可合成出腈類化合物 (5a-5q)，實驗結果整理如表 1.9 所示。由表 1.9 結果顯示，苯環上無取代基的硝基烷化物 4a，反應攪拌 10 分鐘後，可得到 90 %的腈類化合物 5a (entry 1)；當芳香環上取代基為推電子基團，或拉電子傾向的鹵素，反應 10 到 15 分鐘，也可以順利得到 90 %到 95 %的產物 (entries 2-5)；若取代基為拉電子基團、雜環或非芳香環的烷基，反應時間需要 20 分鐘，才能得到 70 %至 85 %的產物 (entries 6-8、 11、 12)；而取代基為 naphthalen-1-yl 或 benzodioxol，由 TLC 片顯示，反應 20 分鐘後，產物的產率可高達 95 %和 96 % (entries 9、10)。. 34.

(46) 表 1.9 合成一系列腈類化合物 5. Entrya. R. Substrate. Product. 1. phenyl. 4a. 5a. 10. 90. 2. 4-methoxyphenyl. 4d. 5d. 15. 95. 3. 4-methylphenyl. 4i. 5i. 10. 98. 4. 4-fluorophenyl. 4j. 5j. 10. 90. 5. 4-chlorophenyl. 4f. 5f. 10. 98. 6. 4-nitrophenyl. 4k. 5k. 10. 85. 7. furan-2-yl. 4l. 5l. 10. 70. 8. thiophen-2-yl. 4m. 5m. 20. 80. 9. naphthalen-1-yl. 4n. 5n. 10. 95. 10. 4o. 5o. 20. 96. 11. 4p. 5p. 20. 70. 12. 4q. 5q. 20. 80. 13. 4h. 5h. 10. 96. a. Time (min) Yield (%)b. All the reactions were conducted on 0.5 mmol scale. bIsolated yield.. 35.

(47) 嘗試加入 n-BuLi 作為鹼，以烯丙基溴將腈類化合物進行 alkylation28，得到產率為 78 %的化合物 8。接著，以 Grubbs 催化劑進行烯烴複分解反應 (olefin metathesis)，兩個烯烴進行[2+2]環加成反應 29，得到高達 98 %的環化物 9，如式 1.17 所示。. (1.17). 依據本實驗室成員官巧之學姊的碩士論文可知，使用硝基苯乙烯與炔丙基丙二酸二甲酯，以帶有三級胺類基團的雙官能基硫脲衍生物 (1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(1S,2S)-2-(dimethylamino)cyclohexyl]thiourea)作為有機催化劑，進行 1,4 加成反應，可以合成掌性不飽和硝基烷化物 1030，如式 1.18 所示。. (1.18) 36.

(48) 以掌性不飽和硝基烷化物 10 作為起始物，進行楚加耶夫反應，嘗試合成掌性腈類化合物。經實驗結果顯示，不如預期所猜測的結果，得到 96 %的 racemic 腈類化合物 3a。推測其原因是，在鹼性條件下， β-碳上的 β-氫進行外消旋化反應 (racemization)，由對掌異構物 (enantiomer) 轉換為外消旋混合物 (racemic mixture)，如式 1.19。. (1.19). 37.

(49) 3.7 合成腈類化合物的應用硝基烷烴化學具有高度的反應性，用途極為廣泛，優點在於能提供新穎且低成本的合成路徑製備已知的化合物，並能以高效率的方法合成未知的化合物。因此，在類似楚加耶夫反應的作用下，嘗試使用不同官能基團的一級硝基化合物，生成腈類化合物。根據 Hoveyda 的研究，在 0 oC 下，加入 NaBH4 將 2-OH nitrostyrene 進行還原反應，接著，移至室溫直至反應結束，得到 2-OH nitroalkane 1131，如式 1.20。. (1.20). 將 2-OH nitroalkane 11 作為起始物，進行楚加耶夫反應，可得到 65 %的產物 12，如式 1.21。. (1.21). 參考 Heo 在 Org. Lett.所發表的論文，在 130 oC 下，利用一鍋化的條件，不含過渡金屬催化，以 Cs2CO 3 作為鹼，將 2-(hydroxylphenyl)acetonitriles 與 2-halobenzaldehyde 進行羥醛縮合 (aldol 38.

(50) condensation)和分子內醚合成 (intramolecular ether formation) 反應生成 dibenzo[b,f]oxepins32。我們嘗試使用以 Cs2CO3 作為鹼，將 2-(hydroxyl-phenyl)acetonitriles 12 與 2-bromo-5-nitrobenzaldehyde 13 進行反應，生成產率為 60 %的 2-nitrodibenzo[b,f]oxepine-10-carbonitrile 14，如式 1.22。. (1.22). 吲哚的化學應用相當廣泛，可以進行不同類型的反應。基於有機合成綠色化學的概念，追求化學反應的簡單、方便、效率等特性，本實驗室成員 Pateliya 成功利用簡單的反應條件、容易純化、避免使用有毒或昂貴的試劑等優點，在無溶劑 (solvent free condition) 和無催化劑的條件下，進行吲哚與 β-硝基苯乙烯的 Michael addition，合成 indolyl-nitroalkane33。起始物的製備是在 100 oC 和 SFC 下，將 indole 與 2-OH nitrostyrene 進行 1,4-addition，得到 indolyl-nitroalkane 1533，如式 1.23。. (1.23). 39.

(51) 接著將 indolyl-nitroalkane 15 進行楚加耶夫反應，實驗結果生成 85 %的產物 16，如式 1.24。. (1.24). 同樣在 100 oC 和 SFC 的條件下，使用 2-Ph indole 與 β-nitrostyrene 進行 Friedel-Craft type alkylation，生成 2-Ph-indolyl-nitroalkane 1733。當以 2-Ph-indolyl-nitroalkane 17 作為起始物，進行楚加耶夫反應，反應後的混合物經分離後，可得到 68 %的預期產物 2-pheyl indolyl-nitrile 18，並發現有其他產物的生成，包括化合物 19、20 與 21，其產率分別為 6 %、13 %與 8 %，如式 1.25。. (1.25). 40.

(52) 從研究 1H NMR 和 13C NMR 光譜圖中發現，除了得到預期產物 18，同時觀察到化合物 19、20 與 21 的生成。將起始物 17、產物 18 與化合物 19、20 與 21 的 1H NMR 光譜圖進行對照，起始物 17 結構中硝基相鄰碳上的氫 H-1a (5.30 ppm 和 4.51 ppm) 消失，位於苯基相鄰碳上的氫 H-2a (5.03 ppm) 化學位移明顯改變，並發現苯環或吲哚的化學位移範圍的氫數是相同的，故推測苯環或吲哚沒有參與反應，其結構沒有改變，如圖 1.14 所示。由圖 1.14 可看出，腈類產物 18 結構中，腈基相鄰碳上的氫 H-2b 化學位移在 5.60 ppm，因為鄰近碳上沒有氫使其分裂，故為單峰。化合物 19 與 20 結構中，苯基相鄰碳上的氫 H-2c 與 H-2d 化學位移分別在 5.30 ppm 與 5.50 ppm，並在化學位移介於在 3.00 ppm 至 6.00 ppm 有兩組 allyl peak，推測化合物 19 與 20 接上兩分子的 allyl group，由於鍵結的原子不同，造成化學位移上的不同，將利用其他方法證明其結構。化合物 21 結構中化學位移在 5.48 ppm 為苯基相鄰碳上的氫 H-2e，並且在化學位移 3.00 pm 至 5.60 ppm 之間有一組 allyl peak，推測化合物 21 包含一分子的 allyl group，會利用其他方法證明其鍵結的原子。. 41.

(53) 1H of cpd 15 17 Ph. H-1a H-2a. NO 2. 2a R. 1a. 1.05 1.07 1.07. 1.00 1.07 5.06 1.06 4.19 2.60 1.05. 15 17. 1H of cpd 16 18. H-2b. Ph 2b R. CN 1b. 1.00. 1H of cpd 17 19. 9.29 3.02 2.05 1.04. 1.01. 16 18. H-2c. O Ph 2c R. N S 3c 1c. S. S. 1.08 1.09 1.92. 1.03 1.05 1.05 1.10 1.11 2.23. 1.18 12.82 1.17 1.08. 1.00. 19 17. 1H of cpd 18 20 H-2d O Ph 2d R. N O 3d 1d. S. S. 2.12 1.08 1.08. 1.00 2.11 1.03 1.04 1.07 1.06. 1.04 6.57 4.45 3.13 1.09. 1.06. 20 18. 1H of cpd 19 21 H-2e Ph 2e. N OH 1e. S. 19 21. 7. 6. 5. 4. 3. 2. 1. 1.02 1.03. 8. 0.99 1.03. 9. 1.00 1.00. 10. 1.09 1.02 1.05 6.62 4.80 2.85 1.29. R. 圖 1.14 化合物 15、16、17、18 與 19 的 1H NMR 光譜圖. 42. ppm.

(54) 由圖 1.15 分析化合物的. 13. C NMR 光譜圖可以看出，起始物 17. 鍵結硝基的碳 C-1a 化學位移在 41.01 ppm，而苯基相鄰的碳 C-2a 化學位移在 41.01 ppm。若生成腈基，化學位移的範圍約為 110 ppm 至 140 ppm，可從產物 18 的 13C NMR 光譜圖得知，化學位移 119.75 ppm 為腈基四級碳 C-1b，而苯基相鄰的碳 C-2a 化學位移為 33.56 ppm。在化合物 19 與 20 結構中，和氮鍵結的碳 C-1c 與 C-1d 推測可能生成 imine，故化學位移在 169.49 ppm 與 165.77 ppm；發現在 195.73 ppm 與 172.06 ppm 有峰值生成，分別為 C-3c 與 C-3d，推測可能有硫代碳酸 (thiocarbonic acid) 或碳酸 (carbonic acid) 的生成，其化學位移的範圍約為 226.20 ppm 至 155.90 ppm；苯基相鄰的碳 C-2c 與 C-2d 化學位移分別在 52.75 ppm 與 47.40 ppm，並在化學位移 33.86 ppm 附近有兩根 allyl peak，將利用其他方法證明其鍵結的原子不同，造成化學位移上的不同。在化合物 21 結構中，苯基相鄰的碳 C-2e 化學位移為 46.94 ppm，並在 32.86 ppm 有一根 allyl peak，而和氮鍵結的碳 C-1e 推測可能生成 imine，故化學位移在 157.46 ppm。. 43.

(55) Ph. 41.01. 140.13 137.17 136.28 132.42 129.18 129.10 129.02 128.87 127.68 127.39 127.27 122.73 120.54 120.18 111.59 109.90 79.30 77.48 77.23 76.98. 13C of cpd 15 17 NO 2. 2a R. 1a. 17 15. C-2a. C-1a. 180. 160. 140. 120. 100. 80. 60. 40. 13C of cpd 16 18. 20. ppm. 33.56. 137.09 136.20 135.62 131.66 129.53 129.20 129.15 128.65 128.07 127.38 126.89 123.32 120.95 120.13 119.75 111.36 106.33 77.48 77.23 76.97. 200. Ph 2b R. CN 1b. 16 18. C-2b C-1b. 13C of cpd 17 19 O Ph 2c R. N S 3c 1c. S. C-2c C-1c. S. 19 17. C-3c 13C of cpd 18 20 O Ph 2d R. N O 3d 1d. S. C-2d. C-3d C-1d. S. 20 18. 13C of cpd 19 21 Ph 2e R. N OH 1e. C-2e. C-1e. S. 21 19. 200. 180. 160. 140. 120. 100. 80. 60. 40. 20. 圖 1.15 化合物 17、18、19、20 與 21 的 13C NMR 光譜圖. 44. ppm.

(56) 最後，經由 X-ray 繞射分析圖顯示腈類產物 18、化合物 19、20 與 21 的結構，如圖 1.16、圖 1.17、圖 1.18 和圖 1.19 所示。. 圖 1.16 產物 18 的 X-ray 繞射分析圖. 圖 1.17 化合物 19 的 X-ray 繞射分析圖 45.

(57) 圖 1.18 化合物 20 的 X-ray 繞射分析圖. 圖 1.19 化合物 21 的 X-ray 繞射分析圖. 46.

(58) 根據上述結果推測可能的反應機構如圖 1.20 所示。. 圖 1.20 推測可能的反應機構. 47.

(59) 從圖 1.20 中推測可能的反應機構為，硝基上的氧負離子與二硫化碳與烯丙基溴反應生成黃原酸酯，allyl thiolate 加成到黃原酸酯上的羰基，生成五圓環的中間體，脫氫並離去二硫代碳酸酯開環得到 imine，而硫負離子與烯丙基溴進行 SN2'反應，脫去 allyl sulfane，生成腈類化合物 3。另一方面，在尚未脫去 allyl sulfane 時，有可能進行分子內 1,3sigmatropic rearrangements，得到化合物 21；接著，其中一種可能的路徑是氧上的孤對電子會加成到二硫化碳，再與烯丙基溴進行 SN2’ 反應生成黃原酸酯，進行分子內重排反應，生成化合物 19；另一種可能的路徑是氧上的孤對電子會加成到二硫代碳酸酯的羰基，離去 allyl thiolate，得到化合物 20。若將親核試劑換成丙二酸二甲酯，以硝基烷化物 627 進行實驗，在-78 oC，為甲基碘試劑時，反應結果複雜；若在室溫為烯丙基溴試劑時，得到產率 25 %產物 7 與 62 %化合物 22，如式 1.26。. (1.26) 48.

(60) 3.8 醛肟化物的應用近年來的研究及報導顯示腈是一重要的有機化合物，氰基是已知的模板，利用氫鍵的方式鍵結生物體的接收器，像是配位化學的供電子配位基。所以為了有效製備腈類化合物，嘗試使用醛肟化合物，加入脫水劑，轉換得到腈類化合物。 1972 年，Chakrabarti 教授利用三聚氰氯 (cyanuric chloride，TCT) 作為脫水劑，有效的將醛肟轉化為腈類化合物 34，如圖 1.21 所示。. 圖 1.21 利用三聚氰氯試劑進行腈化反應. 至目前為止，已有許多試劑可以作為為脫水劑使用，但缺點是部分的反應條件會限制官能基的靈敏度，因此，發展金屬催化進行脫水作用已受到重視。2011 年，劉緒宗教授利用鎳(II)作為路易士酸，與醛肟氧化加成，再進行 β-elimination，生成腈類化合物 35，如圖 1.22 所示。. 49.

(61) 圖 1.22 使用鎳(II)試劑合成腈類化合物. 2011 年，Denton 教授將醛肟加入 halophosphonium salt 作為脫水劑，生成腈類化合物，但此種方法有一缺點，會產生副產物磷氧化物 (phosphine oxide)。然而，使用磷(V)試劑作為催化劑，已有多樣性的發展，其中包括：Marsden 教授利用磷氧化物催化劑發展 aza-Wittig reaction36、O’ Brien 教授發展磷催化 Wittig reaction37、Woerpel 教授使用磷催化還原 silyl peroxide38、Denton 教授 39 和 Rutjes 教授 40 則是以 Appel reaction 催化醇或環氧化物合成烷基鹵化物等。 Denton 教授推測反應路徑由 chlorophosphonium salt 與醛肟反應生成中間體，經由轉換得到腈類產物與磷氧化物；由於反應中會產生大量的 oxalyl chloride，所以另一種可能的路徑是 oxalyl chloride 與醛肟反應生成肟酯，再經由非催化或催化分解成腈類產物 41，如圖 1.23 所示。. 50.

(62) 圖 1.23 利用磷(V)試劑合成腈類化合物. 根據上述文獻報導，我們亦嘗試研究楚加耶夫反應是否能作為脫水劑，應用於醛肟化物的反應。起始物的製備是將苯甲醛加入鹽酸羥胺 (hydroxylamine hydrochloride) 與乙酸鈉 (sodium acetate)，形成苯甲醛肟 2342，如式 1.27 所示。. (1.27). 51.

(63) 以苯甲醛肟 23 進行楚加耶夫試劑最佳化條件的篩選。由表 1.10 中可看出，在不加入鹼或烯丙基溴的條件下，反應六小時後，沒有任何預期的產物生成 (entries 1、2)。表 1.10 改變試劑比例進行反應. Entry. a. CS2. DBU. Time. Yield (%)b. (eq.). (eq.). (eq.). (h). 23. 24. 25. 1. 2. 2. -. 6. 90. -. -. 2. 2. -. 2. 6. 85. -. -. 3. 1.5. 1.5. 1.5. 72. 49. 42. 7. 4. 2. 2. 2. 72. 25. 58. 13. 5. 3. 3. 3. 2. 8. 83. 6. 6. 4. 4. 4. 2. 14. 74. 11. 7. 5. 5. 5. 2. 16. 71. 11. a. All the reactions were conducted on 1.0 mmol scale. bYields were calculated by the crude 1H NMR using DMF as an internal standard.. 由表 1.10 的結果顯示，將試劑的比例從 1.5 當量提升至 2 當量時，反應時間延長至三天，僅生成 42 %和 58 %的產物 24，還有 49 %和 25 %未反應的起始物 23 與 7 %和 13 %的副產物 25 (entries 4、5)；當加入 3 當量試劑時，反應只需二小時，即可得到 83 %的產物 24，與少量未反應的起始物 23 和副產物 25 (entry 6)；而提升試劑的比例至. 52.

(64) 4 當量或 5 當量時，反應兩小時後，產物 24 的產率約 72 %，與 15 % 的起始物 23 和 11 %的副產物 25 (entries 7、8)。因此，從本次篩選的條件中發現，使用二硫化碳、烯丙基溴與 DBU 皆為 3 當量，可以得到最高產率的腈類化合物 24 (entry 6)。根據篩選最佳化條件時，所得到的現象，推測可能的原因是，醛肟上的氧加成到二硫化碳，再與烯丙基溴進行 SN2'反應，生成黃原酸酯，在鹼的作用下，脫氫並離去二硫代碳酸酯(dithiocarbonate)，得到腈類產物 24；另一方面，醛肟上的氧有可能會與烯丙基溴進行 SN2 或 SN2'反應，得到 O-allyl oxime 25，脫去烯丙醇 (allyl alcohol)，生成腈類產物 24，反應機構如圖 1.24 所示。. 圖 1.24 推測生成腈類化合物 23 的反應機構. 53.

(65) 確認此反應的最佳化條件後，參考文獻的方法 36，製備出不同取代基的醛肟化物 (23a-23j) 進行反應的探討，如表 1.11 所示。. 表 1.11 合成一系列腈類化合物 24. Yield (%)b. Entrya. Ar. Code. Time (min). 24. 25. 1. phenyl. a. 120. 83. 6. 2. 2-fluorophenyl. b. 20. 93. -. 3. 2-chlorophenyl. c. 20. 97. -. 4. 4-fluorophenyl. d. 10. 95. -. 5. 4- chlorophenyl. e. 10. 96. -. 6. 4-nitrophenyl. f. 30. 90. 8. 7. 4-methylphenyl. g. 30. 90. 8. 8. naphthalen-1-yl. h. 5. 99. -. 9. 4-methoxyphenyl. i. 180. 56. 40. 10. 2-allyloxylphenyl. j. 180. 65. 25. a. All the reactions were conducted on 1.0 mmol scale. bIsolated yield.. 由表 1.11 可知，當芳香環具有取代基屬於拉電子傾向的鹵素，如：F 或 Cl 時，反應時間在 20 分鐘內，鄰位或對位的產率介於 93 % 至 97 % (entries 2-5)；若取代基為拉電子基團 NO2 或推電子基團 Me 時，反應半小時產率可達 90 %，並且生成 8 %的副產物 23 (entries 6、. 54.

(66) 7)；而取代基為 naphthalen-1-yl 時，反應只需五分鐘，即可獲得 99 % 的產物 22 (entry 8)。將苯環上取代基改變為推電子基團，如 OMe 或 allyloxyl，反應兩小時，發現只有得到 56 %至 65 %的產物 22，並生成 40 %至 25 % 的副產物 23 (entries 9、10)。由實驗結果可知，苯環上若具有屬於拉電子基團或鹵素是有效促進反應進行；而具有屬於推電子基團則不利於產物生成，產率較低。. 55.

(67) 4.結論本論文成功利用楚加耶夫反應(Chugaev Reaction)的原理，以簡單的合成方法，在室溫的條件下，用二硫化碳、烯丙基溴與 DBU 作為反應試劑，將一級硝基烷類轉換為腈類化合物，經由純化後的產物來推測反應進行時的可能反應機構，以操作簡單、反應時間短、高效率及高產率率合成腈類化合物為本論文的特色。因為腈類化合物具有多樣的生物活性，以及在醫藥領域中有廣泛的應用，相信未來在有機合成的研究上，值得更深入的探討。. 56.

(68) 5.實驗部分 5.1 分析儀器及基本實驗操作 1. 熔點(melting point，簡稱 m.p.)，係將固體樣品置於毛細管中，以 Mel-TEMPⅡ型熔點測定儀測定之。 2. 核磁共振光譜(Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy)，簡稱 (NMR)：係以 Bruker Avance 400 型和 500 型核磁共振光譜儀所測定樣品。以含氘-氯仿(chloroform-d1, CDCl3)為溶劑，化學位移(δ chemical shift)以 ppm 為單位；氫核磁共振光譜(1H-NMR)化學位移以四甲基矽烷(tetramethylsilane，簡稱 TMS)為內基準，定義其化學位移為 0 ppm。而分裂形式(splitting pattern)定義如下：s，單峰 (singlet)；d，雙重峰(doublet)；t，三重峰(triplet)；q，四重峰(quartet)； quin，五重峰(quintet)；sex，六重峰(sextet)；sep，七重峰(septet)； br，寬波峰(broadened)；m，多重峰(multiplet)。耦合常數(coupling constant)以 J 表示，單位是 Hz。光譜數據之記錄依序是：化學位移(分裂形式，耦合常數，氫數)。13C NMR 光譜是以同型儀器操作，化學位移以含氘-氯仿(chloroform-d1, CDCl3)中間峰為內標準，定義其化學位移為 77.23 ppm。 3. 高效能液相層析儀(HPLC)係使用 JASCO PU-2089 型高壓幫浦及 JASCO UV-2075 型紫外/可見光檢測器或 HP/Agilent 1100 Series. 57.

(69) HPLC System；管柱選用 Daicel Chiralcel OD-H、Chiralpak AD-H、 AS-H。 4. 質譜(Mass Spectrometry)測定係使用 Finnigan TSQ 700、Finnigan MAT 95S、Finnigan MAT-95XL、Finnigan/Thermo Quest MAT 或 LCQ Advantage ESI 質譜儀(國立師範大學化學系)，及 JEOL HR/LR FAB mass spectroscopy(中央研究院)，低解析質譜僅列出強度大及重要的解離峰現(m/z)，其相對基峰(base peak)的百分比強度列在括弧內；高解析度質譜僅列出分子峰。 5. 高效率液態色層分析儀/質譜儀(LC-MS)採用 Hewlett Packard Seris 1100MSD 型 6. 管柱色層分析 (Column Chromatography) ：係使用使 Silicycle SiliaFlash®. P60 40-63μm (230-400mesh) 或 Geduran®. Si 60. (0.063-0.2mm)的矽膠為相吸附劑，用加壓快速層析(flash column chromatography)以 Still 的操作方法來分離(J. Org. Chem. 1978, 43, 2923.)。沖提液(eluent)若是兩種溶劑系統，是以體積比值而配製，記錄方法為兩種溶劑之體積比值。 7. 薄層色層分析(Thin Layer Chromatography，簡稱 TLC)：係使用 Merck Millipore TLC Silica gel 60 F254 0.2 mm 厚度的鋁片，鋁片展開後，以紫外光或 KMnO4 顯色液來檢視薄層色層分析片。. 58.

(70) 8. X-光單晶繞射光譜：使用 Bruker Enraf-Nonius Kappa CCD 和 Bruker Kappa APEX II 單晶繞射儀作為測定儀器。係委託國立師範大學化學系貴重儀器中心郭頂審老師代測。 9. 沖提劑(eluent)、展開劑(developing solvent)和萃取所使用的溶劑二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯及正己烷皆為 ACS 級，或是以工業級溶劑進行蒸餾純化獲得。 10.實驗使用之反應試劑，溶劑和乾燥劑除有特殊註明外，均購自 Merck、TCI、Acros、Aldrich、Showa 或 Alfa 公司並未進行純化而直接使用；核磁共振分析用含氘溶劑則購自 Merck 與景明化工公司。 11.四氫呋喃係使用 J. T. Baker ACS 級或 Tedia ACS 級溶劑，純化方式依 Perrin, D. D.; Armaego, W. L. F.; Perrin, D. R. 所著 Purification of Laboratory Chemicals, 4th ed.之方法處理。四氫呋喃以金屬鈉和二苯基甲酮於氬氣環境下迴流乾燥除水呈藍紫色後蒸餾使用。 12.所有反應均以磁攪拌子在攪拌器上進行，低溫反應是以電動低溫槽(Cryocool)維持低溫反應的進行。反應時間的控制則是以薄層色層分析(TLC)來測定。. 59.

(71) 5.2 實驗步驟 1. 合成硝基烷化物 1 的實驗步驟：反應瓶利用高真空泵浦進行減壓，再經過烤瓶及引入氮氣數次至反應瓶冷卻，取 t-BuOK 1.5 mmol (1.5 eq.)至反應瓶中，同樣在高真空泵浦進行減壓及引入氮氣數次，達到無水無氧的狀態，反應系統維持在氮氣下進行，加入 anhydrous THF 5 mL，將反應瓶置入-78 oC 的低溫槽中，加入 dimethyl propargylmalonate 1.2 mmol (1.2 eq.)反應一小時，將硝基苯乙烯 1 mmol (1.0 eq.)溶於 anhydrous THF 5 mL 緩慢滴入反應瓶中，反應一小時後將反應瓶移到室溫。使用 TLC 片追蹤反應，待反應完成後，以冰冷 NH4Cl 結束反應，以 EA 萃取、MgSO4 除水、重力過濾後，迴旋濃縮除去溶劑，經由管柱層析分離出產物(EA/Hex =1:10)。. 2. 合成硝基烷化物 4 的實驗步驟：將反應瓶置於冰浴下，反應系統維持在氮氣下進行，加入 LHMDS 1.5 mmol (1.5 eq.)與 anhydrous THF 5 mL，待冷卻後加入 dimethyl allyl malonate 1.2 mmol (1.2 eq.)反應一小時，將硝基苯乙烯 1 mmol (1.0 eq.)溶於 anhydrous THF 5 mL 緩慢滴入反應瓶中，反應一小時後將反應瓶移到室溫。 60.

(72) 使用 TLC 片追蹤反應，待反應完成後，以冰冷 NH4Cl 結束反應，以 EA 萃取、MgSO4 除水、重力過濾後，迴旋濃縮除去溶劑，經由管柱層析分離出產物(EA/Hex =1:10 )。. 3. 低溫下合成腈類化合物的實驗步驟：秤取 0.5 mmol (1.0 eq.)硝基烷化物溶於 anhydrous CH2Cl2 5 mL，將反應瓶置入-78 oC 之低溫槽中，反應系統維持在氮氣下進行，攪拌至勻相後，依序加入 DBU 1.5 mmol (3.0 eq.)、二硫化碳 1.5 mmol (3.0 eq.)與甲基碘 1.5 mmol (3.0 eq.)。使用 TLC 片追蹤反應，待反應完成後，加 H2O 終止反應，以 CH2Cl2 萃取、MgSO4 除水、重力過濾後，迴旋濃縮除去溶劑，經由管柱層析分離出產物(EA/Hex =1:10 )。. 4. 室溫下合成腈類化合物的實驗步驟：在室溫下，秤取 0.5 mmol (1.0 eq.)硝基烷化物溶於 CH2Cl2 5 mL，攪拌至溶解後，依序加入二硫化碳 1.5 mmol (3.0 eq.)、甲基碘 1.5 mmol (3.0 eq.)與 DBU 1.5 mmol (3.0 eq.)。使用 TLC 片追蹤反應，待反應完成後，加 H2O 終止反應，以 CH2Cl2 萃取、MgSO4 除水、重力過濾後，迴旋濃縮除去溶劑，經由管柱層析分離出產物(EA/Hex =1:10 )。. 61.

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(76) 7.光譜資料 Dimethyl 2-(2-nitro-1-phenylethyl)-2-(prop-2-yn-1-yl)malonate (1a) white solid with melting point of 128-129°C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.31 (m, 3H), 7.20-7.18 (m, 2H), 5.30 (dd, J = 13.7, 3.0 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 13.7, 11.4 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.80 (dd, J = 17.3, 2.7 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 17.3, 2.7 Hz, 1H), 2.23 (t, J = 2.7 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.2, 169.1, 134.7, 129.1, 128.9, 128.9, 78.2, 77.8, 73.6, 59.8, 53.5, 53.3, 45.6, 24.1; HRMS (ESI) calcd. for [C16H17NO6+Na]+ 319.1056, found 319.1056. Dimethyl 2-(1-(3-methoxyphenyl)-2-nitroethyl)-2-(prop-2-yn-1-yl)malonate (1b) light yellow oil; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.81-6.71 (m, 3H), 5.26 (dd, J = 12.0, 2.3 Hz, 3H), 4.99 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 11.0, 2.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.79 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.22 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.0, 169.0, 159.8, 136.2, 130.0, 120.6, 115.1, 113.9, 78.2, 77.7, 73.5, 59.6, 55.2, 53.4, 53.2, 45.5, 24.1; HRMS (EI) calcd. for [C17H19NO7]+ 349.1162, found 349.1153. Dimethyl 2-(1-(4-methoxyphenyl)-2-nitroethyl)-2-(prop-2-yn-1-yl)malonate (1c) white solid with melting point of 111-112°C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.27 (dd, J = 13.5, 2.9 Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 13.5, 11.4 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.79 (dd, J = 17.4, 2.2 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 17.4, 2.2 Hz, 1H), 2.22 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.2, 169.2, 159.9, 129.9, 126.3, 114.5, 78.3, 77.9, 73.5, 59.9, 55.4, 53.5, 53.3, 44.9, 24.1; HRMS (EI) calcd. for [C17H19NO7] + 349.1162, found 349.1156. Dimethyl 2-(1-(4-(methylthio)phenyl)-2-nitroethyl)-2(prop-2-yn-1-yl)malonate (1d) white solid with melting point of 80-81°C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.26 (dd, J = 13.7, 3.1 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 13.7,. 65.

(77) 11.4 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 11.4, 3.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.78 (dd, J = 17.4, 2.6 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.39 (dd, J = 17.4, 2.6 Hz, 1H), 2.22 (t, J = 2.6 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.1, 169.0, 139.6, 131.1, 129.2, 126.6, 78.2, 77.7, 73.6, 59.7, 53.5, 53.3, 45.1, 24.1, 15.5; HRMS (EI) calcd. for [C17H19NO6S]+ 365.0933, found 365.0928. Dimethyl 2-(1-(4-fluorophenyl)-2-nitroethyl)-2-(prop-2-yn-1-yl)malonate (1e) white solid with melting point of 87-88°C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 8.5Hz, 2H), 5.28 (dd, J = 13.7, 3.0 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 13.5, 11.6 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.79 (dd, J = 17.4, 2.6 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 17.4, 2.6 Hz, 1H), 2.23 (t, J = 2.5 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.0, 169.0, 162.9 (d, JC-F = 248 Hz), 130.6 (d, JC-F = 8 Hz), 130.5 (d, JC-F = 3 Hz), 116.1 (d, JC-F = 22 Hz), 78.0, 77.8, 73.8, 59.7, 53.5, 53.4, 44.9, 24.1; HRMS (EI) calcd. for [C16H16FNO6]+ 337.0962, found 337.0969. Dimethyl 2-(1-(4-chlorophenyl)-2-nitroethyl)-2-(prop-2-yn-1-yl)malonate (1f) white solid with melting point of 123-124°C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.30 (dd, J = 13.8, 2.9 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 13.8, 11.7 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.81 (dd, J = 17.5, 2.2 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 17.5, 2.2 Hz, 1H), 2.25 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.9, 168.9, 134.8, 133.2, 130.2, 129.3, 77.9, 77.5, 73.9, 59.5, 53.6, 53.4, 44.9, 24.1; HRMS (EI) calcd. for [C16H16ClNO6]+ 353.0666, found 353.0661. Dimethyl 2-(1-(furan-2-yl)-2-nitroethyl)-2-(prop-2-yn-1-yl)malonate (1g) white solid with melting point of 82-83°C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.29 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 13.6, 3.0 Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 13.6, 11.0 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 11.0, 3.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.87 (dd, J = 17.4, 2.7 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 17.4, 2.7 Hz, 1H), 2.17 (t, 13 J = 2.7 Hz, 1H); C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.8, 168.6, 148.2, 143.5, 110.9, 110.7, 78.1, 75.8, 73.3, 58.8, 53.5, 53.4, 40.2, 23.8; HRMS (EI) calcd. for [C14H15NO7]+ 309.0849, found 309.0843.. 66.

(78) Dimethyl 2-(2-nitro-1-(thiophen-2-yl)ethyl)-2-(prop-2-yn-1-yl)malonate (1h) white solid with melting point of 100-101°C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 5.0, 3.6 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 13.4, 2.6 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 13.4, 11.1 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 11.1, 2.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.89 (dd, J = 17.5, 2.7 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 17.4, 2.7 Hz, 1H), 2.23 13 (t, J = 2.7 Hz, 1H); C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.8, 168.8, 136.8, 128.7, 127.2, 126.3, 79.1, 78.0, 73.7, 60.1, 53.6, 53.5, 41.8, 24.1; HRMS (EI) calcd. for C14H15NO6S (M+) 325.0620, found 325.0615. Dimethyl 2-(1-(naphthalen-1-yl)-2-nitroethyl)-2-(prop-2-yn-1-yl)malonate (1i) white solid with melting point of 145-146°C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.56-5.48 (m, 2H), 5.22 (dd, J = 13.5, 10.9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.78 (dd, J = 17.4, 2.6 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 17.4, 2.6 Hz, 1H), 2.17 (t, J = 2.6 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.4, 169.2, 134.1, 132.8, 131.9, 129.5, 128.9, 126.7, 126.3, 125.0, 124.8, 123.9, 79.1, 78.7, 73.3, 60.9, 53.3, 53.3, 39.2, 23.6; HRMS (EI) calcd. for [C20H19NO6]+ 369.1212, found 369.1207. Dimethyl 2-(1-(2-methoxyphenyl)-2-nitroethyl)-2-(prop-2-yn-1-yl)malonate (1j) white solid with melting point of 119-120°C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.22 (m, 2H), 6.88-6.81 (m, 2H), 5.17 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.65 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.80 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.30 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.11, (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.6, 169.1, 157.7, 133.1, 130.1, 122.3, 121.0, 111.3, 78.7, 76.5, 72.7, 59.0, 55.4, 53.3, 52.8, 44.1, 24.4; HRMS (EI) calcd. for [C17H19NO7]+ 349.1162, found 349.1156. Dimethyl 2-(2-nitro-1-(o-tolyl)ethyl)-2-(prop-2-yn-1-yl) malonate (1k) white solid with melting point of 86-87°C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17-7.12 (m, 3H), 6.92-6.90 (m, 1H), 5.32 (dd, J = 13.7, 3.1 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 13.5, 11.2 Hz,. 67.