第二章 文獻導讀及問題建模 2.1 基本數學建模介紹
M.A. Nowak et al.(1996)[4]及 M.A. Nowak, R.M. May(2000)[5] 建立 HBV 和 HCV 的基礎感染動態，如下：
dT
dt = 𝑎 − βTV − bI dtdI= βTV − 𝜇𝐼
dVdt = 𝛾𝐼 − 𝜇̃V， (2.1) 其中未受感染的 T 細胞(T)的產生率為常數𝑎，b為其自然死亡率；當健康 T 細胞與 HBV 或 HCV 接觸後，受到病毒感染其感染率為βxv；受感染的 T 細胞(I)的產生率βxv 為健 康 T 細胞受感染轉化而成，𝜇為其死亡率； HBV 或 HCV(V) 的產生率𝛾y 為在受感染細胞 中進行複製然後迸裂而出，因此一個細胞會產出大量病毒，所以參數𝜇 ≪ 𝛾；𝜇̃代表了病 毒的死亡率。
在病毒的感染上，當一個病毒要侵入健康細胞時，他只能透過表面蛋白配對成功後，
經由打開的通路將自己的核酸輸入細胞，在裡面進行複製與轉錄的工作，而原始的那個 病毒就會變成空殼並被代謝掉，因此 J.M. Heffernan, L.M. Wahl(2005)[2]就提出病毒 感染有消耗率的存在，並以−βxv表示，所以將模型微調如下：
dT
dt = 𝑎 − βTV − bT dtdI= βTV − 𝜇I
dVdt = 𝛾I − 𝜇̃V − βTV， (2.2) 這模型與(2.1)的差別只在於病毒單位時間的變化量上，考慮了感染時所需的消耗率。
在常見情況中，當健康細胞與病毒接觸到變成受感染細胞，當中必須經歷一段化學 反應時間，而非瞬間就可達成。在醫療上，我們稱這種情形為此種病毒的潛伏期，因此
Michael Y. Li · Hongying Shu (2012)[3]就提出這種含有病毒感染延遲期間的模型，
如下：
dT
dt = 𝑎 − bT(𝑡) + 𝑘T(𝑡)(1 −TT(𝑡)
𝑚𝑎𝑥) − βT(t)V(t) dtdI= βe;𝑠𝜏T(t − τ)V(t − τ) − 𝜇I(𝑡)
dVdt = 𝛾I(𝑡) − 𝜇̃V(t)， (2.3)
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圖 1：一般的分歧圖 圖 2；向後分歧(Backward bifurcation) 的分歧圖
(a)圖 1 在R0 < 1時，只存在無病平衡點其穩定性為穩定的；在R0 ≥ 1時，存在無病平 衡點跟一個共生平衡點，此時共生平衡點為穩定的，無病平衡點為非穩定的。
(b)圖 2 是滿足 Backward bifurcation 的情形，其中二次函數頂點的R0值為R1，在 R0 < R1時，只存在無病平衡點其穩定性為穩定的；在R1 < R0 < 1時，存在無病平衡點 跟兩個共生平衡點，此時上共生平衡點和無病平衡點為穩定的，下共生平衡點為非穩定 的；在R0 ≥ 1時，存在無病平衡點跟一個共生平衡點，此時共生平衡點為穩定的，無病 平衡點為非穩定的。
2.3 研究模型的建構
在參考文獻[6]以及[3]中分別對病毒感染的兩個影響因素做考慮，前者考慮不同部 位的受感染率，後者思考病毒傳染存在的潛伏期。
病毒的感染主要是有兩種途徑，第一種是病毒對人體細胞的直接感染，第二種為受 感染的人體細胞將病毒傳染給其他體內健康的細胞使其受到感染，這兩種不同的感染途 徑會使細胞受感染率會有些不同。
因此本研究將考慮同時結合這兩種感染的因素以及同時結合這兩種感染的途徑，但 其中假設器官 1 為病毒直接接觸感染的身體細胞，其感染途徑為病毒對細胞的感染，還 有器官 2 為主要受病毒影響的目標細胞，其感染途徑為受感染細胞對健康細胞間感染，
從中找尋該模型動態行為。
不同於文獻[6] 以及[3]只考慮病毒對細胞的感染，我們在兩種器官中各別考慮病 毒對健康細胞感染以及受感染細胞對健康細胞感染，建模如下：
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dTdt1= 𝑎 − bT1− β1𝑇1𝑉
dIdt1 = β1𝑒;𝑎1𝜏1𝑇1(𝑡 − 𝜏1)𝑉(𝑡 − 𝜏1) − 𝜇1I1 dTdt2= 𝑎 − bT2− β2𝑇2𝐼2
dIdt2 = β2𝑒;𝑎2𝜏2𝑇2(𝑡 − 𝜏2)𝐼2(𝑡 − 𝜏2) − 𝜇2I2
dVdt = 𝛾1𝑒;𝑎3𝜏3I1(𝑡 − 𝜏3) + 𝛾2𝑒;𝑎3𝜏3I2(𝑡 − 𝜏3) − 𝜇̃V − β̃𝑇1𝑉， (2.6) T1:器官 1 之中健康細胞的數量 I1:器官 1 之中受感染細胞的數量
T2:器官 2 之中健康細胞的數量 I2:器官 2 之中受感染細胞的數量
𝑉:病毒細胞的數量 𝑎:健康細胞的生成率
𝑏: 健康細胞的死亡率 β𝑖:病毒感染率
𝑒;𝑎𝑖𝜏𝑖:受感染細胞經𝜏𝑖期間的存活率 𝜇𝑖:受感染細胞的死亡率 𝛾𝑖: 受感染細胞的病毒產生率 𝜇̃: 病毒的死亡率 β̃:病毒感染時的病毒消耗率
其中我們考慮了，病毒在感染細胞後，受感染的細胞對健康的細胞也具有感染力，所以 添加了β2𝑇2𝐼2，並且病毒的傳染常常存在潛伏期，所以我們分別假設器官 1 上、器官 2 上以及病毒上的感染延遲時間分別為𝜏1、𝜏2和𝜏3。
由於存在感染延遲的時間𝜏𝑖，所以細胞從t − 𝜏𝑖到 t 的作用時間，其中就存在這段期 間的存活率𝑒;𝑎𝑖𝜏𝑖，其中𝑎𝑖為受感染但還未能產生病毒時的細胞死亡率。
以肝炎病毒的感染過程為例，我們可以知道，病毒會先找到與其外部醣蛋白能相接 收的受體進行連接，藉此進入宿主體內進行轉譯及複製等流程，由此可知病毒感染時的 消耗率β̃近似於病毒感染健康身體細胞的感染率β1。當病毒進入細胞後會藉由宿主的細 胞進行複製病毒，最後會產非常大量的病毒，因此可知受感染細胞的病毒產生率𝛾𝑖會遠 大於病毒感染率β𝑖。最後我們看到健康細胞與受感染細胞的死亡率，因為受感染細胞受 病毒的影響，因此健康細胞的死亡率𝑏會小於受感染細胞的死亡率𝜇𝑖。
2.4 研究方法
分析(2.6)平衡點的存在性並使用 maxima 以及 matlab，藉由系統在平衡點的線性化 (linearization)分析系統的局部穩定性(local stability)。再透過 matlab 的 dde23 程式對(2.6)進行數值模擬，藉由觀察延遲對系統的影響，進而應用到更多相關的模型 當中。
其中，以比較𝜏1、𝜏2和𝜏3對系統局部穩定性的影響為重點。因為不同病毒感染階段、
不同部位以及不同感染方式的延遲反應時間會有差異，因此藉由調整延遲反應時間𝜏1、 𝜏2和𝜏3，觀察系統局部穩定性是否會受到延遲反應的變化影響。
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